专利名称：制备度洛西汀中间体(s)-(+)-n，n-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的方法
技术领域：
本发明提供制备度洛西汀中间体的方法。本发明还提供使度洛西 汀中间体转化成盐酸度洛西汀的方法。
背景技术：
度洛西汀是神经递质5-羟色胺和去曱肾上腺素的双再摄取抑制 剂。它有治疗压力性尿失禁(SUI)、抑郁和疼痛控制方面的应用。盐酸 度洛西汀具有以下化学名称(+)-N-甲基-3-(1 -萘基氧基)-3-(2-噻吩基) 丙胺盐酸盐，并且结构为
度洛西汀碱及其制备方法公开于美国专利5,023,269(US'269)。欧 洲专利457559和美国专利5,491,243(US'243)及6,541,668提供制备度 洛西汀碱的改良合成路线。US '269描述根据以下方案制备度洛西汀 碱，制法是使(SM-)-N,N-二曱基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺和氟萘与氢化钠在DMA中反应(步骤a)，随后用氯甲酸苯酯或氯曱酸三氯乙酯脱 甲基化(步骤b),并进行碱水解(步骤c):<formula>formula see original document page 5</formula>
盐酸度洛西汀
步骤d
度洛西汀 11=苯基，三氯乙基
度洛西汀碱转化成它的盐酸盐描述于美国专利5,491,243和 Wheeler WJ.等人，J. Label.Cpds,Radiopharm， 1995， 36， 312。在两种 情况下，反应均在乙酸乙酯中进行。
在美国专利5,362,886中，在步骤a)所迷的方法在氢化钠存在下 在钾盐存在下进行，如苯甲酸钾或乙酸钾。在US '668中，在步骤a) 所述的方法在U0。C在叔丁醇钾和1,3-二甲基-2-咪唑烷酮或N-甲基吡 咯烷中进行。在WO公布04/056795中，这一步骤在相转移催化剂和 石咸存在下在DMSO中进行(实施例1和4)。
以上专利和公布中所述方法的缺陷包括使用氬化钠，使用氬化钠 需要特殊处理和安全条件，因为氢化钠与水剧烈反应，释放和点燃氢， 还使用1,3-二曱基-2-咪唑烷酮、N-曱基吡咯烷或相转移催化剂，这又 造成高成本。
因此，用女f风力'， 效方法非常合乎需要，发明概述
在一个实施方案中，本发明提供 一种制备(S)-(+)-N,N-二甲基 -3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的方法，所述方法包括使 (S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(AT-OL)与碱和萘在极性 非质子溶剂中化合，以得到DNT,其中碱选自碱金属氢氧化物、钠金 属醇盐、锂金属醇盐，萘选自l-氟萘、l-氯萘及其混合物，极性非质 子溶剂选自C5-C8芳族烃、离子液体、二曱亚砜(DMSO)、 二曱基甲 酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、环丁砜、硝基甲烷、碳酸 丙烯酯及其混合物，其中反应在没有相转移催化剂存在下进行。
本发明还提供制备度洛西汀或其药学上可接受的盐的方法，所述 方法包括根据以上方法制备DNT或其盐，并使DNT转化成度洛西汀 或药学上可接受的盐。
发明详述
本文所用术语"AT-OL"指(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺。
本文所用术语"DNT"指(SH+)-N，N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-遙汾基)丙胺。
本发明提供一种制备DNT或其盐而不使用氢化物碱或相转移催 化剂的方法。本发明的方法适合在工业规才莫使用。
在一个实施方案中，通过使AT-OL、碱(具体为碱金属氬氧化物、 钠金属醇盐、锂金属醇盐)和1-氟萘或1-氯萘及选自Cs-C8芳族烃、离 子液体、二甲亚砜(DMSO)、 二甲基曱酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺 (DMA)、乙腈、环丁砜、硝基甲烷和碳酸丙烯酯的极性非质子溶剂化 合，进行DNT制备。此实施方案在没有相转移催化剂存在下进行。
优选将AT-OL溶于极性非质子溶剂，然后使溶液与碱化合，使 此化合物进一步与1-氟萘或l-氯萘化合，以得到反应混合物。优选碱为氢氧化钾(KOH)、曱醇钠或氢氧化钠(NaOH)。为了增加 化学收率，碱可分批加入。
C5-Q芳族烃可选自甲苯和二曱苯。离子液体可选自卣化烷基铵、 卤化烷基磷徵、卣化N-烷基吡啶锚、卣化N，N-二烷基咪唑镨、四烷 基硼化四烷基铵、三氟曱磺酸l-烷基-3-曱基咪唑输盐、硝酸单烷基铵 盐、卣铝酸盐(halogeoaluminate)、氯铜酸盐和四氟硼酸l-丁基-3-曱基 咪唑镜。更优选离子液体为四氟硼酸l-丁基-3-曱基咪唑输。最优选极 性非质子溶剂为DMA或DMSO。本文所用术语"离子液体"指其熔点 较低(低于约100。C)的盐。具体地讲，所述盐在室温为液体，并被称为 室温离子液体或RTIL。
试剂可以不同比率使用。优选AT-OL以与所用溶剂、所用石咸或 所用萘至少1:1摩尔比使用。在一个实施方案中，AT-OL与溶剂之比 为约lg:约6ml， AT-OL与碱之比为约1摩尔当量:约1摩尔当量，并 且/或者AT-OL与萘之比为约1摩尔当量:约2摩尔当量。
在一个实施方案中，在加入萘后，将反应混合物加热到约室温至 约溶剂回流温度。优选在加热后保持混合物，同时搅拌约20分钟至 约5天。反应混合物甚至可在不加热下保持。
由以上方法制备的产物可以高对映异构体过量获得。优选R对映 异构体的量由HPLC面积百分比测定小于约15%，更优选小于约10%， 最优选约0.5%。
根据以上方法制备的DNT可以回收。在一个实施方案中，将水 和水不溶混性有机溶剂(如乙酸乙酯)加入到反应混合物，以得到两个 相。然后将两相分离，将有机相浓缩，以得到千燥残余物。为了除去 溶混于水的无机杂质或有机杂质，可在分离前洗涤DNT。也可将酸(如 HC1)加入到反应混合物，以猝灭反应。
可使得到的DNT转化成盐。此类盐可通过使DNT与有机或无机 酸反应来制备。有机酸的实例包括马来酸、琥珀酸、富马酸、柠檬酸、乙酸、草酸和苯磺酸。无机酸的实例包括磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘 酸、硫酸和硝酸。
根据以上方法制备的DNT或其盐可通过本领域已知的方法回收， 如使相分离并浓缩有机相，直到形成干燥残余物，或者作为酸式盐。 为了除去溶混于水的无机杂质或有机杂质，可在分离前洗涤DNT。
在另一个实施方案中，本发明提供使得到的DNT转化成度洛西 汀或其药学上可接受的盐(如盐酸度洛西汀)的方法。
DNT转化成度洛西汀的药学上可接受的盐可通过本领域已知的 方法进行，例如美国专利5,023,269或US20060194869关于制备盐酸 度洛西汀描述的方法。这些申请关于DNT转化成盐酸度洛西汀的公 开内容通过引用结合到本文中。优选通过DNT溶于有机溶剂并使其 与由甲酸烷基酯化合来进行转化。那个步骤产生度洛西汀氨基甲酸烷 基酯，可使此化合物与有机溶剂和石咸化合，得到度洛西汀。然后可使 度洛西汀转化成药学上可接受的盐。更优选通过以下步骤进行转化， 使DNT溶于水不溶混性有机溶剂；在约5。C至小于约80。C温度加入 氯甲酸烷基酯，以得到度洛西汀氨基曱酸烷基酯；使度洛西汀氨基曱 酸烷基酯与有机溶剂和碱化合；在回流温度保持反应混合物至少1至 3小时；冷却并加入水和另外量有机溶剂；回收度洛西汀；使度洛西 汀与溶剂混合；加入盐酸，直到得到约3至约4的pH;保持反应混 合物，以得到固体残余物；并回收盐酸度洛西汀。
现已关于某些优选的实施方案描述本发明，通过研究本说明书， 其他实施方案对本领域技术人员显而易见。本发明通过参考详细描述 本发明组合物制备和使用方法的以下实施例进一步说明。
对本领域技术人员显而易见，可在不脱离本发明范围下对物质和 方法进行很多修改。
实施例
用于测定DNT乂于映异构体纯度的HPLC方法柱Daicel Chiralcel OD， 10^im， 250 x4.6mm
洗脱液970mL己烷；30mL异丙醇；2mL二乙胺
样品体积lOO^iL
流速0.8mL/min
检测器230nm
柱温度30°C
样品浓度0.02mg/mL
用于测定度洛西汀对映异构体纯度的HPLC方法柱Daicel Chiralcel OD, IO拜，250 x4.6mm
洗脱液900mL己烷；100mL异丙醇；2mL二乙胺
样品体积,L
流速l.OmL/min
检测器230nm
柱温度20 °C
冲羊品浓度0.5mg/mL
实施例1:
在室温用10gAT-OL和60mlDMSO填充装配有机械搅拌器、温 度计和冷凝器的150ml三颈烧瓶反应器。搅拌混合物直到完全溶解， 加入7.11gKOH，并搅拌另外时间。15分钟后，加入8mll-氟萘，将 溶液加热到60。C，并搅拌20小时。
向反应混合物中加入水，随后加入10ml HCl(5。/o)和60ml乙酸乙 酯。在相分离后，有机相用盐水洗涤，浓缩至干，得到18.14g含10.57% 对映异构体R的微褐色油。
实施例2:
在20。C用10gAT-OL和60mlDMSO填充装配有机械搅拌器、温 度计和冷凝器的150ml三颈烧瓶反应器。搅拌混合物直到完全溶解，加入4.20gNaOH，并搅拌另外时间。15分钟后，加入8ml l-氟萘， 将溶液加热到60°C,并搅拌5天或直到AT-OL完全消耗。
向反应混合物中加入水，随后加入5ml AcOH和60ml乙酸乙酯。 在相分离后，水相用乙酸乙酯萃取，将有机萃取物合并，浓缩至干， 得到17.34g含8.80。/。对映异构体R的微褐色油。
实施例3:
在N2下于室温用10g AT-OL和60ml DMSO填充装配有机械搅拌 器、温度计和冷凝器的100ml三颈烧瓶反应器。搅拌混合物直到完全 溶解，加入7.11gKOH,并搅拌另外时间。15分钟后，加入8mll-氟 萘，将溶液加热到40。C，并搅拌120小时(或直到完成)。
向反应混合物中加入水，随后加入10ml HCl(5Q/。)和60ml乙酸乙 酯。在相分离后，有机相用盐水洗涤，浓缩至干，得到含5.80%对映 异构体R的微褐色油。
实施例4:
在N2下于室温用10g AT-OL和60ml ACN填充装配有磁搅拌器 和冷凝器的250ml双颈烧瓶。搅拌混合物直到完全溶解，加入7.11g KOH，并搅拌另外时间。15分钟后，加入8mll-氟萘，将溶液加热到 60°C，并搅拌27小时。
向反应混合物中加入水，随后加入10ml HCl(5o/o)和60ml乙酸乙 酯。在相分离后，有机相用盐水洗涤，浓缩至干，得到22.2g含0.53。/。 对映异构体R的微褐色油。
实施例5:
在N2下于室温用10g AT-OL和60ml DMF填充装配有磁搅拌器 和冷凝器的250ml双颈烧瓶。搅拌混合物直到完全溶解，加入7.11g KOH，并搅拌另外时间。15分钟后，加入8mll-氟萘，将溶液加热到 60°C，并搅拌27小时。向反应混合物中加入水，随后加入10ml HCl(5。/o)和60ml乙酸乙 酯。在相分离后，有机相用盐水洗涤，浓缩至干，得到16.16g含1.49% 对映异构体R的微褐色油。
实施例6:
在N2下于室温用10g AT-OL和60ml DMA填充装配有磁搅拌器 和冷凝器的250ml双颈烧瓶。搅拌混合物直到完全溶解，加入7.11g KOH，并搅拌另外时间。15分钟后，加入8mll-氟萘，将溶液加热到 60°C，并搅拌27小时。
向反应混合物中加入水，随后加入10ml HCl(5。/o)和60ml乙酸乙 酯。在相分离后，有机相用盐水洗涤，浓缩至干，得到20.37g含1.35% 对映异构体R的微褐色油。
实施例7:
在N2下于室温用10g AT-OL和60ml DMSO填充装配有机械搅拌 器、温度计和冷凝器的100ml三颈烧瓶反应器。搅拌混合物直到完全 溶解，加入7gNa+MeCT,并搅拌另外时间。15分钟后，加入8ml 1-氟萘，将溶液加热到60。C,并搅拌26小时。
向反应混合物中加入水，随后加入10ml HCl(5Q/o)和60ml乙酸乙 酯。在相分离后，有机相用盐水洗涤，浓缩至干，得到19g含5.87。/。 对映异构体R的微褐色油。
实施例8:
在N2下于室温用10g AT-OL和60ml DMSO填充装配有机械搅拌 器、温度计和冷凝器的100ml三颈烧^f瓦反应器。搅拌混合物直到完全 溶解，加入7gNa+MeO—，并搅拌另外时间。15分钟后，加入8ml 1-氟萘，将溶液加热到110。C,并搅拌26小时。向反应混合物中加入水，随后加入10ml HCl(5o/o)和60ml乙酸乙 酯。在相分离后，有机相用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩至干，得 到13.37g含9.53%对映异构体R的微褐色油。
实施例9:
在N2下于室温用10g AT-OL和60ml DMA填充装配有机械搅拌 器和冷凝器的250ml反应器。搅拌混合物直到完全溶解，加入7.11g KOH，并搅拌另外时间。30分钟后，加入8mll-氟萘，将溶液加热到 80°C,并搅拌18小时。
向反应混合物中加入90ml水，随后加入12ml HC1(5Q/q)和60ml 乙酸乙酯。在相分离后，将有机相浓缩至干，得到20g含0.52%对映 异构体R的微褐色油。
实施例10:
在室温用10g AT-OL和60ml DMA填充装配有机械搅拌器和冷凝 器的250ml反应器。搅拌混合物直到完全溶解，加入7.11gKOH，并 搅拌另外时间。30分钟后，加入8mll-氟萘，将溶液加热到110。C, 并搅拌26小时。
向反应混合物中加入90ml水，随后加入12ml HCl(5(y。)和60ml 乙酸乙酯。在相分离后，将有机相浓缩至干，得到21g含0.47。/o对映 异构体R的微褐色油。
实施例11:
在N2下于室温用10g AT-OL和60ml DMA填充装配有机械搅拌 器和冷凝器的250ml反应器。搅拌混合物直到完全溶解，加入6g KOH， 并搅拌另外时间。l小时后，加入8mll-氟萘，将溶液加热到80。C, 并在相同温度搅拌。在随后4小时期间，加入两部分KOH(6g),将反 应混合物保持在相同温度另外1小时。向反应混合物中加入水，随后加入12ml HCl(5。/o)和60ml乙酸乙 酯。在相分离后，将有机相浓缩至干，得到25g含4.85。/。对映异构体 R的微褐色油。
DNT转化成盐酸度洛西汀 实施例12: 制备(S)-DNT-碱
用100g (S)-(+)-DNT-Oxal、 600ml水、96ml 22%氢氧化铵溶液和 1升曱苯的混合物填充装配有机械搅拌器的2升反应器。将混合物在 25。C搅拌20至30分钟，将有机相分离，用300ml水洗涤三次，提供 (S)-DNT-碱的曱苯溶液，此溶液用于实施例13,无需蒸发。
实施例13
制备(S)-度洛西汀M甲酸乙酯
用在实施例12中获得的溶于1020ml曱苯的(S)-DNT-碱和13g K2C03填充装配有机械搅拌器、温度计、Dean Stark分水器和冷凝器 的1升反应器。将混合物加热，并对284ml混合物进行共沸蒸馏。在 冷却到50。C后，经半小时加入47.46ml氯甲酸乙酯，并将反应混合物 在相同温度搅拌另外2小时。在冷却到室温后，将反应混合物用230ml 水，130ml5"K)HCl溶液，130ml水，130ml 5%NaHC03溶液，和130ml 水洗涤。将(S)-度洛西汀氣基曱酸乙酯的所得甲苯溶液用于实施例14, 无需蒸发。
实施例14
制备(S)-度洛西汀碱
用在实施例13中制备的甲苯中的(S)-度洛西汀氨基甲酸乙酯的溶 液填充装配有机械搅拌器、温度计和冷凝器的1升反应器。将混合物 加热，并对268ml混合物进行共沸蒸馏。在冷却到60。C后，加入82.18g 85% KOH溶液，将混合物加热到94。C经历约4小时。在冷却到60°C后，加入270ml水，所得有机相用270ml水洗涤三次，用4.6g炭(SXl) 处理15分钟，通过密相气升床过滤，并用60ml曱苯洗涤。将溶液在 3(TC至40。C在20至30mmHg真空下蒸馏，直到得到约1至2个体积 曱苯的体积。将(S)-度洛西汀碱的所得曱苯溶液用于实施例15。
实施例15
制备盐酸(S)-(+)-度洛西汀
用在实施例14中制备的曱苯中的(S)-度洛西汀碱的溶液填充装配 有机械搅拌器、温度计和冷凝器的1升反应器。在冷却到室温后，加 入670ml丙酮，并将溶液加热到30。C。
使氯化氢气体鼓泡进入溶液，直到将混合物的pH调节到3至5, 并在相同温度搅拌混合物1小时。在冷却到室温后，将所得固体滤出， 并用100ml丙酮洗涂三次。在45。C真空烘箱中干燥15小时后，得到 47.5g盐酸(S)-(+)-度洛西汀，为一种灰白色粉末，具有基于HPLC面 积百分比99.42%的纯度，总收率56.66%。
权利要求
1. 一种制备(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的方法，所述方法包括使(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(AT-OL)与碱和萘在极性非质子溶剂中化合，以得到反应混合物并由此生成DNT，其中碱选自碱金属氢氧化物、钠金属醇盐、锂金属醇盐，萘选自1-氟萘、1-氯萘及其混合物，极性非质子溶剂选自C5-C8芳族烃、离子液体、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、环丁砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯及其混合物，其中反应在没有相转移催化剂存在下进行。
2. 权利要求1的方法，其中使AT-OL在溶剂中的溶液与碱化合， 使化合物进一步与萘化合，以得到反应混合物。
3. 前述权利要求中任一项的方法，其中将混合物加热到约室温至 约溶剂回流温度。
4. 前述权利要求中任一项的方法，其中混合物处于约35。C至约 溶剂回流温度。
5. 前述权利要求中任一项的方法，其中在加热后保持混合物，同 时搅拌约20分钟至约5天。
6. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述碱为碱金属氢氧化物。
7. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述碱为氢氧化钾(KOH) 或氢氧化钠(NaOH)。
8. 权利要求1至6中任一项的方法，其中所述碱为钠金属醇盐。
9. 权利要求8的方法，其中所述碱为曱醇钠。
10. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述碱分批加入。
11. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述极性非质子溶剂选 自甲苯、二曱苯、二曱亚砜(DMSO)、 二曱基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙 酰胺(DMA)、乙腈及其混合物。
12. 权利要求11的方法，其中所述极性非质子溶剂为DMA或 DMSO。
13. 权利要求1至10中任一项的方法，其中所述溶剂为离子液体。
14. 权利要求13的方法，其中所述离子液体为卣化烷基铵、卣化 烷基磷输、面化N-烷基吡啶镜、面化N，N-二烷基咪唑输、四烷基硼 化四烷基铵、三氟甲磺酸l-烷基-3-甲基咪唑镜盐、硝酸单烷基铵盐、 卣铝酸盐或氯铜酸盐。
15. 权利要求14的方法，其中所述离子液体为四氟硼酸1-丁基-3-曱基咪唑镜。
16. 前述权利要求中任一项的方法，其中所得DNT的R对映异 构体的量作为HPLC面积百分比小于约15%。
17. 权利要求16的方法，其中所得DNT的R对映异构体的量作 为HPLC面积百分比小于约10%。
18. 权利要求17的方法，其中所得DNT的R对映异构体的量作 为HPLC面积百分比为约0.5%。
19. 前述权利要求中任一项的方法，所述方法进一步包括回收DNT 的步骤。
20. 前述权利要求中任一项的方法，所述方法进一步包括使DNT 转化成盐。
21. 权利要求20的方法，其中所述盐为马来酸盐。
22. 前述权利要求中任一项的方法用于制备度洛西汀或其药学上 可接受的盐的用途。
23. —种制备度洛西汀或其药学上可接受的盐的方法，所述方法 包括使AT-OL与碱和1-氟萘或1-氯萘在极性非质子溶剂中反应，其 中碱选自碱金属氩氧化物、钠金属醇盐、锂金属醇盐，极性非质子溶 剂选自C5-Cs芳族烃、离子液体、二曱亚砜(DMSO)、 二甲基曱酰胺 (DMF)、 二曱基乙酰胺(DMA)、六曱基磷酰胺(HMPA)、乙腈、环丁砜、 硝基甲烷和碳酸丙烯酯，其中所述反应在没有相转移催化剂存在下进 行，并使DNT转化成度洛西汀或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供制备度洛西汀中间体(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)及其转化成度洛西汀或其药学上可接受的盐的方法。
文档编号C07D333/00GK101535288SQ200780012130
公开日2009年9月16日 申请日期2007年2月13日 优先权日2006年2月13日
发明者M·阿布拉莫夫, S·伊尼, Y·什米利 申请人:特瓦制药工业有限公司