专利名称：：制备氟化分子的方法制备氟化分子的方法本发明涉及用于制备含氟化合物的化学方法的
技术领域：
，特别是用于制备其中在ot—位(alpha)含有氟原子作为取代基的羧酸酯的方法。已知，通过a-羟基酯与亚硫酰氯反应生成氯化亚硫酸盐(Chlorsulfit),氯化亚硫酸盐与氟化物源反应生成氟化亚硫酸盐并随后热分解，且任选是在胺或吡啶催化剂的条件下，可以制得在a-位(alpha)含有氟原子作为取代基的酯(DE1122505),参见图示1:图示1通过使用手性的、非外消旋的ct-羟基酯，在其余相同的反应过程下也可以釆用这种反应，以制备作为手性的、非外消旋的化合物形式的目标产物(WO-A-2006/037887，FR-Al-2876100)。按照这些方法所需要的a-羟基酯的氯化亚硫酸盐可以根据已知方法制备(例如EP-A-0056981，DE-Al-3102516)。这种制备方式的缺点是作为废气形成S02和作为副反应观察到的氯化亚硫酸盐分解为相应的ot-位氯化的酯(例如DE-A-3102516，在那里是用作主反应的)。由于非常相似的性能，这种氯化酯难以从目标产物中分离。同样已知，ct-位氟化的酯也可以通过a-羟基酯反应生成相应的磺酸酯和随后磺酸酯与氟化物源(例如氟化钾)的反应而制得(例如DE-A-4131242)。若釆用手性的、非外消旋形式的原料物，该反应可以被用来对映体选择性地制备手性的、非外消旋的目标产物(参见图示2对应异构体的ot-位氟化的酯的实例)图示2t。OH0'S、R"000由于离去基团的高分子量所致，该方法中需要应付相对较大的质量，从而最终获得相对较轻的目标产物。经此并且由于离去基团的很差的生物可降解性，在工业规模下会造成问题。由DE-A-3836855已知，通过氨基酸与亚硝酸钠在氟化氢和吡啶的存在下的脱胺作用可以获得ot-氟化的酯。此外，在DE-A-383685^中记载了环氧化物与HF和吡啶的混合物的开环反应，该反应在氧化反应和酯化作用之后同样会导致ot-位氟化的酯。在这两种方法中，氟化氢和吡啶的用量相对较高，这就给其工业可使用性造成了困难。此外，脱胺作用在制备手性的、非外消旋产物的情况下只会导致不令人满意的对映体过剩(小于60%)。此外，由re"a力e&o/7丄e〃.，2002，43，4275-4279已知，烷基氟代曱酸酯在六丁基氟化胍的存在下可以热分解为氟代烷烃(参见图示3)，其中所述反应很大程度上是对映体选择性地进行。其中所用的烷基氟化甲酸酯根据/.^rg.C力e瓜1956，21，1319-1320或re"a力ei/r加"〃.，2002，43，4275-4279通过羟基烷烃与氟溴光气(Fluorbromphosgen)、氟氯光气(Fluorchlorphosgen)、二氟光气(Difluorphosgen)或氟化钾+UV辐射的反应而制得。图示3o人^R'、->R'、"R'ArR=烷基因为特别是以其手性、非外消旋形式的oc-位氟化的酯是对于生物活性化合物的重要的中间体，所以值得期望找寻到一条可以在工业上简便地制得氟化酯的制备途径。本发明主题在于一种制备式(iv)的化合物的方法，且任选地以10光学活性的形式，F(IV)R1表示氢，(d-C")烷基，(C广C24)链烯基，(C2-C24)链炔基，(C3-C9)环烷基，(C「CJ烷基-(C3-C,)环烷基或者式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-S0R4或-S0W的残基，其中n表示0至12的整数，或者芳基，杂环基，苯基-(「-(:6)烷基或杂环基-(C广C6)烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卣素、(d-Cu)烷基、(d-Cu)烷氧基、(d-C12)卣代烷基和(d-CJ卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有1至3个选自N、0和S的杂原子的杂环残基，R2表示氢，(d-Cj烷基，(C厂C")链烯基，(C广CJ链炔基，(C3-C9)环烷基，(C广C6)烷基-(C广C,)环烷基或者式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-S0R4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者任选地取代的芳基、优选苯基，其未经取代或者经选自卣素、(d-CJ烷基、(C「C12)烷氧基、(C-C12)卣代烷基和(d-CJ卣代烷氧基的一个或多个残基取代，R3表示(d-C")烷基，(C2-CJ链烯基，(C广CJ链炔基，(CfC。)环烷基，(d-CJ烷基-((VC,)环烷基,芳基，杂环基，苯基-(C「Ce)-烷基或杂环基-(d-。烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卣素、(d-d》烷基、(d-Cj烷氧基、(CrCu)卣代烷基和(d-C12)囟代烷氧基的一个或多个残基取代的并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的杂原子的l至3个杂环残基，R4表示(d-C")烷基，(C2-C")链烯基，(C广C24)链炔基，(C3-C9)环烷基，((:广(:6)烷基-(c3-c》环烷基，芳基，杂环基，苯基-(c「c》-烷基或杂环基-(d-C6)烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卣素、(d-Cj烷基、(d-Cj烷氧基、11(d-C12)卣代烷基和(d-C12)卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的l至3个杂原子的杂环残基，其特征在于，(a)使式(I)的化合物，OHROR、R(I)O其中W，R2和R3如式(IV)中定义，与二g代羰基化合物或其等价物反应生成式(II)[方案(al)]或(III)[方案(a2)]的化合物，oROFTR0O0\ROR-RO(II)(III)其中，在式(II)和(III)中W，R2和R3如式(IV)中定义并且X表示选自CI或Br的卤原子，和(b)如果在步骤(a)中根据方案(al)获得化合物Uii，则使化合物(II)与氟化试剂反应生成所述式(III)的化合物，(c)根据步骤(a)或(b)所得到的式(III)化合物任选地在催化剂的存在下，在脱羧基作用下热反应生成所述式UV)的化合物。在式(I)和所有其后的式中，残基烷基，也在组合含义中如烷氧基、囟代烷基和卣代烷氧基，以及碳骨架中相应的不饱和和/或经取代的残基在各种情况下可以是直链或分支的。术语"(d-C4)烷基"表示具有1至4个碳原子的烷基的缩写方式，即包括残基曱基、乙基、1-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、122-甲基丙基或叔丁基。具有更大C原子范围的一般的烷基残基，如"(d-C6)烷基"相应地也包括具有更大数目C原子的直链或分支的烷基残基，即根据实例还有具有5和6个C原子的烷基残基。若无特殊说明，对于烃残基，诸如烷基、链烯基和链炔基残基，还有在组合的残基中，优选低级碳骨架，例如具有1至6个C原子的，或者对于不饱和基团的情况，优选具有2至6个C原子。烷基残基，还有在组合的含义中如烷氧基、卣代烷基等，表示例如甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基、异丁基、叔丁基或2-丁基，戊基，己基如正己基、异己基和1，3-二曱基丁基，庚基如正庚基、1-甲基己基和1，4-二甲基戊基；链烯基残基和链炔基残基具有相应于烷基残基的可能的不饱和残基的含义；链烯基表示例如乙烯基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-曱基戊烯基或己烯基基团，优选烯丙基、1-曱基丙-2-烯-1-基、2-曱基-丙-2—烯-l-基、丁—2-烯-l-基、丁-3-烯-l-基、1—甲基一丁—3-烯-1—基或l-甲基-丁—2—烯-l—基。链烯基还特别包括具有超过一个双键的直链或分支的烃残基，如1，3-丁二烯基和1，4-戊二烯基，但是也有具有一个或多个累积双键的丙二烯基残基或累积烯残基，例如丙二烯基(l，2-丙二烯基)，1，2-丁二烯基和1，2,3-戊三烯基；链炔基表示，例如炔丙基、丁-2-炔-l-基、丁-3-炔-l-基、1-甲基-丁-3-炔-l-基。链炔基特别还包括具有超过一个的三键的或者还包括具有一个或多个三重键和一个或多个双键的直链或分支的烃残基，例如1，3-丁三烯基或3-戊烯-1-炔-1-基。亚烷基，例如还以(d-d。)亚烷基形式的亚烷基，表示经由二重键键合的直链或分支的链烷烃的残基，而其中键合处的位置尚未确定。若是分支的链烷烃，则自然只是考虑在其上两个H原子可以经双键替换的位置；残基是例如-CH2、-CH-CH3、=C(CH3)-CH3、=C(CH3)-C2H5或=C(C2H5)-C2H5。环烷基表示具有优选3-8个C原子的碳环的饱和环体系，例如环13丙基、环丁基、环戊基或环己基。若是经取代的环烷基的情况，则包括具有取代基的环体系，其中所述取代基用双键键合在环烷基残基上，例如亚烷基如亚甲基。若是经取代的环烷基的情况，则也包括多环的脂族体系，例如双环[l.1.O]丁-l-基，双环[l.l.0]丁-2-基，双环[2.1.O]戊-l-基，双环[2.1.0]戊-2-基，双环[2.1.0]戊-5-基，金刚烷-l-基和金刚烷-2-基。卤素表示例如氟、氯、溴或碘。卤代烷基、卤代链烯基和卤代链炔基表示被相同或不同的优选选自氟、氯和溴，特别是选自氟和氯的卣原子，部分或完全取代的烷基、链烯基或链炔基，例如一卣代烷基(-一囟化烷基)、全面代烷基、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHC1、CC13、CHC12、CH2CH2C1;卣代烷氧基是例如0CF3、0CHF2、0CH2F、CF3CF20、OCH2CF3和0CH2CH2C1;相应地适用于囟代链烯基和其他通过卣素取代的残基。芳基表示单环、二环或多环的芳族体系，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、并环戊二烯基、芴基和类似基团，优选苯基。杂环的残基或环(杂环基)可以是饱和、不饱和或杂芳族的；若无其他定义，其优选含有在杂环中含有一个或多个，特别是l、2或3个杂原子，优选选自N、0和S;其优选是具有3至7个环原子的脂族杂环基残基或者具有5或6个环原子的杂芳族残基。所述杂环的残基可以例如是杂芳族的残基或环(杂芳基)，例如单环、二环或多环的芳族体系，其中至少一个环含有一个或多个杂原子。其优选是具有选自N、0和S的杂原子的杂芳族的环，例如吡咬基、吡咯基、噻吩基或呋喃基；此外，其还优选是相应的具有2或3个杂原子的杂芳族的环，例如嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噻重氮基、喁唑基、异嚙唑基、吡唑基、咪唑基和三唑基。此外，还优选其是具有选自N、0和S的部分或完全氢化的杂环残基，例如环氧乙烷基(Oxiranyl)、氧杂环丁烷基、草脲胺基(=四氢呋喃基)、喁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基(Pyrrolidyl)或哌啶基。此外，其优选是具有2个选自N、0和S的杂原子的部分或完全14氢化的杂环的残基，例如哌溱基、二噁烷基、噍唑啉基、异喁唑啉基、嗝唑烷基、异喁唑烷基和吗啉基。作为经取代的杂环残基的取代基，考虑以下进一步描述的取代基，还有氧基。氧基基团也可以出现于能以不同氧化态存在的杂环原子上，例如N和S。杂环基的优选实例是具有3至6个环原子的杂环的残基，其选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、环氧乙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、草脲胺基(-四氢呋喃基)、吡咯烷基、哌啶基，特别是环氧乙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基或草脲胺基，或者是具有两个或三个杂原子的杂环残基，例如嘧啶基、哒唤基、吡漆基、三漆基、漆汾基、噢唑基、瘗二喳基、噍唑基、异嚙喳基、他唑基、三唑基、哌漆基、二草脲胺基、喁唑啉基、异喁唑啉基、喁唑烷基、异噁唑烷基或吗啉基。当基体被选自上列残基(=基团)或残基的上位定义组的"一个或多个残基"取代时，其也包括各种情况下被多个相同和/或结构不同的残基所同时取代。经取代的残基，如经取代的芳基、苯基、杂环基和杂芳基残基表示例如衍生自未经取代的基体的经取代残基，其中所述取代基表示例如一个或多个，优选l、2或3个残基，其选自卣素，烷氧基，烷基硫基，羟基，氨基，硝基，羧基，氰基，叠氮基，烷氧基羰基，烷基羰基，甲酸基，氨基甲酰基，单烷基-和二烷基氨基羰基，经取代的氨基如酰基氨基、单烷基氨基和二烷基氨基，和烷基亚磺酰基，烷基磺酰基和烷基，卣代烷基，烷基硫基-烷基，烷氧基-烷基，任选地经取代的单烷基-和二烷基-氨基烷基和羟基-烷基；在术语"经取代的残基"如经取代的烷基等中，作为取代基，除了所述的饱和的含烃残基之外还包括相应的不饱和的脂族和芳族的残基，如任选地经取代的链烯基、锋炔基、链烯基氧基、链炔基氧基、苯基、苯氧基等。例示性提到的取代基("第一取代基层面")可以一一倘若它们含有含烃成分一—任选进一步地例如经如对于第一取代平面所定义的那些取代基之一取代("第二取代基层面")。相应的其他取代基层15面也是可行的。优选术语"经取代的残基"只包括一个或两个取代基层面。优选的取代基层面的取代基是例如对于含C原子的残基，优选的是具有1至6个C原子、更优选具有1至4个C原子、特别是具有1或2个C原子的那些。通常，优选的取代基选自g素，例如氟和氯，(d-C4)烷基，优选曱基或乙基，(C「C4)卤代烷基，优选三氟代甲基，(c广a烷氧基，优选曱氧基或乙氧基，(d-C,)卣代烷氧基，硝基和氰基。其中特别优选的取代基是曱基、甲氧基、氟和氯。任选经取代的苯基优选是如后所述的苯基，即其是未经取代的或者经选自卣素、(d-。)烷基、(C「C4)烷氧基、(C「C4)卤代烷基、(C「C4)卣代烷氧基和硝基的相同或不同的残基一重或多重、优选不超过三重取代，例如邻-、间-和对-甲苯基，二曱基苯基，2-、3-和4-氯代苯基，2-、3-和4-三氟代-和-三氯代苯基，2，4-、3，5-、2，5-和2，3-二氯苯基，邻-、间-和对-甲氧基苯基。式(I)和其后的化学式也包括所有对映异构体和它们的混合物。这些式(I)的化合物含有一个或多个不对称C原子或者双键，它们在通式(I)中并不分开描述。通过它们的特殊空间形式定义的可能的对映异构体，如对映体、非对映异构体、Z-和E-异构体都包括在式(I)的所有形式内并且当采用光学活性的原料物时，可以在优选的对映体选择性方法中有目的地制得。残基R1、R2、R3和R4中的烷基、链烯基、链炔基的优选链长是d-C12,特别优选d-C"极其优选d-C"在R1、R2、113和114中环烷基的优选环大小是(:3-C7，特别是C「C6。优选R1表示氢，(C「d2)烷基，(C广d2)链烯基，(C2-Ci2)链炔基，(C3-C6)环烷基，(C「C4)烷基-(C厂C6)环烷基或者式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者苯基，具有3至6个环原子的杂环基，苯基-((:「(:4)烷基或杂环基-(c「a烷基，16其中，最后所述的4个残基的每个都是未经取代的或者经选自卣素、(d-C4)烷基、(d-C4)烷氧基、(d-C4)卣代烷基和(d-C4)卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的1至3个杂原子的杂环残基，特别的R1表示氢，(C「C6)烷基，(C广C6)链烯基，(Cr"C6)链炔基，(C3-C6)环烷基，(d-a)烷基-(C3-C6)环烷基或者式-C02R4、-(CH丄C02R4、-C0R4、-SOR4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者苯基。极其优选W表示氢或(C「CJ烷基。优选R2表示氢，(d-CJ烷基，(C广Cn)链烯基，(C广d2)链炔基，(C3—C6)环烷基，(C「。烷基-(C广C6)环烷基或者式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-S0R4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者任选地取代的芳基、优选苯基，其未经取代或者经选自卤素、(d-C6)烷基、(d-Cj烷氧基、(CrC6)卣代烷基和(d-C6)g代烷氧基的一个或多个残基取代，特别的R2表示氢，(d-Ce)烷基，(C广C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C「C6)环烷基，(d-C4)烷基-(C厂C6)环烷基或者式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-S0R4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者苯基。极其优选ie表示氢或(c「c,)烷基。优选R3表示(d-Cu)烷基，(C2-Cu)链烯基，(C厂d2)链炔基，(C厂C》环烷基，(C「C4)烷基-(C3-C6)环烷基，苯基，杂环基，苯基-(d-C4)-烷基或杂环基-(d-C,)烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卣素、(d-a)烷基、(d-。烷氧基、卣代烷基和(C广CJ卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有1至3个选自N、0和S的杂原子的杂环残基，17特别的R3表示(d-C》烷基，(C2-CJ链烯基，(C2-C6)链炔基，(C广CJ环烷基或(c!-c4)烷基—(c3-c6)环烷基。极其优选R'表示(d-C4)烷基。优选R4表示(d-Cu)烷基，(C2-Cu)链烯基，(C广CJ链炔基，(C3-C6)环烷基，(d-C4)烷基-(C厂C6)环烷基，苯基，杂环基，苯基-(C「C4)-烷基或杂环基-(d-。烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卣素、(d-C4)烷基、(d-CJ烷氧基、(d-C4)卣代烷基和(d-C4)面代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的1至3个杂原子的杂环残基。特别的R4表示(d-C》烷基，(C广C6)链烯基，(C广C6)链炔基，(C广C6)环烷基或(C「C4)烷基-(C「C6)环烷基。极其优选W表示(d-C4)烷基。也优选釆用其中将两个或更多个上述优选特征相结合的化合物的方法。其中，特别优选的是具有对映体选择性步骤直至制备光学活性化合物(IV)的方法。在优选的实施方式中，可以快速地制得氟化的酯而无生态问题的副成分。所用的试剂由于其较小的分子量而导致很低的质量流。因此，本发明的方法丰富了现有技术，因为其容许了非常有益地从简单易得的ct-羟基酯制备oc-氟化的酯。从这些已知的方法出发并不能遇见到，能有效且以高产率和纯度地达成式(IV)化合物的根据本发明的制备，特别是对于制备手性的、非外消旋化合物的情况。由于活性的差异(已知地，相比于氯和溴化合物，氟化合物之间的差异通常非常大)，这一点也是如此。根据一个方案，所述制备化合物(IV)的方法由三个步骤18(al)+(b)+(c)(参见图示4)组成，根据另一个方案，该方法由两个步骤(a2)+(c)组成(参见图示5)。图示4oo本发明的主题还在于方法步骤(b)+(c)的组合或者方法(c)，且其中所用的化合物(II)或(III)也可以以不同的途径制得。本发明的主题还在于单个步骤(a2)和(b)，式(III)的化合物，和(al)+(b)与(a2)+(b)的组合。对于方法步骤(a)，方案(al)和(a2):式(I)的羟基羧酸酯是广泛公知的或者可以类似于已知的方法制得(参见例如EP-A-0163435和其中所引用的文献)。它们的根据方案Ul)而生成式(II)的氯代甲酸酯(X-C1)的反应是已经至少有记载的(参见EP-A-0163435)。式(II)的氯代或溴代甲酸酯可以通过化合物(I)与二卣代羰基化合物或其等价物的反应制得，其中，作为二卣代化合物或其等价物可以例如使用光气(CI-C0-C1)、羰基二溴化物(Br-C0-Br)、羰基溴氯化物(Cl-CO-Br)、二光气、三光气等。此外，式(II)的化合物(特别是当X-氯)至少公开于DE-A-3102516中并且能替代性地根据那里所描述的方法制备。氟代甲酸酯(III)及其根据方案(a2)的制备是新颖的。不同于方案(al)，在方案(a2)中使用含氟的二卣代化合物或者其等价物，例如羰基二氟化物(F-C0-F)、羰基氟氯化物(F-C0-C1)、19羰基氟溴化物(F-C0-Br)等。方案U2)在其他方面可以在类似于方案(al)已知的方法条件下进行。含有式(I)的光学活性化合物生成式(II)或(III)的光学活性化合物的反应的方案(al)和(a2)的实施是优选的。因此，可以对映体选择性地进行方法步骤(a)，这对于根据整个方法制备光学活性的化合物(IV)而言是重要且有益的。对于方法步骤(b):式(II)的卣代甲酸酯与氟化剂的根据本发明的反应，通常在-15匸至150"c的温度下进行，优选-iot:至ioox:，特别优选oc至50。c。作为氟化剂，可以使用常规的氟化试剂，优选盐类的含氟化合物，例如氟化氢(HF)或者氟化氢与有机碱如有机的胺碱(Aminbasen)，例如吡咬/氟化氢、三乙基胺/HF或三丁基胺/HF。相应地良好适宜的是碱金属氟化物如氟化钠、氟化钾，氟化铵，以有机残基取代的氟化铵和氟化鳞，优选氟化季铵和氟化季鳞，如四丁基氟化铵或四苯基氟化鳞。优选吡啶/氟化氢，三乙基胺/HF,NaF或KF.为制备式(III)的氟化甲酸酯的化合物，在步骤(b)中优选采用等摩尔或过量的氟化试剂。合理的是，通常对于每摩尔式(II)的原料物使用1.0至10摩尔当量、优选1.O至l,6摩尔当量的氟化试剂，特别在此采用化学计量过量的氟化试剂。在此，1摩尔当量理解为一摩尔的每摩尔试剂转移一摩尔氟原子的氟化试剂。相应的，1摩尔当量也表示半摩尔的每摩尔试剂转移两摩尔氟原子的氟化试剂(例如碱土金属氟化物)。步骤(b)中的反应可以采用或不采用溶剂进行。作为反应中的溶剂，优选采用惰性溶剂，例如烷基化的芳族化物、囟化的芳族化物、囟化的烷烃、N，N-二烷基化的酰胺、烷基化的吡咯烷酮、醚、腈、吡啶和环丁砜。特别优选的是氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯甲烷、氯仿、环丁砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、氰苯和吡啶。极其优20选的是二氯甲烷、吡啶、环丁砜和二甲基乙酰胺。方法步骤(b)可以，如所有其余的本发明方法那样，合理地在常压下进行。但是也可以在升高的或降低的压力下，优选0.lbar至10bar之间进行。任选地，可以在步骤(b)中添加催化剂，所述催化剂特别催化化合物(II)中的卣素X-Cl或Br针对氟的置换，并且在此优选提高反应介质中氟阴离子的亲核反应性。合适的催化剂是例如冠醚(例如18-[K]-6)，聚乙二醇二烷基醚，氟化季铵或氟化季鳞或CsF。对于方法步骤(c):本发明的式(III)的氟代曱酸酯生成ot—氟化酯(IV)的反应(脱羧过程)通常在-15C至200匸的温度下进行，优选60C至200匸，特别优选9tTC至180匸。脱羧过程可以在无其他添加剂或优选在脱羧试剂或脱羧催化剂的存在下，任选地在氟化物源如氟化钾或氟化氢(在此也统称为"催化剂")的存在下进行。作为脱羧试剂或脱羧催化剂可以例如使用碱金属卣化物(例如KF、CsF，或者它们的混合物)，芳族或杂芳族的叔胺和吡啶，例如N，N-二甲基氨基吡啶，或者相转移催化剂或者它们的混合物。属于相转移催化剂的例如(A)式(V)的季鳞或季铵化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(v)其中，R5，R6，IT和118相互独立地表示d-C『烷基，每种情况下任选地经取代的芳基或(d-C广烷基)芳基，其中，芳基具有苯基或萘基的意义且所述取代基表示卣素，C广C4-烷基，d-C4-烷氧基，硝基或氰基，X—是亲核阴离子等价物(例如Cl-，Br—,1—)，M+表示N或P，或者(B)式(VI)的酰胺鳞盐，(a1a2)n、p—n(a7a8)x—(aV)n^、n(a5a6)(vi)其中，A1，A2，A3，A4,A5，A6，A7和A8相互独立地表示d-d2-烷基或C广d2-链烯基，CrCs-环烷基，C6-C『芳基，C「d2-芳烷基，或AW，A3A4，ADAW相互独立地直接或经由0或N-A'而连接成3至7元环，A9是d-。烷基，T是亲核的阴离子(例如C1—，Br—，r)，或者(C)式(VII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(vii)其中A"和^相互独立地表示以下残基的一种<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R9，R1。，R11，R12，R"和R"相互独立g示d-d。-烷基，C2-d。老烯基或C广Cu-芳基，或者R9R1。，RUR12，R"R"成对地与各个连接的N-原子直接相互连接成3至5元的饱和或不饱和的环，其含有氮原子和其余的碳原子，其中残基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>也可以表示饱和或不饱和地4至8元环，且其^^有两个氮原子和其余的碳原子，x-是亲核阴离子等价物(例如cr，Br-，r),或者(D)式(vni)的六烷基胍盐A'A"—NA'A"——NA'X(VIII)其中A12，A13，A14,A15，A"和A"相互独立地表示d-d2-烷基或C广d2—涟烯基，C4-C8-环烷基，C6-d广芳基，C广Cu-芳烷基，或A12A13，A"A"和A"A"相互独立地直接或经由0或N-A"互相连接成3至7元的环，A18是C「C广烷基，X—是亲核阴离子等价物。优选使用N，N-二甲基氨基嘧啶(DMAP),CsF，四烷基铵盐，四芳基鳞盐和六烷基胍盐；特别优选的是CsF,四烷基氯化铵和四烷基氯化溴。所述化合物是技术人员作为相转移催化剂而公知的。任选地，可以添加其他催化剂，例如冠醚(如18-[K]-6)或者聚乙二醇二烷基醚。步骤(c)的方式方法。试剂和催化剂的不同只是合理地在于不同的在此最优的用量方面；两种物质具有共同点，即它们促进("催化")脱羧过程。适于对映体选择性方式方法的脱羧试剂或脱羧催化剂是碱金属卣化物，优选氟化物如KF、CsF或氟化物的混合物，或者是芳族23或杂芳族的叔胺如N-取代的氨基吡啶，例如N，N-二甲基氨基吡啶，或者所述的相转移催化剂或者它们的混合物。为制备式(IV)的化合物，通常以0.005Mol至6Mol、优选0,005Mol至2Mol、特别优选0.OlMol至2Mol每Mo1式(III)化合物的比例采用脱羧试剂或脱羧催化剂。脱羧反应可以采用或不采用溶剂进行。作为反应中的溶剂，优选使用选自囟代芳族化物、卣代烷烃、N，N-二烷基化的酰胺、N-烷基化的吡咯烷酮、醚、吡啶、酯、腈和环丁砜。特别优选的是氯苯、二氯苯、三氯苯、环丁砜和二甲基乙酰胺。极其优选的是氯苯、反应本身的产物环丁砜、和二甲基乙酰胺。还优选无溶剂的反应，其中反应的原料物和产物本身作为增溶剂或溶剂。所有本发明的方法可以合理地在常压下进行。但是也可以在升高或降低的压力下，通常在0.lbar至lObar之间进行。在以下实施例中，若无其他特指，用量描述(包括百分比描述)涉及的是重量。实施例1至5将各l.Og的2S-[(氟代羰基)氧基]丙酸甲酯根据表l中所述的条件反应生成2(^-氟代丙酸甲酯。所述的温度是加热介质的平均浴温。在不馏出产品的条件下导出(ausgefiihrt)物料(Ansatze)。目标产物的转化率列于表l中。产物2氟代丙酸甲酯也通过其NMR一谱表征^NMR(400MHz,CD3CN):S=1.51(dd，3H，H-C3，/;-23.9Hz，/,=6.8Hz)，3.73(s，3H，酯—甲基)，5.06(dq，1H，48.3Hz，刀=6.9Hz)通过手性栽体相上的气相色谱法确定对应异构体过量。24<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>热介质的平均浴温。在不馏出产品的条件下导出(ausgeftthrt)物料(Ansatze)。目标产物的产率列于表2中。产物20,-氟代丙酸曱酯也通过其NMR-谱表征卞NMR(400MHz,CD3CN):5-1.51(dd，3H,H-C3，,-23.9Hz，-6.8Hz)，3.73(s，3H,酯-甲基)，5.06(dq，1H，48,3Hz，刀-6.9Hz)。表2编号Kat.[eq]KFTKonztLsgm.Umsatzra[%][h][%]6HBGC10.1/90406DMAA837HBGC10.1/rfx.406THF838Bu，r0.1/90206DMAA919Bu4NBr0.1/90206二曱苯91100.1/90206MCB83表2的缩写:参见表l的缩写其他表2的缩写HBGC1-六丁基氯化胍Bu4NBr=四丁基溴化铵Bu4NCl=四丁基氯化铵THF=四氢呋喃实施例11将4.7g的吡啶预置入10ml的二氯甲烷中并在室温下混入1.9g的吡咬-HF-络合物(M-99.llg/mol)。在该混合物中滴加10g的2-[(氯代羰基)氧基]丙酸甲酯(ee.99%)并且所得反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将混合物加入到半浓缩的盐酸上，分离有机相并用二氯甲烷后萃取水相。合并后的有机相干燥(Na2S0,)并浓缩。获得具有含量为89%的7.8g2-[(氟代羰基)氧基]丙酸甲酯(产率77%，ee:99%)。对映体过量的分析借助于手性GC进行。4NMR(400MHz，CD3CN):S-1.55(dd，3H，H-C3,/;=7.126Hz，^=l,6Hz)，3.76(s，3H，酯画甲基)，5.12(dq，1H，,-7.6Hz，刀=1.1Hz)。实施例12在室温下将11.2g乙基己基-2'S-[(氯代羰基)氧基]丙酸酯滴加入由3.7g氟化钾和0.56g冠醚18-冠-6于25g二氯甲烷组成的混合物中。在搅拌过夜后，得到具有含量82°/。的9.2g2-AS-乙基己基-2'^[(氟代羰基)氧基]丙酸酯(产率7"/。的理论值)。13C腿(151MHz，CD3CN):5=11.2线CH广)，14.3(C6)，16.9(C30，23.6(C5)，24.3，24.4(CH3CH2-)，29.5(C4)，30.9(C3)，39.5(C2)，68.7(Cl)，76.2(C2')，145.5(C0F，/=1.9Hz)，169.9(CIO。2权利要求1.制备式(IV)化合物的方法，任选地以光学活性的形式，其中R1表示氢，(C1-C24)烷基，(C2-C24)链烯基，(C2-C24)链炔基，(C3-C9)环烷基，(C1-C6)烷基-(C3-C9)环烷基或者式-CO2R4、-(CH2)nCO2R4、-COR4、-SOR4或-SO2R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者芳基，杂环基，苯基-(C1-C6)烷基或杂环基-(C1-C6)烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C1-C12)卤代烷基和(C1-C12)卤代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、O和S的1至3个杂原子的杂环残基，R2表示氢，(C1-C24)烷基，(C2-C24)链烯基，(C2-C24)链炔基，(C3-C9)环烷基，(C1-C6)烷基-(C3-C9)环烷基或者式-CO2R4、-(CH2)nCO2R4、-COR4、-SOR4或-SO2R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者任选地取代的芳基、优选苯基，其未经取代或者经选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C1-C12)卤代烷基和(C1-C12)卤代烷氧基的一个或多个残基取代，R3表示(C1-C24)烷基，(C2-C24)链烯基，(C2-C24)链炔基，(C3-C9)环烷基，(C1-C6)烷基-(C3-C9)环烷基，芳基，杂环基，苯基-(C1-C6)-烷基或杂环基-(C1-C6)烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C1-C12)卤代烷基和(C1-C12)卤代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、O和S的1至3个杂原子的杂环残基，R4表示(C1-C24)烷基，(C2-C24)链烯基，(C2-C24)链炔基，(C3-C9)环烷基，(C1-C6)烷基-(C3-C9)环烷基，芳基，杂环基，苯基-(C1-C6)-烷基或杂环基-(C1-C6)烷基，其中最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C1-C12)卤代烷基和(C1-C12)卤代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、O和S的1至3个杂原子的杂环残基，其特征在于，(a)使式(I)的化合物，其中R1，R2和R3如式(IV)中定义，与二卤代羰基化合物或其等价物反应生成式(II)[方案(al)]或(III)[方案(a2)]的化合物，其中，在式(II)和(III)中R1，R2和R3如式(IV)中定义并且X表示选自Cl或Br的卤原子，和(b)如果在步骤(a)中根据方案(al)获得化合物(II)，则使化合物(II)与氟化试剂反应生成所述式(III)的化合物，(c)根据步骤(a)或(b)所得到的式(III)的化合物任选地在催化剂的存在下，在脱羧基作用下热反应生成所述式(IV)的化合物。2.如权利要求l所述的方法，其特征在于，在式(IV)中，R1表示氢，(C广Cu)烷基，(C2-CJ链烯基，(C2-Cu)链炔基，(C3-C6)环烷基，(C「C4)烷基-(C3-CJ环烷基或者式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者苯基，具有3至6个环原子的杂环基，苯基-(Ci-。烷基或杂环基-(C广。烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自囟素、(C广C4)烷基、(C广C4)烷氧基、(C广C4)卣代烷基和(C「C4)卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的1至3个杂原子的杂环残基，R2表示氢，(d-Cu)烷基，(C2-Cu)链烯基,(C广d2)链炔基，(C3-C6)环烷基，(C「C4)烷基-(C「C6)环烷基或者式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者任选地经取代的芳基、优选苯基，其未经取代或者经选自卤素、(C「C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(C「C6)卣代烷基和(d-C》卣代烷氧基的一个或多个残基取代，R3表示(d-Cj烷基，(C广d2)链烯基，(C广d2)链炔基，(C3-C6)环烷基，(C「C4)烷基-(C3-CJ环烷基，苯基，杂环基，苯基-(C广C4)-烷基或杂环基-(d-。烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卣素、(C「。烷基、(d-CJ烷氧基、(d-C4)卣代烷基和(d-C4)卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的l至3个杂原子的杂环残基，R4表示(d-d》烷基，(C「d2)链烯基，(C广d2)链炔基，(C3-C6)环烷基，(c「C4)烷基-(C3-a环烷基，苯基，杂环基，苯基-(c「C4)-烷基或杂环基-(C「C4)烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自囟素、(C「CJ烷基、(c「。烷氧基、卣代烷基和(d-。卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的1至3个杂原子的杂环残基。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在式(IV)中，R1表示氢，(d-C6)烷基，(C广C6)链烯基，(C广C6)链炔基，(C3-C6)环烷基，(。-(:4)烷基-(C3-C6)环烷基或者式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者苯基，R2表示氢，(d-C6)烷基，(C2-C》链烯基，(C广C6)链炔基，(C3-C6)环烷基，(C「C4)烷基-(C3-C6)环烷基或者式-C02R4、-(CH2)X02R4、-COR4、-SOR4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者苯基，R3表示(d-。)烷基，(C广C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C6)环烷基或(CrC4)烷基一(C3-C6)环烷基，R4表示(d-C6)烷基，(C广C6)链烯基，(C广C6)链炔基，(C3-C6)环烷基或(C「C4)烷基-(C3-C》环烷基。4.如权利要求1至3之一所述的方法，其特征在于，对于步骤(c)中的热脱羧过程，采用芳族或杂芳族的叔胺，相转变催化剂和/或氟化物源。5.如权利要求1至4之一所述的方法，其特征在于，步骤(c)中的脱羧过程在60至2001C之间的温度下进行。6.如权利要求1至5之一所述的方法，其特征在于，采用手性的、非外消旋原料物进行所述反应，并且在步骤(c)中在选自DMAP、KF、CsF、四烷基氯化铵、四烷基氯化鳞、六烷基氯化胍、六烷基氟化胍和前述这组化合物的混合物的脱羧试剂或脱羧催化剂的存在下，对映体选择性地进行脱羧过程。7.如权利要求1至6之一所述的方法，其特征在于，步骤(e)中的溶剂是囟化的芳族化物，N，N-二烷基化的酰胺，环丁砜或酯。8.如权利要求1至7之一所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中使用0.005至6Mo1脱羧试剂/脱羧催化剂每Mo1式(III)的化合物。9.制备式(IV)的化合物的方法，任选地以光学活性的形式，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1表示氢，(d-C24)烷基，(C2-C24)链烯基，(C「C")链炔基，(C3-C9)环烷基，(C「Ce)烷基-(C「C9)环烷基或者式-C02^、-(CH2)nC02R4、-C0R4、-SO^或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者芳基，杂环基，苯基-(d-C6)烷基或杂环基-(d-C6)烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卣素、(d-Cu)烷基、(d-CJ烷氧基、(d-C12)卣代烷基和(d-dJ卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的1至3个杂原子的杂环残基，R2表示氢，(Ci-C24)烷基，(C广C24)链烯基，(C广C")链炔基，(C3-C9)环烷基，(C「C6)烷基-(C3-C9)环烷基或者式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者任选地经取代的芳基、优选苯基，其未经取代或者经选自卣素、(d-CJ烷基、(d-CJ烷氧基、(d-C12)面代烷基和(d-Cj面代烷氧基的一个或多个残基取代，R3表示(d-C")烷基，(C2-Cw)链烯基，(C2-C")链炔基，(C3-C9)环烷基，(d-c6)烷基-(c厂c9)环烷基，芳基，杂环基，苯基-(c「a-烷基或杂环基-(d-C6)烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卣素、(d-Cu)烷基、(d-d》烷氧基、(d-C12)卣代烷基和(d-C12)卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的1至3个杂原子的杂环残基，R4表示(d-C")烷基，(C2-C")链烯基，(C广C")链炔基，(C3-C9)环烷基，(d-C6)烷基-(C「C9)环烷基，芳基，杂环基，苯基-(C「C6)-烷基或杂环基-(C「C6)烷基，其中，最后所述的4个残基的每个都是环上未经取代的或者经选自卣素、(d-Cj烷基、(d-Cu)烷氧基、(d-Cj卣代烷基和(d-C12)卣代烷氧基的一个或多个残基取代并且在各种情况下杂环基表示具有选自N、0和S的1至3个杂原子的杂环残基，其特征在于，(c)使式(III)的化合物任选地在催化剂的存在下，在脱羧基作用下热反应生成所述式(IV)的化合物，其中，式(III)中R1、112和1(3如式(IV)中所定义。10.制备式(IV)的化合物的方法，任选地以光学活性的形式，其特征在于，使式(II)的化合物其中，R1、112和113如权利要求1的式(IV)中定义并且X表示选自Cl或Br的卣原子，与氟化试剂反应生成式(III)的化合物，其中，式(III)中，R1、112和1(3如式(IV)中定义，并且将所得的化合物(III)以热方式，任选地在催化剂的存在下，在脱羧作用下反应生成所述式(IV)的化合物。11.式(III)的化合物，任选地以光学活性的形式，如权利要求9中所定义。12.如权利要求ll所述的式(III)的化合物，其特征在于，R1表示氢，(C「C6)烷基，(C广C6)链烯基，(C广C》链炔基，(C3-C6)环烷基，((:「。烷基-(C「C6)环烷基或者式-C02R4、-(CH2hC02R4、-C0R4、-S0R4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者苯基，R2表示氢，(d-C6)烷基，(C「C6)链烯基，(C广C6)链炔基，(C厂C6)环烷基，((:「(:4)烷基-(C3-C6)环烷基或者式-co2ir、-(CH丄co2i^、-coR4、-S0R4或-S02R4的残基，其中n表示0至12的整数，或者苯基，R3表示(d-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(Cr"C6)链炔基，(C3-C6)环烷基或(d-C4)烷基—(C3-C6)环烷基，R4表示(d-C6)烷基，(C2-。链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C6)环烷基或(d-C4)烷基-(C3-C6)环烷基，优选手性的、非外消旋的所述式(III)的化合物。全文摘要本发明涉及一种由α-羟基酯制备α-氟代酯的方法，其通过与二卤代羰基化合物(或等价物)反应生成卤代甲酸酯并进一步生成随后的氟代甲酸酯，其在合适的催化剂存在下热分解。另外，本发明涉及方法的各步骤和至少新的氟代甲酸酯。文档编号C07C67/32GK101466661SQ200780021217公开日2009年6月24日申请日期2007年5月30日优先权日2006年6月8日发明者N·卢伊,T·格勒申请人:拜尔作物科学股份公司