用于dgat1活性抑制的化合物的制作方法

专利名称：用于dgat1活性抑制的化合物的制作方法
用于DGAT1活性抑制的化合物
本发明涉及抑制乙酰基CoA(乙酰基辅酶A):甘油二酯酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、治疗与DGAT1活性相关的疾病症状的方法、它们作用药物的用途和它们在生产用于在温血动物，例如人体中抑制DGAT1的药物中的用途。具体地说，本发明涉及用于在温血动物，例如人体中治疗n型糖尿病、胰岛素耐受、葡萄糖耐量异常和肥胖的化合物，更具体地，涉及这些化合物在生产用于在温血动物，例如人体中治疗II型糖尿病、胰岛素耐受、葡萄糖耐量异常和肥胖的药物中的用途。
乙酰基CoA:甘油二酯酰基转移酶(DGAT1)在细胞的微粒体部分中发现，它催化甘油磷酸酯途径中的最终反应，被认为是通过促进甘油二酯与脂肪酰基CoA的连接导致形成甘油三酯的甘油三酯合成的主要途径。虽然仍不清楚DGAT对甘油三酯合成是否速率限制，但它在承担产生此类分子的途径中催化惟 一 的步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201]。
目前已克隆和表征了两种DGAT基因，两种编码的蛋白质均催化相同的反应，虽然它们不具有序列同源性。由于与乙酰基CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因的相似性，DGATl基因由序列数据库检索确定。[Cases 等 (1998) Identification of a gene encoding an acylCoA: diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerolsynthesis.) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023]。 DGATl活性已在许多哺乳动物组织，包括脂肪细胞中被发现。
由于先前缺乏分子探针，对DGATl的调节知之甚少，已知在脂肪细胞分化过程中DGATl主要是向上调节的。
在基团knockout小鼠中的研究表明DGATl活性的调节剂在治疗II型糖尿病和肥胖中将是有价值的。DGATl knockout(DgW"—)小鼠是可行的，能够合成甘油三酯，由正常快速血清甘油三酯含量和正常脂肪组织组成证实。Dgaf,小鼠与野生小鼠基线相比具有较少脂肪组织，对饮食诱导的肥胖有抵抗力，与野生小鼠相比，Z)ga";小鼠在常规和高脂肪饮食的代谢率高约20% [Smith等(2000), Obesity resistance and multiplemechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. NatureGenetics 25: 87-90]。在Z)ga""-小鼠中增加的物理活性部分地^皮认为增加它们能量消耗。Z)gwr"小鼠还显示增加的胰岛素灵敏性，在葡萄糖清除速率方面增加20%,在DgW/;小鼠中Leptin含量线性下降50%,脂肪质量下降50%。
当Dg""-"小鼠与M/oZ)小鼠杂交时，这些小鼠显示表型[Chen等(2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacyl-glycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055], 表示DgW"-表型需要完整的leptin途径。当Dga〃-"小鼠与爿gow〃小鼠杂交时，观察到体重的下降，和正常的葡萄糖含量，与野生型、"gm^或ob/ob/Z)g""—"小鼠相比胰岛素含量下降70%。
将Z)g""i小鼠的脂肪组织移植到野生小鼠给予了对饮食诱导的肥胖的抵抗力和改善在这些小鼠中的葡萄糖代谢[Chen等(2003) Obesityresistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted withwhite adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin.Invest. Ill: 1715-1722]。
国际专利申请WO2004/047755(Tularik and Japan Tobacco)和WO2005/013907(Japan Tobacco and Amgen)描述了用作DGAT隱l抑制剂的稠合双环含氮杂环。JP2004-67635(Otsuka Pharmaceuticals)描述了參唑氨基取代的苯基化合物，它们进一步被烷基膦酸酯取代，抑制DGAT-l。WO2004/100881 (Bayer)描述了被咪唑、嘈、唑或瘗唑取代的联苯基氨基化合物，它们抑制DGAT-1。我们未决的国际申请PCT/GB2005/004726描述了抑制DGAT-1的嚅二唑化合物。
因此，本发明提供式(I)化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>(I)
或其盐，其中
W选自苯基和萘基；其中RM壬选被如下取代基取代
i) 选自基团a)的取代基和任选选自基团b)的取代基或至多2个选自基团c)的取代基；或
ii) l或2个独立选自基团b)和任选选自基团c)的取代基；或
iii) 至多3个独立地选自基团c)的取代基；其中基团a)-c)如下
基团a)(2-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、苯基、4-氟苯基、苯氧基、4-氟苯氧基、苄氧基、4-氟苄氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷氧基、囟代(1-2C)烷基；
基团b)氯、曱基和甲氧基；
基团c)氟；
环A选自(3-6C)环烷基、(5-12C)双环烷基和苯基；n是0、 1或2;
W选自氲、氟、氯、羟基、曱氧基、卤代(1-2C)烷基、曱基、乙基、氰基和甲基磺酰基；
环B选自(3-6C)环烷基、(5-12C)双环烷基和苯基；
L1是直接的键或选自-(CR4R、-2-、 -CKCI^R^wIp-CHXCR4!^)^-的连接基团(其中对每个L1的含义，CR"RS基团直接连接于R3);
每个R4独立地选自氬、羟基、(l-3C)烷氧基、(l-4C)烷基、羟基(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基；其前提是当！^是-0-(CR"RS:h-2-时，则直接连接氧的碳原子上的R"不是羟基或(1-3C)烷氧基；
每个R5独立地选自氬和甲基；
W选自羟基、羧基、(l-6C)烷氧基羰基和羧酸类似物或生物分子等排物。
在本说明书中，术语"烷基，，包括直链和支链烷基，但提及单个的烷基，例如"丙基"具体地仅为直链形式，类似的惯例适用于其它一般术语。除非另有说明，术语"烷基"有利地是指带有l-10个碳原子的链，合适地为1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。
在本说明书中，术语"烷氧基"是指连接于氧原子的如上定义的烷基。
应当理解，除非另有说明，在任何基团上的任选取代基可根据需要连接于任何可能的原子，包括杂原子，其前提是不能因而季铵化。
7在本说明书中，术语"杂原子"是指非碳原子，例如氧、氮或^5克。
除非另有说明，术语"卣代烷基"是指带有至少一个卤代取代基的 烷基，其包括全卣代基团，其中所有氢原子被卤素，例如氟取代。
应当理解，除非另有说明，在任何基团上的任选取代基可根据需要 连接于任何可能的原子，包括杂原子，其前提是不能因而季铵化。
在本说明书中，复合术语用于描述包含超过一个官能团的基团，例 如(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基。该术语根据其含义被解释，其每个组成部分 ^皮本领域技术人员理解。
当任选取代基选自"0、 1、 2或3"个基团时，应理解该定义包括 所有取代基选自特定基团之一或取代基选自特定基团的两个或多个。类 似的惯例适用于取代基选自"0、 1或2"个基团和"1或2"和任何其 它类似基团。
在例如烷基上取代基可存在于任何合适的位置，因此，羟基取代的 (l-6C)烷基包括羟基甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
(l-4C)烷基的实例包括曱基、乙基、丙基和异丙基；(l-6C)烷基的实 例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、t-丁基、戊基、异戊基、1,2-二甲基 丙基和己基;(2-4C)烷基的实例包括乙基、丙基、异丙基、t-丁基;(2-4C) 烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁-2-烯基和丁-l-烯基；(2-4C)炔基的 实例包括乙炔基、丙炔基、丁-2-炔基和丁-l-炔基；(l-3C)烷氧基的实例 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基;(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基;(1-6C)烷氧基的实例包括甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和戊氧基;(1-2C)烷氧基(1-2C) 烷基的实例包括甲氧基曱基、乙氧基曱基和曱氧基乙基;(3-6C)环烷基的 实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；(3-6C)环烷氧基的实例包 括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基;(5-12C)双环烷基的实例 包括降冰片基、十氢萘基(双环[4,4,0]癸基(顺和反)、双环[5,3,0]癸基和 六氢茚满基(双环[4,3,0]壬基)；卤素的实例是氯、溴、碘和氟；卤代(1-6C) 烷基的实例包括卤代(1-4C)烷基，例如氯曱基、氟乙基、氟曱基、氟丙 基、氟丁基、二氯曱基、二氟曱基、1,2-二氟乙基和1,1-二氟乙基以及 全卤代(1-6C)烷基(包括全卣代(1-4C)烷基)，例如三氟甲基、五氟乙基,和 七氟丙基；卤代(1-2C)烷基的实例包括氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、氟 乙基和全氟乙基；羟基(1-6C)烷基的实例包括羟基(1-3C)烷基，例如羟基甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基;(l-6C)烷氧基羰基(N-(l-6C) 烷基氨基曱酰基)的实例包括(1-4C)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧 基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
用于本文中提及的羧酸类似物或生物电子等排物包括在The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth CG. Ed.: Academic Press: New York,1996, p203中定义的基团。该类基团的具体实例包括-S03H、 S(0)2NHR13、 -S(0)2NH- C(O)R13、 -CH2S(0)2R13 、 -C(0)NHS(0)2R13 、 陽C(O)NHOH、 -C(O)NHCN、 -CH(CF3)OH、 C(CF3)2OH、 ？(0)(0巧2和如
下亚通式(a)-(r)的基团其中RU是(1-6C)烷基、芳基或杂芳基;R"是氢或(1-4C)烷基。应当理解, 在亚通式(a)-(i，)中，酮-烯醇互变现象是可能的，因此亚通式(a)-(i，)应包 含其所有互变异构体。
为避免不确定，应当理解在本说明书中当基团被定义为'上文定义， 或'下文定义，时，所述基团包含第一次出现和最宽定义以及每次和全 部该基团的具体定义。
应当理解，当取代基在烷基上含有两个取代基时，其两者由杂原子 连接(例如两个烷氧基取代基)，则该两个取代基不是烷基链相同碳原子上的取代基。
如果没有另外提及，对具体基团的合适任选取代基是本文类似基团 所提到的那些。
式(I)化合物可形成稳定的酸性或碱性盐，在该情况下，作为盐给药 化合物将是合适的，可药用的盐可用常规方法制备，例如如下所述的方 法。
合适的可药用的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、曱苯磺酸盐、a-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(不 太优选)氲溴酸盐。同样合适的是由磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，合
适的盐是碱性盐，例如第i主族(碱金属)盐、第n主族(碱土金属)盐、有
机胺盐，例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基艰咬、普鲁卡因、二 千胺、N，N-二千基乙胺、三(2-羟基乙基)胺、N-曱基d-葡糖胺和氨基酸， 例如赖氨酸。根据带电官能团的数量和阳离子或阴离子的化合价，可存 在超过一种阳离子或阴离子。
然而，为在制备过程中促进盐的分离，优选在选择的溶剂中较少溶 解的盐，无论是可药用的或不是。
在本发明中，应当理解式(I)化合物或其盐可显示互变现象，因此说 明书中的结构式图仅能够表示可能的互变形式之一。应当理解，本发明 包含抑制DGTA1活性的任何互变形式，不仅限制于结构式图中采用的 任何一种互变形式。
式(I)化合物的前药也包含在发明的范围内。
各种形式的前药是本领域中已知的。该前药衍生物的实例参见
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,Vol. 42,p. 309-396,K. Widder等编辑(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen编 辑，和H. Bundgaard， "Design and Application of Prodmgs"笫五章, H. Bundgaardp. 113-191(1991);
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-3 8(1992》
d) H. Bundgaard等,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
和
e) N. Kakeya等，Chem Pharm Bull,32,692(1984)。前药的实例是本发明化合物体内可裂解的酯。含有羧基的本发明化 合物的体内可裂解的酯是例如可药用的酯，其在人或动物体内裂解产生
母体酸。羧基的可药用的酯包括(1-6C)烷基酯，例如曱基或乙基;(1-6C) 烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基;(1-6C)链烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰 氧基曱基；苯邻二曱酰基酯;(3-8C)环烷氧羰基氧基(l-6C)烷基酯，例如 l-环己基羰基氧基乙基；1,3-二氧戊环-2-基曱基酯，例如5-甲基-l,3-二氧 戊环-2-基甲基;(l-6C)烷氧羰基氧基乙基酯，例如l-甲氧羰基氧基乙基; 氨基羰基曱基酯和其单-或二-N-((l-6C)烷基)形式，例如N,N-二曱基氨基 羰基曱基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；可由在本发明化合物中的任何羧 基形成。包含羟基的本发明的化合物的体内可裂解酯是例如可药用的 盐，它在人或动物体内裂解产生母体羟基。羟基的合适可药用的酯包括 (l-6)链烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中苯基可被氨基甲 基或N-取代的单-或二-(l-6C)烷基氨基甲基取代，例如4-氨基甲基苯曱 酰基酯和4-N,N-二曱基氨基曱基苯曱酰基酯。
本领域技术人员应当理解，式(I)的某些化合物包含不对称取代的碳 和/或硫原子，因此可存在并分离成旋光和外消旋形式，某些化合物可显 示多晶型形态。应理解，本发明包含任何外消旋、旋光、多晶型或立体 异构体形式或其混合物，该形式具有用于抑制DGTA1活性的性质，本 领域已知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过 由旋光原料合成、通过手性合成、通过酶拆分、通过生物转化或通过用 手性固定相的色语分离)和如何用下文描述的标准试z验测定抑制DGTA1 活性的效价。
还应理解，某些式(I)化合物和其盐可存在溶剂化以及非溶剂形式， 例如水合形式，应当理解本发明包含抑制DGAT1活性的所有该溶剂化 形式。
如上所述，我们发现具有良好DGAT1抑制活性的一系列化合物， 它们通常具有良好物理和/或药物动力学性质。
本发明的具体方面包括式(I)化合物或其盐，其中取代基RLRS和如 上所述的其它取代基具有如上定义的含义或任何如下含义(它们可在合 适时与上文或下文7>开的任何定义和实施方案一起^吏用)。
在本发明一项实施方案中，其提供式(I)化合物。在另一实施方案中， 其提供式(I)化合物的盐，尤其是可药用的盐。在另一实施方案中，其提
12供式(i)化合物的前药，尤其是体内可裂解的酯。在其它实施方案中，其 提供式(i)化合物的盐，尤其是前药的可药用的盐。
在式(i)化合物中的可变基团的具体含义如下，该含义可在合适时用 于上文或下文定义的其它含义、定义、方面、权利要求或实施方案中。
1) W是苯基
2) R1是萘基
3) R1被1个取代基取代
4) W被1、 2或3个氟取代
5) W被选自苯基、4-氟苯基、苯氧基、4-氟苯氧基、苄氧基、4-氟 千氧基的取代基，任选还被1或2个氟取代
6) R1被选自(3-6C)环烷基和(3-6C)环烷氧基的取代基取代，任选还被 1或2个氪取代
7) Ri被选自(2-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基的取代基取代，任 选还一皮1或2个氟取代
8) R^被选自卣代(1-2C)烷基的取代基取代，任选还被1或2个氟取
代
9) Ri被选自氯、甲基和曱氧基的取代基取代，任选还被1或2个氟
取代
10) 环A是苯基
11) 环A环烷基，例如环己基
12) 环B是苯基
13) 环B是环烷基，例如环丁基、环戊基或环己基
14) 环B是环己基
15) 环A是苯基和环B是环己基
16) U是直接的键
18) !^是画0-(CR4R5;h—2-
19) L!是-CH2(CR4R5;h—2-
20) CR4r5是CH2
21) CR4R5是C画e
22) CR4RlCMe2
23) CRV是CH2CH(OH)
1324) CR4R5是CH2CH(CH2OH)
25) CR4R5是CH2CH(CH2OMe)
26) CR4r5是CH(OH)
27) CR4R5是CH(OMe)
28) 1^是直接的键或-CH2-
29) R3是羟基
30) R3是羧基
31) r3是(1-6C)烷氧基羰基
32) R3是羧酸类似物或生物等排体
33) R3是羧基或(1-6C)烷氧基羰基 34取2是氲或氟
35取2是氢
36) n是0
37) n是1
38) n是2
在本发明的一个方面中，其提供式(I)化合物或其盐，其中 W是被l、 2或3个氟取代的苯基； 环A是苯基；
W是氢、氟或氯，尤其是氩； n是2;
环B是(3-6C)环烷基，例如环己基；
U是直接的键或-CH2-;
rs是羧基或甲氧基羰基。
此外本发明的具体化合物提每个实施例，其提供了本发明的独立方 面，在另一方面，本发明还提供实施例的任何两种或多种化合物。
本发明的具体化合物是如下的任何一种或多种或其盐
4-[4-[[5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基]l,3,4-哺二唑-2-羰基]氨基]苯基]磺酰 基环己烷-l-羧酸；和
4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]l,3,4-嚅二唑-2-羰基]氨基]苯基]磺酰基环 己烷-l-羧酸。
下文实施例中的中间体1和2也在本发明的范围内，因此每个提供 其它的独立方面。
14方法
法制l,该方法在用、于^备式(I)化合物或其盐时、，提供本发明的其它方面。
在其它方面，本发明还提供了式(I)化合物和其盐可通过如下方法
a)-c)制备(其中所有变量如上述式(I)化合物中所定义，除非另有说明》
a) 式(I)化合物反应以形成另 一式(I)化合物；
b) 式(2)化合物环化；
(2)
c)式(3)的胺与式(4)的羧酸盐反应:
(3) (4)
和随后，如果必需或需要
i) 除去任何保护基团；和/或
ii) 形成其盐。 方法a)
将式(I)化合物转化为式(I)的另 一化合物的实例是本领域技术人员 已知的，包括官能团互相转化，例如水解(尤其是酯水解)、氧化(例如硫 化物氧化成亚砜或砜)或还原(例如酸还原成醇)，和/或采用标准反应的其 它官能团化，例如酰胺或金属催化偶合，或亲核置换反应。 方法b)
式(2)化合物可如以下方案1所示制备。方案1
方案1所示的方法可类似地用于制备其中环B是苯基的式(2)化合
式(2)化合物可通过使氨基羰基酰基肼(5)与异氰酸酯WNCS或异氰 酸酯等同物，例如氨基硫代羰基咪唑在合适的溶剂，例如DMF或MeCN 在0-10(TC的温度下反应制备。由苯胺制备氨基羰基酰基肼是本领域已 知的，，例如苯胺(例如7)与氯氧代乙酸曱酯在吡啶存在下在合适的溶剂， 例如DCM中反应，随后与肼在合适溶剂，例如乙醇中在0-100。C温度下 反应。
苯胺，例如化合物7可通过还原硝'基化合物，例如化合物8制备， 化合物8本身可通过氧代硫醚，例如化合物9制备。化合物9本身可通 过酯化化合物IO制备，化合物IO可通过使合适的巯基环烷基羧酸(参见 例如Can. J. Chem. 64, 2184(1986))与合适的取代的4-氟硝基苯反应制备。
其中环A是环己基的式(2)化合物可如方案2所示制备，其中环B 显示为环己基，虽然该方法还可适用于环B是苯基的情形，其中LG是 离去基团，例如对甲苯磺酸盐、氯、溴或碘；
16<formula>formula see original document page 17</formula>
方案2
式(2)化合物随后可用，例如试剂，如羰基联咪唑或曱苯石黄酰氯和合 适的碱(例如三乙胺)在本领域已知的条件下环化。
异氰酸酯R^-NCO是商业可获得的或可通过酰氯R^-NH2与例如光 气或光气等同物反应，随后与合适的碱(例如三乙胺)反应制备。
方法c)
式(3)化合物(例如式(7)或(11)化合物可如上述方案1-2所示制备。 式(4)化合物可通过如公开的方法制备的酯(12)的碱水解制备(J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388),酯(12)可通过以方法b)中所述的用于式(2) 化合物的类似方式通过式(13)化合物(其中X是O或S)的环化制备。
<formula>formula see original document page 17</formula>
制备式(12)化合物的另 一种方法如下所示i) H2NNH2
ii) Et02OCHO
iii) Br2,NaOAc/AcOH
EtO,C
式(3)化合物可与式(4)化合物在形成酰胺键的标准条件下偶合，例如 用合适的偶合反应，例如任选在DMAP存在下，在合适的溶剂，例如 DCM、氯仿或DMF中在室温下用EDAC进行的碳化二亚胺偶合反应。
其中n是1或2的式(I)化合物(即亚砜和砜)可通过在标准条件下氧 化其中n是0的等同化合物(硫化物)制备，氧化过程可在合成方法的早 期进行(如方案1中所示)，或尤其在方法c)的情况下，应用式(I)化合物 本身进行。
在上述方法之前或之后用标准芳香取代反应引入或通过常规官能团改 性产生，本身包括在本发明的方法中。该反应可将式(I)的一种化合物转 化为式(I)的另一种化合物。该反应和改性包括，例如通过芳香取代反应 引入取代基、取代基还原、取代基烷基化和取代基氧化。用于该方法的 试剂和反应条件是化学领域已知的。芳香取代反应的具体实例包括用浓 硝酸引入硝基，用例如酰卣和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts 条件下引入酰基；用烷基卣化物和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卣素基团。改性的具体实例包括通过例 如用镍催化剂催化氪化或在盐酸存在加热下用铁处理将硝基还原成氨 基；烷硫基氧化成烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
如果不能商业获得，用于例如上述方法的所需原料可通过选自标准 有机化学方法、类似于已知的结构类似的化合物的合成方法、在以上参 考文献中描述或说明的方法或类似于上述方法或实施例所述方法的方 法制备。对反应条件和试剂的一般指导，进一步参考Advanced Organic Chemistry、 第5版,Jerry March and Michael Smith, John Wiley & Sons 2001出版。
显然式(I)化合物的某些中间体也是新的，它们提供发明的单独独立 方面。具体地说，式(2)、 (3)、 (5)、 (6)和/或(7)的某些化合物分别提供本 发明的独立方面。
18同样显然的是，在某些本文提到的反应中，会必需/需要保护化合物中任何敏感基团。保护是必需或需要的情况是本领域技术人员已知的，该保护的合适方法也是同样。常规保护基团可根据标准实践使用(例如参
见T. W. Greene, Protective Groups, in Organic Synthesis, John Wiley andSons,1991)。
根据所除去的保护基团，可用文献描述的或熟练化学家已知的任何常规方法除去保护基团，该方法被选择以对分子的其它基团最小的干扰有效除去保护基团。
因此，如果反应物包括，例如基团，例如氨基、羧基或羟基，在本文提到的某些反应中，将需要保护这些基团。
羟基的合适保护基团的实例是，例如，酰基，例如链烷酰基，例如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基、曱硅烷基，例如三曱基曱硅烷基或芳基曱基，例如千基。用于上述保护基团的脱保护条件将需要根据所选择的保护基团变化。因此，酰基，例如链烷酰基或芳酰基可例如通过用合适的碱，例如碱金属氬氧化物，例如氲氧化锂或钠水解除去。或者，曱硅烷基，例如三曱基曱硅烷基或SEM可例如通过氟化物或通过含水酸除去；芳基曱基，例如苄基可例如通过在催化剂，例如钯/碳存在下氢化除去。
氨基的合适保护基团是例如酰基，例如链烷酰基，例如乙酰基、烷氧基羰基，例如曱氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基曱氧基羰基，例如千氧基羰基,或芳酰基，例如苯甲酰基。用于上述保护基团的脱保护条件根据保护基团的选择需要改变，因此，例如酰基，例如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过用合适的碱，例如碱金属氩氧化物，例如氢氧化锂或钠水解除去。或者，酰基，例如叔丁氧基羰基可例如通
过用合适的酸，例如盐酸、碌u酸或磷酸或三氟乙酸处理除去，而芳基曱
氧基羰基，例如千氧基羰基可例如在催化剂，例如钯/碳存在下氢化或通
过用Lewis酸，例如三(三氟乙酸)硼处理除去。用于伯氨基的合适其它保护基团是苯邻二甲酰基，它可通过用烷基胺，例如二曱基氨基丙胺或2-羟基乙胺或用肼处理除去。
用于羧基的合适保护基团是例如酯化基团，例如曱基或乙基，它们可例如通过用；成，例如氬氧4^钠水解除去，或例如4又丁基，它可例如通过用酸，例如有才凡酸，例如三氟乙酸处理除去，或例如千基，它可例如通过在催化剂，例如4巴M友存在下氬化除去。树脂也可用作保护基团。
保护基团可在合成中的任何方便的阶段用化学领域已知的常规技术除去，或可在稍后的反应步骤或加工过程中除去。
熟练有机化学家能够使用和适用在上述参考文献及其所附实施例和本文实施例中包含和提及的信息以得到所需的原料和产物。
除去任何保护基团和形成可药用的盐是普通有机化学家用标准技术的技能，此外，对这些步骤上文已提供了详细说明。
当需要本发明化合物的旋光形式时，它可通过使用旋光原料(例如通过合适反应步骤的不对称诱导形成)，或通过用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式，或通过非对映体(如果产生的话)的色谱分离进行上述方法之一得到。酶学技术也可用于制备旋光化合物和/或中间体。
同样，当需要本发明的化合物的纯区域异构体时，它可通过采用纯区域异构体为原料或通过用标准技术拆分区域异构体或中间体的混合物进行上述方法之一得到。
根据本发明的其它方面，其提供了药物组合物，其含有与可药用的赋形剂或载体混合的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
本发明的组合物可以是适用口服形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶嚢、含水或油悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、局部使用形式(例如膏、软膏、凝胶或含水或油溶液或悬浮液)、通过吸入给药形式(例如细粉碎粉末或液体气溶胶)、用于吹入给药形式(例如粉碎粉末)或用于肠胃外给药形式(例如用于静脉内、皮下、肌肉或肌肉定量给药的无菌含水或油溶液或用于直肠定量给药的栓剂)。
本发明的给药可通常常规方法用本领域已知的常规药物赋形剂得到，因此用于口服的组合物可含有，例如一个或多个着色、增甜、调味和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适可药用的赋形剂包括，例如惰性载体，例如乳
糖、碳酸钠、磷酸钓或碳酸4丐、造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸、粘合剂，例如淀粉、润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石、防腐剂，例如乙基或丙基对羟基苯曱酸酯和抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可以是未涂覆或涂覆以改进其崩解和随后活性成分在胃肠道中的吸收或以改善其稳定性和/或外观，在此情况下使用本领域已知的常规涂覆剂口服组合物可以是硬明胶胶嚢形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸《丐、磷酸钓或高岭土混合，或作为软胶嚢，其中活性成分与水或油，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液通常含有细粉形式的活性成分和一种或多种悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基曱基纤维素、藻酸钠、聚
乙烯基吡咯烷酮、黄芘胶和阿拉伯树胶；分散或增湿剂，例如卯磷脂或
烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七环氧乙烷鲸蜡醇，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七环氧乙烷鲸蜡醇，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酐^f汙生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(例如乙基或丙基对鞋基苯曱酸酯、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或增甜剂(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖)。
含油悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油(例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中配制。含油悬浮液可还含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡基醇，可加入增甜剂，例如如上列出的那些和调味剂以提供美p木的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸防腐。
适用于通过加入水制备含水悬浮液的可分散粉末或颗粒通常含有活性成分和分散或增湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散或增湿剂和悬浮剂已如上所述举例，也可存在附加的赋形剂，例如增甜、调味和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式，油相可以是^i物油，例如橄揽油或落花生油或矿物油，例如液体石蜡或其任一的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然橡胶，例如阿拉伯树胶或黄芘胶、天然磷脂，例如大豆、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分S旨(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨糖醇单油酸酯，乳液还可含有增甜、调味和防腐剂。
21糖浆和酏剂可用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿巴斯甜糖或蔗糖配制，还可含有润滑剂、防腐剂、调味和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌可注射含水或油悬浮液，它可根据已知的方法用一种或多种如上所述的合适的分散或增湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒注射用稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶剂或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。
用于吸入给药的组合物可以是用于以含有细粉固体或液滴的气溶胶分散活性成分的常规加压气溶胶形式。可以使用常规气溶胶推进剂，例如挥发性氟代烃或烃，气溶胶装置方便地用来分散计量的活性成分。
有关制剂的其它信息，参考 Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),第5巻章节25.2,Pergamon Press 1990。
与 一 种或多种赋形剂混合以生产单 一 剂量形式的活性成分的数量将需要根据所治疗的宿主和特定给药途径变化。例如用来向人体口服给药的制剂通常将含有与合适和常规数量赋形剂混合的0.5mg-2g活性成分，赋形剂可以为总组合物重量的约5-约98%。剂量单位形式将通常含有约lmg-约500mg的活性成分。有关给药途径和剂量制度的其它信息，参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman ofEditorial Board),第5巻章节25.3, Pergamon Press 1990。
根据本发明的其它方面，其提供了在通过治疗的人或动物体的治疗方法中使用的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
本文提及的式(I)化合物应理解为同等地提及了式(I)化合物。
我们发现本发明的化合物抑制DGAT1活性，因而感兴趣于其降低血糖作用。
本发明的其它方面是用作药物的式(I)化合物或其可药用的盐。
同样，存在用作在温血动物，例如人体中产生DGAT1活性抑制的药物的式(I)化合物或其可药用的盐。
尤其是存在用作在温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖的药物的式(I)化合物或其可药用的盐。
因此，根据本发明的另一方面，其提供式(I)化合物或其可药用的盐在生产在温血动物，例如人体中用于产生DGAT1活性抑制的药物中的用途。
22因此，根据本发明的另一方面，其提供式(I)化合物或其可药用的盐在生产在温血动物，例如人体中用于治疗糖尿病和/或肥胖的药物中的用途。
根据本发明的其它方面，其提供用于在温血动物，例如人体中产生
DGAT1活性抑制的药物组合物，其含有与可药用的赋形剂或载体混合的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
根据本发明的其它方面，其提供用于在温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖的药物组合物，其含有与可药用的赋形剂或载体混合的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
根据本发明的其它方面，其提供在需要治疗的温血动物，例如人体中产生DGAT1活性抑制的方法，其包括向所述动物给药有效量的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
根据本发明的其它方面，其提供在需要治疗的温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖的方法，其包括向所述动物给药有效量的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
如上所述，用于治疗或预防治疗特定疾病症状的所需剂量大小将需要根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病的严重程度变化。优选采用l-50mg/kg范围的日剂量，然而，日剂量将需要根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病的严重程度变化。因此最佳剂量由治疗任何具体患者的从业者确定。
如上所述，本发明定义的化合物感兴趣于其抑制DGAT1活性的能力，因此，本发明的化合物可用于预防、延緩或治疗一定范围的疾病症状，包括糖尿病，更具体地为II型糖尿病(T2DM)和由其产生的并发症(例如视网膜病、神经病和肾病)、葡萄糖耐量异常(IGT)、禁食葡萄糖异常症状、代谢性酸中毒、酮症、代谢障碍综合症、关节炎、骨质疏松症、肥胖和肥胖相关症状(包括末梢血管疾病，(包括间隙性跛行)、心力衰竭和某些心肌病、心肌缺血、大脑缺血和再灌注、高脂血、动脉硬化、不孕和多嚢卵巢综合症)；本发明的化合物还用于肌无力、皮肤疾病，例如痤疮、早老性痴呆、各种炎性疾病(例如牛皮痺)、HIV感染、炎性肠综合症和炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和大肠溃疡。
尤其本发明的化合物感兴趣于预防、延緩或治疗糖尿病和/或肥胖和/或肥胖相关疾病。在一方面，本发明的化合物用于预防、延缓或治疗糖
23尿病。在另一方面，本发明的化合物用于预防、延緩或治疗肥胖。在其它方面，本发明的化合物用于预防、延緩或治疗肥胖相关疾病。
本文所述的DGAT1活性抑制可作用唯一治疗使用或与一种或多种其它物质和/或用于所治疗症状治疗联合使用。该联合治疗可通过同时、依次或分别给药治疗的单个组分实现。同时治疗可以在单一 片剂中或在分开的片剂中，例如该联合治疗在治疗代谢综合症中是有益的[定义为腹部肥胖(由对照种族和性别分割点的腰围测量)并加上以下任何两种:高甘油三酯(〉150mg/dl; 1.7 mmo1/1);低HDLc(对男性<40mg/dl或<1.03mmol/l,对女性〈50mg/dl或1.29 mmol/l)或低HDL治疗(低密度脂蛋白)；高血压(SBP^130mmHgDBP^85 mmHg)或高血压治疗；和高血糖症(禁食血浆葡萄糖^100mg/dl或5.6mmo1/1或葡萄糖耐量异常或先天糖尿病)-International Diabetes Federation & input, 来自IAS/NCEP]。
该联合治疗可包括如下主要种类
1) 抗肥胖治疗，例如通过对食物摄取、营养吸收或能量消耗作用引起体重降低的治疗，例如奥利司他、西布曲明等。
2) 胰岛素促分泌素，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列萘)；
3) 改善肠促胰岛素作用的药物(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；
4) 胰岛素敏感药物，包括PPARy激动剂(例如吡格列酮和罗格列酉同)和具有结合的PPARa和y活性的药物；
5) 调节肝葡萄糖平衡的药物(例如甲福明二曱双胍、果糖1,6 二磷酸酶抑制剂、肝糖磷酸化酶抑制剂、肝糖合成酶激酶抑制剂、葡萄糖激酶活化剂)；
6) 用来降低肠的葡萄糖吸收的药物(例如阿卡波糖)；
7) 预防葡萄糖肾的再吸收的药物(SGLT抑制剂)；
8) 用来治疗长期高血糖症的并发症的药物(例如醛糖还原酶抑制
剂)；
9) 抗血脂异常药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如沙坦类)、PPARa-激动剂(贝特类，例如吉非罗齐)、胆汁酸螯合剂(消胆胺)、胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇，合成抑制剂)、胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟碱酸及其类似物(尼亚斯和緩释制剂)；10) 抗高血压药，例如p-阻断剂(例如阿^,洛尔、普萘洛尔)、ACE抑制剂(例如赖诺普利)、4丐拮抗剂(例如硝苯地平)、血管紧缩素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、a拮抗剂和利尿剂(例如利尿磺胺、噻溱化物)；
11) 止血法调节剂，例如抗血栓形成药、纤维蛋白溶解活化剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂、Xa因子抑制剂、VIIa因子抑制剂)；抗血小板药(例如阿斯匹林、氯吡格雷)、抗凝血药(例如肝磷脂和低分子量类似物、水蛭素)和华法令阻凝剂)；
12) 拮抗胰高血糖素作用的药物；和
13) 消炎药，如非类固醇消炎药(例如阿斯匹林)和类固醇消炎药(例如可的松)。
除在治疗药物中的用途外，式(I)化合物和其可药用的盐还作为新治疗药物开发部分，用作药理学工具在用于评1介DGAT1活性抑制剂在实验动物，例如猫、狗、免、猴、大鼠和小鼠中的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化。
如上所述，所有化合物和其相应的可药用的盐用于抑制DGAT1。式(I)化合物和其相应可药用的酸加成盐抑制DGAT1的能力可采用如下酶试-验"i兌明
人体酶试验
用于识别DGAT1抑制剂的体外试验用在作为酶源的昆虫细胞膜中表达的人体DGATl(Proc. Natl. Acad. Sci. 1998,95，13018隱13023)。简言之，sf9细胞用含有人体DGAT1编码序列的重组昆虫杆状病毒感染，48小时后收获。细胞通过超声波降解法溶解，通过在4。C以28000rpm离心1小时分离膜，用41%的蔗糖梯度。收集间期的膜馏分，洗涤和贮存的液氮中。
DGAT1 活性通过改进 Coleman(Methods m Enzymology1992,209,98- 102)描述的方法测试。l-10jiM的试-睑化合物在塑料管中用在200|li1总试-睑体积中的0.4)Lig膜蛋白、5mM MgCl2和10 OpM 1,2 二油酰基-^-甘油培养。通过加入14C油酰基辅酶A(30jiM最终浓度)开始反应，在室溫下培养30分钟。通过加入1.5mL2-丙醇庚烷水(80:20:2)停止反应，通过加入lmL庚烷和0.5mL 0.1 M碳酸盐緩沖液pH 9.5将放射活性的三油精产物分离入有机相。DGAT1活性通过用液体闪烁照相法计算上庚烷层等分试样定量。
用此方法，化合物通常显示具有IC5。〈10^M,尤其是〈l^lM的活性，
实施例1显示IC5o =0.29|aM。
式(I)化合物和其相应可药用的酸加成盐抑制DGAT1的能力可进一步用如下全细胞试马全l)和2)说明
1) 在3T3细胞中测量甘油三酯合成
在含新胎牛血清的培养基中培养小鼠脂肪细胞3T3细胞以在6孔板中融合，通过在含有10%胎牛血清、l吗/mL胰岛素、0.25|liM地塞米卡>和0.5mM异丁基甲基黄噤呤的培养基中培养诱导细胞分化。48小时后，细胞再保存在含有10%胎牛血清和l昭/mL胰岛素的培养基中4-6天。对于实验，培养基改变成无血清培养基，细胞用溶解在DMSO中的化合物(最终浓度0.1%)预培养30分钟。通过在每个孔中加入0.25mM乙酸钠和l^Ci/mL"C-乙酸钠2小时测量De novo脂肪生成(J. Biol. Chem., 1976,251,6462-6464)。细胞用石岸酸盐緩冲盐水洗涤，溶解在1%十二烷基石克酸钠中。取出等分试样用蛋白质脱除装置(Perbio)根据Lowry方法(J. Biol.Chem., 1951, 193,265-275)测量蛋白质。根据Coleman方法(Methods inEnzymology,1992,209,98-104)用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物随后用水和庚烷等分试样将脂质提取到有机相。收集有机相，在氮气流中蒸发溶剂，提取物溶解在异己烷乙酸(99:1)中，根据Silversand and Haux方法(1997)经正常相高性能液相色谱(HPLC)分离脂质，用Lichrospher 二醇5,4x 250mm柱和异己烷乙酸(99:1)和异己烷:丙-2-醇乙酸(85:15:1)的梯度溶剂体系，流量为lmL/分钟。在甘油三酯馏分中加入的放射性标记用连接HPLC仪器的Radiomatic Flo-one Detector(Packard)分析。
2) 在MCF7细i包中测量甘油三酯合成
在含新胎牛血清的培养基中培养人体乳房上皮(MCF7)细胞以在6孔板中融合。对于实验，将培养基改变成无血清培养基，细胞用溶解在DMSO中的化合物(最终浓度0.1%)预培养30分钟。通过在每个孔中加入50mM乙酸钠和3pCi/mL"C-乙酸钠3小时测量De novo脂肪生成(J.Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464)。细胞用磷酸盐緩冲盐水洗涤,溶解在1%十二烷基硫酸钠中。取出等分试样用蛋白质脱除装置(Perbio)根据
26Lowry方法(J. Biol. Chem., 1951, 193, 265画275)测量蛋白质。根据Coleman方法(Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104)用庚烷丙-2-醇水(80:20:2)混合物随后用水和庚烷等分试样将脂质提取到有机相。收集有机相，在氮气流中蒸发溶剂，提取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，根据Silversand and Haux方法(J. Chromat. B,1997,703,7-14)经正常相高性能液相色谱(HPLC)分离脂质，用Lichrospher二醇5,4 x 250mm柱和异己烷:乙酸(99:l)和异己烷:丙-2-醇乙酸(85:15:l)的梯度溶剂体系，流量为lmL/分钟。在甘油三酯馏分中加入的放射性标记用连接HPLC机器的Radiomatic Flo-one Detector(Packard)分析。
在上述其它药物组合物、过程、方法、用途和药物生产特征中，本文描述的本发明的化合物的其它和优选实施方案同样适用。
实施例
本发明用如下实施例举例说明，除非另有说明，其中(1)温度以摄氏度(。C)给出；操作在室温下，即1S-2S。C的温度范围和在惰性气体气氛，例如氩气中进行；
(ii) 有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂蒸发用旋转蒸发器减压(600-4000Pa; 4.5-30mmHg)进行，浴温至多60°C ;
(iii) 色谱法是指硅胶快速色语法，其中Biotage药筒是指含有KP-SILTm硅股，60A的药筒，粒径32-63mM，由Biotage提供,a division ofDyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville,VA 22902,USA;
(iv) 通常反应过程用TLC跟踪，反应时间仅示例给出；
(v) 收率仅示例给出，不是必需的，它们可通过勤勉的方法进展获得；如果需要更多的物质，重复制备过程；
(vi) 如果给出，NMR数据(1H)是主要诊断质子的5值形式，以相对于四曱基硅烷(TMS)每百万份的份数(ppm)给出，在300或400MHz(除非另有说明)用全氘化二甲基亚砜(DMSO-^)作溶剂测定，除非另有说明；峰多样性如下说明s,单峰；d，双重峰；dd,双重双重峰；dt,双重三重峰；dm,双重多重峰；t,三重峰,q,四重峰;m,多重峰；br,宽峰；
(vii) 化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(viii) 溶剂比率4姿体积体积(v/v)给出；
(ix) 质镨(MS)(loop)用配备HP1100检测器的Micromass Platform LC
27记录，除非另有说明，提出的质量离子是(MH+);
(x) LCMS(液相色谱-质谱)用包括配备Waters 996 Photodiode army检测器的Waters 2790 LC和Micromass ZMD MS的系统记录，使用Phenomenex Gemini 5u C18 110A 50x2mm 一主，以l.lml/min ^fu量用5%(水/乙腈(1:1)+1%曱酸)洗脱，梯度为在最初4分钟，乙腈由0-95%增加，水平衡(95-0%)，系统中HPLC滞留时间以分钟记录除非另有说明，提出的质量离子是(MH+);
(xi) 在注明相分离药筒时，由使用ISOLUTE Phase Separator 70ml柱，由Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF828AU, United Kingdom提供；
(xii) 如果提及SiliCycle药筒，是指含有Ultra Pure Silica Gel粒径230-400目，40-63jim孔径的药筒，由SiliCycle Chemical Division,1200Ave St-Jean- Baptiste, Suite 114, Quebec City, Quebec, G2E 5E8,CANADA提供；
(xiii) ^口果^是及Isco Companion,贝'H吏用Combiflash companion色i普装置，由ISOC Inc. Address Teledyne ISOC Inc, 4700 Superior Street,Lincoln, NE 68504, USA提供；
(xiv) 如果提及微波，是指Biotage Initiator 60或Smith Creator樣吏波炉，由Biotage 4是供，a division of Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended,Charlottesville, VA 22902,USA;
(xv) 如果提及GCMS,则气相色谱-质谱分析用配备AOC201自动取样器和由2.0版本'GCMS solutions'软件控制的QP-2010 GC-MS系统进行，由Shimadzu, Milton Keynes, MK12 5RE, UK提供；GC柱是25m长和0.32mm内径的DB-5MS,膜厚度为0.52 pm,由J & W Scientific,Folsom, CA, USA提供；
(xvi) 如果提及离心才几，是指Genevac EZ-2plus,由Genevac Limited,The Soveriegn Centre, Farthing Road, Ipswich,IPl 5AP,UK提供；
(xvii) 如果提及手性色谱法，它通常用20pm Merck 50mm ChiralpakAD 柱，(Chiral Stationary Phase 由 Chiral Technologies Europe, Pared，Innovation, Bd. Gonthier d，Andernach, 67404 Illkirch Cedex, France提供)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作洗脱液，流量80mL/min，波长300nm,用Gilson prep HPLC仪器(200ml heads);
28(xviii) 熔点用Buchi 530装置测定，未校准；
(xix) 在以下或在下文方法部分，可4吏用如下缩写:
Et20或醚 乙醚
DMF 二曱基甲酰胺
DCM 二氯曱烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
MeOH 曱醇
EtOH 乙醇
H20 水
TFA 三氟乙酸
THF 四氪p夫喃
DMSO 二甲基亚砜
HOBt 1-羟基苯并三唑
EDCI(EDAC) l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐
酸盐
DIPEA 二异丙基乙胺
DEAD 偶氮二曱酸乙酯
EtOAc 乙酸乙酯
NaHC03 碳酸氲钠
K3P04 磷酸钾
PS 取代基承载的
BINAP 2,2，-二(二苯基膦酰基)-1,1，-联萘
Dppf U ， -二(二笨基膦酰基)二茂铁
Dba 二亚千基丙酮
PS-CDI 聚合物承载的羰基联咪唑
CH3CN或MeCN 乙腈
h 小时
min 分钟
HATU 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基
脲六氟磷酸盐
NaOH 氢氧化钠
AcOH 乙酸
29DMA 二曱基乙酰胺
nBuLi 正丁基4里
MgS04 硫酸镁
Na2S04 硫酸钠
CDC13 氘代氯仿
CD3OD 全氖代甲醇
Boc 叔丁氧基羰基
所有最终化合物名称用ACD NAME计算机包给出。
实施例1: 4-「4-『「5-「(3,4,5-三氟苯基)氨基11,3,4-嗝二唑-2-羰基1氨基1苯基1 磺酰基环己烷-l-羧酸
向4_[4_[[5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基]l,3,4-哺二唑-2-羰基]氨基]苯基]磺 酰基环己烷-l-羧酸甲酯(中间体1, 450 mg, 0.84 mmol)在1 :1 THF:MeOH(20mL)中的溶液中加入氬氧化锂(351 mg, 8.4 mmol)在(3 mL) 水中的溶液，混合物在室温下搅拌6小时。加入1M柠檬酸(20mL),混 合物过滤，固体在5(TC真空干燥得到标题化合物(310 mg, 70%)白色粉 末，约80:20的顺式与反式的混合物。& NMR 5: 1.39-1.56(4H, m), 1.7-1.82(2H, m), 2.02-2.11(lH, m), 3.15匿3.3(1H, m), 7.4-7.52(2H, m), 7.82(2H, d), 8.1(2H, d), 11.6(2H, s), 12.3(1H, s); MS m/z(M-H)- 523。
实施例2: 4-『4-「『5-「(4-氟苯基)氨基11，3,4-嗜二唑-2-羰基1氨基1苯基1磺酰 基环己烷-l-羧酸
30向4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]l,3,4-嚅二唑-2-羰基]氨基]苯基]磺酰基 环己烷-l-象酸甲酯(450 mg, 0.9mmol)在1 :1 THF:MeOH(20mL)中的溶液 中加入氬氧化锂(377 mg, 8.96 mmol)在(3mL)水中的溶液，混合物在室温 下搅拌6小时。加入1M柠檬酸(20mL),混合物过滤，固体在50。C真空 干燥得到标题化合物(280 mg, 64%)白色粉末，约80:20的顺式与反式的 混合物。!H画R5: 1.41隱1.57(4H, m), 1.7-1.85(2H, m), 2.03-2.13(2H, m), 2.54隱2.6(1H, m), 3.15-3.29(1H, m), 7.21隱7.31(2H, m), 7.58-7.68(2H, m), 7.82(2H, d), 8.1(2H, d), 11.1(1H, s), 11.65(1H, s), 12.3(1H, s); MS m/z(M-町487。
中间体i: 4-『4-「「5-「(3,4,5-三氟苯基)氨基11丄4-嚅二唑-2-羰基1氨基1苯基1 磺酰基环己烷-l-羧酸曱酯
向4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]苯基]磺酰基环己烷-l-羧酸甲S旨(中间 体3, 370mg, 0.97mmol)在无水DMA(6 mL)中的悬浮液中加入1,2,3-三氟 -5-异硫氰酸酯基-苯(22011^, 1.16mmol)在无水DMA(1.5 mL)中的溶液， 混合物在室温下搅拌3小时。加入EDAC(278 nig, 1.45 mmol),混合物 在80。C在微波炉中加热10分钟，加入水(20 mL),过滤固体，用水(3 x 10mL)洗涤，在50。C干燥干燥得到标题化合物(460 mg, 88%)浅黄色粉末； & NMR 5: 1.4-1.6(4H, m), 1.71-1.81(2H, m), 2.04-2.13(2H, m), 2.63隱2.72(1H， m), 3.2-3.3(lH, m), 3.6(3H, s), 7.43-7.54(2H, m), 7.85(2H, d):8.11(2H, d), n.6(2H, s); MS m/z(M-H)- 537。
中间体2: 4-「4-「『5-「(4-氟苯基)氨基ll丄4-嚅二唑-2-羰基l氨基l苯基l磺酰 基环己烷-l-羧酸曱酯
向4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]苯基]磺酰基环己烷-l-羧酸曱酯(中间 体3, 370mg, 0.97mmol)在无水DMA(6 mL)中的悬浮液中加入l-氟-4-异 硫氰酸酯基-苯(178mg， 1.16mmol)在无水DMA(1.5 mL)中的溶液，混合 物在室温下搅拌3小时。加入EDAC(278 mg, 1.45 mmol),混合物在80 。C在微波炉中加热IO分钟，加入水(20mL)，过滤固体，用水(3xl0mL) 洗涤，在50。C干燥干燥得到标题化合物(390 mg, 80%)浅黄色粉末；& 丽R 5: 1.38-1.6(4H, m), 1.7画1.81(2H, m), 2.03-2.15(2H, m), 2.63-2.72(lH, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.6(3H, s), 7.21-7.31(2H, m)， 7.6-7.69(2H, m), 7.85(2H， d), 8.12(2H, d), 11.1(1H, s)， 11.5(1H， s); MS m/z(M-H)- 501。
中间体3: 4-「4-「(肼羰基曱酰基)氨基l苯基l磺酰基环己烷-l-羧酸曱酯
向4-[4-[(曱氧基羰基曱酰基)氨基]苯基]磺酰基环己烷-l-羧酸甲酯 (中间体4， 800 mg, 2.09 mmol)在无水乙醇(75 mL)中的悬浮液中加入肼 水合物(157mg, 3.13mmo1)，混合物在室温下搅拌24小时，过滤，固体 用乙醇洗涤，在50。C真空干燥得到标题化合物(770 mg, 96%)白色粉末；
32MS m/z(M-H)—382。
中间体4: 4-「4-f(曱氧基羰基曱酰基〗氨基1苯基1磺酰基环己烷-l-羧酸曱酯
向4-(4-氨基苯基)磺酰基环己烷-l-羧酸曱酯(中间体5, 850 mg, 2.87 mmol)和无水吡啶693pL, 8.6 mmol)在无水DCM(20 mL)中的水冷却溶液 中加入在DCM(5 mL)中的2-氯-2-氧代-乙酸甲酯(527 mg, 4.3 mmol),混 合物温热到室温，搅拌24小时。混合物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)， 过滤，减压蒸发除去挥发性物质。残余物用乙醚研制，过滤，干燥得到 标题化合物(l.l g, 100%)白色固体；MS m/z(M-Hy 382。
中间体5: 4-(4-氨基苯基)磺酰基环己烷-l-羧酸曱酯
向4-(4-硝基苯基)磺酰基环己烷-l-羧酸曱S旨(中间体6, 1.2 g, 3.67 mmol)在乙酸乙酯的溶液中加入10%钯/碳(500 mg)，反应物在氳气气氛 中搅拌4小时。混合物过滤，减压除去挥发性物质得到标题化合物(l.l g, 100%)白色粉末；力NMRS: 1.41-1.7(4H, m)， 1.9隱2.0(2H, m), 2.25-2.35(2H: m), 2.58-2.65(lH， m), 2.76-2.88(lH, m), 3.67(3H, s), 4.18(2H, s), 6.7(2H, d), 7.6(2H, d)。
中间体6, 4-(4-硝基苯基)磺酰基环己烷-l-羧酸甲酯
33向4-(4-硝基苯基)硫基环己烷-l-羧酸曱酯(中间体7, 1.2 g, 4.06 mmol)在DCM(50 mL)中的溶液中加入50%间氯过氧苯曱酸(3.5 g, 10.16 mmol)，混合物在室温下搅拌72小时。减压除去挥发性物质，残余物用 乙醚研制，过滤和在45。C真空干燥得到标题化合物(1.2 g, 92%)白色粉 末；& NMR: 1.45-1.6(2H, m), 1.65-1.78(2H， m), 1.9陽2.0(2H, m), 2.28-2.38(2H, m), 2.63隱2.69(1H, m), 2.92-3.05(1H, m), 3.68(3H, s), 8.07(2H, d), 8.4(2H， d); MS m/z(M-Hp26。
中间体7: 4-(4-硝基苯基)硫基环己烷-l-羧酸甲酯
向顺-4-巯基环己烷-l-羧酸(中间体8, 2.7 g, 16.85 mmol)在无水 DMA(18 mL)中的水冷却溶液中加入60%氪化钠(675 mg， 20.0 mmol),搅 拌15分钟，加入在无水DMA(2 mL)中的4-氟硝基苯(2.38 g, 16.85 mmol),反应物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(75 mL),混合物用 含水2MHCl酸化至pH2，用水(2x30mL)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)， 过滤和蒸发成油状黄色固体。粗残佘物悬浮在1 :1 MeOH:异己烷(60 mL) 中，加入在己烷(IO mL, 20.0 mmol)中的2M三甲基甲珪烷基重氮曱烷， 混合物在室温下搅拌24小时。减压除去挥发性物质，粗残余物用快速 硅胶色谱法纯化，用在异己烷中的20-50%乙酸乙酯作洗脱液，得到标 题化合物(2.2 g, 45%)浅黄色固体；i冊MR: 1.71-1.97(6H, m), 2.0-2.1(2H, m), 2.45-2.55(lH, m), 3.58-3.66(lH, m), 3.7(3H, s), 7.39(2H, d), 8.12(2H, d)。
34中间体8:顺-4-巯基环己烷-l-羧酸
根据Yasutsugu Ueda and Viviane Vinet, Can. J. Chem. 64, 2184(1986)
的方法制备。
权利要求
1. 式(I)化合物或其盐，其中R1选自苯基和萘基；其中R1任选被如下取代基取代i)选自基团a)的取代基和任选选自基团b)的取代基或至多2个选自基团c)的取代基；或ii)1或2个独立选自基团b)和任选选自基团c)的取代基；或iii)至多3个独立地选自基团c)的取代基；其中基团a)-c)如下基团a)(2-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、苯基、4-氟苯基、苯氧基、4-氟苯氧基、苄氧基、4-氟苄氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷氧基、卤代(1-2C)烷基；基团b)氯、甲基和甲氧基；基团c)氟；环A选自(3-6C)环烷基、(5-12C)双环烷基和苯基；n是0、1或2；R2选自氢、氟、氯、羟基、甲氧基、卤代(1-2C)烷基、甲基、乙基、氰基和甲基磺酰基；环B选自(3-6C)环烷基、(5-12C)双环烷基和苯基；L1是直接的键或选自-(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-和-CH2(CR4R5)1-2-的连接基团(其中对每个L1的含义，CR4R5基团直接连接于R3)；每个R4独立地选自氢、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)烷基、羟基(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基；其前提是当L2是-O-(CR4R5)1-2-时，则直接连接氧的碳原子上的R4不是羟基或(1-3C)烷氧基；每个R5独立地选自氢和甲基；R3选自羟基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基和羧酸类似物或生物分子等排物。
2. 权利要求1的化合物，其选自4-[4-[[5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基]l,3,4-哺二唑-2-羰基]氨基]苯基]磺酰基环己烷-l-羧酸；4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1,3,4^恶二唑-2-羰基]氨基]苯基]磺酰基环己烷-1-羧酸或其可药用的盐。
3. 用作药物的上述权利要求任一的化合物或其可药用的盐或前药。
4. 在需要治疗的温血动物，例如人体中产生DGAT1活性抑制的方法，其包括向所述动物给药有效量的权利要求1或2的任何之一中的式(I)化合物或其可药用的盐。
5. 在需要治疗的温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖的方法，其包括向所述动物给药有效量的权利要求1或2的任何之一中的式(I)化合物或其可药用的盐。
6. 权利要求1或2的任何之一的化合物或其可药用的盐在生产在温血动物，例如人体中用于产生DGAT1活性抑制的药物中的用途。
7. 权利要求6的用途，其中药物用于在温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖。
8. 药物组合物，其含有与可药用的赋形剂或载体混合的权利要求1或2的任何之一 的式(I)化合物或其可药用的盐。
9. 制备权利要求1的化合物的方法，其包括如下步骤之一(其中所有变量如上述式(I)化合物中所定义，除非另有说明)a) 式OQ化合物反应以形成另 一式(I)化合物；b) 式(2)化合物环化；<formula>formula see original document page 3</formula> (2)c)式(3)的胺与式(4)的羧酸盐反应:(3) (4)和随后，如果必需或需要i) 除去任何保护基团；和/或ii) 形成其盐。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物或其盐，其抑制乙酰基辅酶A甘油二醇酰基转移酶(DGAT1)活性，其中例如R¹是任选取代的苯基和萘基；环A选自(3-6C)环烷基、(5-12C)双环烷基和苯基；n是0、1或2；R²是例如氢、氟、氯或羟基；环B选自(3-6C)环烷基、(5-12C)双环烷基和苯基；L¹是直接的键或定义的连接基团；R³是例如羟基、羧基或(1-6C)烷氧基羰基；本发明还提供它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。
文档编号C07D271/00GK101466689SQ200780021250
公开日2009年6月24日 申请日期2007年6月8日 优先权日2006年6月10日
发明者A·普洛赖特, R·J·巴特林, S·N·L·贝内特 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司