专利名称：制备左乙拉西坦的方法
制备左乙拉西坦的方法 本发明涉及制备左乙拉西坦的方法，更尤其涉及改进的制备左乙
拉西坦的方法，其特征在于使(士)-ot-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺衍生 物的外消旋混合物进行结晶-诱导的动态拆分(dynamic resolution),
用途。、，、 、 、 、 、 、
对于治疗和预防中枢神经系统的缺氧和缺血型发展而言，左乙拉 西坦，(-)-(S)-(x-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺是一种可用作保护试剂的 药物。在对患有癫痫症的成人和4岁儿童以及老人的部分发作进行治 疗时，正如辅助治疗所显示的，其是片剂和调味液体形式的KEPPRA 的活性成分。
US 4,837,223 (UCB Societe Anonyme)中首次描述了左乙拉西坦， 其中指出其与已知的外消旋形式(非专有名，乙拉西坦)相比具有特殊
的治疗性质。例如，S-对映体与外消旋混合物相比，抗缺氧的保护活 性高出10倍，抗脑缺血的保护活性高出4倍。
US '223中描述了一种制备左乙拉西坦的方法，该方法包括使 (-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸连续地与卣代甲酸烷基酯和氨反 应。而所述的酸中间体是根据已知方法由外消旋(士)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸通过经典的光学拆分而获得的。在上述US专利的实施例1 中，在氢氧化钠存在下使(土)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸乙酯水解， 得到相应的外消旋酸；使所述酸与光学活性的碱(+)-(11)-(1-苯基乙基)-胺反应以进行化学拆分，选择性结晶其非对应异构盐并分离希望的对 映异构形式；最后，根据下列反应方案，用氯代曱酸乙酯活化羧基残 基，从而将所得的(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸转化为相应的酰 胺<formula>formula see original document page 6</formula>
现有技术中公开了制备左乙拉西坦的若千可选方法。
WO 03/014080 (UCB S.A.)中描述了 一种制备左乙拉西坦及其类 似物的改进的方法，该方法包括在水存在下使相应的酯衍生物进行氨 解反应。
US 6,107,492 (Daicel Chem; UCB)和US 6,124,473 (UCB)中描述 借助制备性高效液相色谱或连续模拟移动床色谱系统，通过光学拆分 乙4i西坦制备左乙拉西坦。
GB 2，225，322 (UCB)中描述了 一种在脱硫剂，例如NaBH4/NiC12 6 H20、镍Raney W-2或镍Raney T-l存在下，通过(S)-a-2-(曱硫基)-
乙基-(2-氧代-l-吡咯烷)-乙酰胺的氢解作用而制备左乙拉西坦的方 法。
WO 01/64637 (UCB Farchim)中描述使用手性催化剂，通过(Z)或 (E)-2-(2-氧代四氢-lH-l-吡咯基)-2-丁酰胺的不对称加氬制备左乙拉西坦。
EP 162,036 (UCB)中描述了左乙拉西坦的制备使(S)-2-氨基丁酰 胺与4-卣代丁酸烷基酯或4-卣代丁酰卣反应，随后使如此获得的 (S)-4-[[l-(氨基羰基)-丙基卜氨基-丁酸烷基酯或(S)-N-[l-(氨基羰基)-丙 基_4-卣代丁酰胺进行环化。
WO 2004/069796 (Teva Pharmaceutical Industries)中描述了 一种
制备左乙拉西坦的方法，该方法包括在选自乙腈和曱基^l丁基醚的溶 剂中，在强碱存在下使(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯反应， 和回收粗产物。
US 2005/0182262 (Dr. Reddy，s Laboratories)中描述了通过与4-
氯丁基氯反应来制备(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，可用于制备左乙拉西坦的中间体。
WO 2004/076416 (Farma Lepori S.A.)中描述了 一种制备左乙拉 西坦的方法对足够纯的对映体，下式的S-中间体或其盐进行脱氨基 甲基化作用。
所述中间体是通过与胺拆分剂反应并选择性结晶其非对映异构体 盐而由相应的外消旋混合物获得的。
为了获得正确立体化学构型的终产物，大部分的制备左乙拉西坦 的方法都需要光学拆分这一辅助步骤。
根据US '223，不能通过分离希望的对映异构体而直接由外消旋 混合物获得(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺。
因此，正如上面所列的，在US '223中，使中间体(±)-01-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸进行拆分步骤。
由于用经典光学拆分法从相应的外消旋混合物中分离S-对映体必 然导致损失50。/。的所用的酸基质，因此所述方法具有固有的缺陷。
现有技术中描述的方法试图避开由下述拆分方法所导致的上述左 乙拉西坦产率损失的问题在不对称合成、对映体选择性还原、色谱
分离或特定中间体的经典拆分中使用手性基质的拆分方法，所述方法 可以循环相对的不希望的(R)-对映体。
而且，对于与本发明的目的类似的拆分方法，文献中仅报道了有 限量的相关文献。
在下文中，我们引证了最显著的一些文献
WO 2005/121117 (Sumitomo Chemical Company)中描述了制备 光学活性化合物(Ia)或(Ib)的方法，该方法包括，笫一步使化合物 II与化合物III在碱存在下反应以形成非对映异构体的混合物(I),和 笫二步从混合物(I)中结晶光学活性化合物(Ia)或(Ib),同时在碱存在
7下使混合物(i)进行平衡差向异构作用；和利用上述方法来制备光学活
性化合物(IVa)或(IVb)的方法。
<formula>formula see original document page 8</formula>OH (IVa)
同一申请人的EP 0719755中描述了一种制备2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸对映体的方法，该方法包括下式的缩酮的II次拆分
SCH3 (HI)
其中&和R2具有本说明书中所报道的含义；星号显示了手性碳 原子，由a和(5标记的不对称原子既具有R构型又具有S构型。
的。； 、、、 曰 "、、''、 ，,
因此，希望提供工业规模的制备左乙拉西坦的新的替代方法，该 方法能够克服与分离适当的光学异构体有关的问题，尤其是能够防止 因拆分关键中间体所导致的产率损失，从而克服所述问题。
现在我们惊奇地发现了一种通过动态拆分方法来制备左乙拉西坦 的改进的方法，该方法未显示现有技术的缺陷，并且采用已知的原料 就能够以良好的产率和高纯度获得希望的对映体。
因此，本发明的目的是一种制备左乙拉西坦的方法，该方法包括 下式的(土)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸酰胺的非对映异构体混合物从碱性催化作用中进行的结晶-诱导的动态拆分
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中
Ri为氢或千基；
r2为在苯环上任选被硝基或(c,-Q)-烷氧基取代的l-苯基乙基； l-苯基丙基;l-萘基乙基;3-蒎烷基(pinyl)曱基；
或I^和R2—起形成含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6 元饱和杂环，所述杂环被一个或多个(d-C4)-烷基取代。
式I的乙酸酰胺在结构中具有一个立体异构中心，其为与吡咯烷 部分的氮原子连接的碳原子。在式I中其以星号标记。
此外，式I化合物在残基R,和R2的含义中至少具有第二个立体 异构中心。
动态拆分能够利用所述立体异构体与基质的反应速率的差别使立 体异构体彼此分离。在动态方法(DKR)中，原料异构体能够互相变换， 并且其中只有一个能够反应，从而产生下述情况分离的产物具有非 常高的非对映异构体过量和非常高的产率。结晶-诱导的动态拆分 (CIDR, Andersson N. G., Org. Proc, Res. & Dev., 2005， 9， 800)指下述 方法其中一个立体异构体的结晶作用是动态方法，即立体异构体之 间的相互转化的驱动力。
本发明的改进方法具有下述优点无需为了提高产物产率而采用 额外的步骤，例如对应的立体异构体的外消旋作用，和进一步的拆分。
本发明的方法提供了一种简单和易于工业化的、对映异构纯的左 乙拉西坦的替代性制备，其采用以现有技术中已知的基质为原料通过 常规方法就可以容易地获得的酰胺中间体为原料。事实上，可用于本发明的拆分方法中的非对映异构酰胺是根据已
知方法，通过基质(士)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸或其衍生物，例如 (士)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸(d-C4)-烷基酯与适当的能够形成非 对映异构体混合物的光学活性胺之间的简单反应而获得的。
根据本发明，与下式的胺进行酰胺化反应
R2
其中，残基R,和R2具有式I中所定义的含义；然而，本领域熟 练技术人员会认识到在不偏离本发明的精神的情况下可以使用可替代 的光学活性胺。
在本发明的方法中，式II的光学活性胺优选为其中残基R,为氢 原子的胺，即伯胺。
在伯胺中，(+)-(R)-(l-苯基乙基)-胺、(-)-(S)-(l-苯基乙基)-胺、 (+)-(R)小[(4-曱氧基(metoxy)苯基)-乙基l-胺、(-)-(S)-l-[(4-曱氧基 (metoxy)苯基)画乙基-胺、(+)-(R)-l-(4-硝基苯基)-乙基-胺、 (-)誦(S)-l-[(4-硝基苯基)-乙基]-胺、(+)-(R)-(l-苯基丙基)-胺、(-)-(S)-(l-苯基丙基)-胺、(+)-(R)-(l-萘基乙基)-胺、(-)-(S)-(l-萘基乙基)-胺、(+)-3-氨基曱基-蒎烷和(-)-3-氨基曱基蒎烷是优选的。
可选地，在所述方法中可以使用其中残基R！不为氬的式II的胺， 即仲胺。式II的仲胺的例子为(R)-(+)-N-千基-(l-苯基乙基)-胺和 (S)-(-)-N-苄基-(l-苯基乙基)-胺，或其中残基Ri和R2形成杂环的胺， 例如(-)-(R)-3-曱基-哌啶、(+)-(S)-3-甲基-哌啶、(-)-(R)-2-曱基-哌啶、 (+)-(S)-2-甲基-哌啶、(-)-(R)-2-甲基吡咯烷、(+)-(S)-2-甲基吡咯烷、 (2R，5S)-2，5-二曱基-吡咯烷和(2R，6R)-2，6-二曱基哌啶。然而，虽然在 动态拆分中仲胺很有效，但是使用所述仲胺可能导致在随后的制备左 乙拉西坦的过程中产生一些问题。
尤其优选的胺是(+)-(R)-(l-苯基乙基)-胺，因此，由碱性催化作用 所进行的动态拆分优选在化合物(土)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷-乙
10酰-AL(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰胺的非对映异构体混合物中进行。
可以根据US '223中公开的教导，在碱存在下，通过使相应的烷 基酯发生皂化来制备基质(士)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸。
而在GB 1，309，692中描述了在强碱存在下，通过2-氧代-吡咯烷 和羧酸卣代烷基酯之间的缩合反应来合成所述烷基酯。
例如，可以在惰性溶剂和碱存在下使外消旋的2-氧代吡咯烷丁酸 低级烷基酯与适当的光学活性胺反应，从而进行酰胺化反应。
使用酯衍生物作为反应基质所带来的优越性是所属领域熟练技术 人员显而易见的。使用所述酯衍生物减少了 US '223中所公开的合成 步骤。
根据本发明，当在适当的溶剂或其混合物存在下使所述非对映异 构酰胺中间体经历碱性催化作用条件时，其导致一个二次拆分过程。
本发明的方法使非对映异构体混合物高效转化为立体异构体，其 中a位上的手性中心具有希望的S-构型。而且，所述立体异构体很容 易地以高产率和高非对映异构体过量而从反应混合物中分离出来。
本发明的动态拆分是在催化量的碱，优选有机碱的存在下进行的。
优选，使用诸如1，4-二氮杂二环[2.2.2辛烷(DABCO)、 1，8-二氮杂 二环[5.4.0十一碳-7-烯(DBU)、 1，5，7-三氮杂二环[4.4.0癸-5-烯(TBD) 和碱金属烷氧化物的有机碱。
更优选地，在(C厂C4)-碱金属烷氧化物的存在下进行动态反应。
再更优选的，所述有机碱为甲氧基钠。 相对于酰胺基质而言优选所述碱的催化量为5%-15%。 优选，所述碱的催化用量为约10%。
反应在一种或多种惰性有机溶剂或其混合物的存在下进行。 适当的有机溶剂是芳族或脂族烃和脂族醚。
优选的有机溶剂是二甲苯、苯、曱苯、庚烷、环己烷和曱基叔丁 基醚。
优选，反应在庚烷和曱苯的混合物中进行，更优选，庚烷与曱苯 的体积比为约9:1 v/v。
ii拆分过程的反应温度为室温至所用溶剂的回流温度。
优选地，反应在30-60。C的温度下进行。
更优选地，反应在约50。C的温度以及之后的受控冷却相下进行， 从而有助于以高的非对映异构体过量来分离产物。
本发明的优选实施方案包括在10%的甲氧基钠存在下，在约50°C 的温度下，使中间体酰胺在庚烷/曱苯9/1 v/v中反应。
根据本发明，制备左乙拉西坦的合成方案进一步包括使由动态方 法获得的酰胺(下文中称为拆分的酰胺)发生水解反应，以生成对映异 构纯的(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸并将其转化为终产物。
因此，本发明的另一个目的是一种制备左乙拉西坦的方法，该方 法进一步包括使拆分的酰胺进行水解反应生成(-)-(S)-a-乙基-2-氧代 -l-吡p各烷乙酸。
通常，使手性中心在(X位的、具有希望的光学构型的非对应异构 酰胺根据常规方法进行水解以生成所述的酸中间体。
为了避免酰胺中间体发生不受控制的异构化(所述异构化会导致 原料的对映异构体过量发生损失)，和为了防止反应产物(-)-(S)-a-乙基 -2-氧代-1-吡咯烷乙酸发生外消旋作用，优选在酸条件下进行水解反 应。
适当的酸是强无机酸，例如盐酸、硫酸，或有机酸，例如乙酸、 三氟乙酸、对甲苯磺酸或烷基-疏代苯磺酸，任选地负载在适当的聚合 或无机基体上。
优选使用有机酸，这是因为在这些反应条件下水解过程的化学选 择性得到改善，即，使由吡咯烷环开环所产生的副产物的量减少，以 至于完全不存在所述副产物。
而且，在有机酸中，尤其优选的是强有机酸，例如任选负载在聚 合或无机基体上的对甲苯磺酸或烷基-硫代苯磺酸。
水解反应在有机溶剂存在下进行。
适当的有机溶剂是芳族烃、低级醇和乙腈。
优选的有机溶剂是甲醇和甲苯。优选地，在回流温度下于甲苯中进行非对映异构酰胺的水解。
通常，根据常规技术，通过活化羧基残基而将(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸转化为相应的酰胺，左乙拉西坦。
如US '223中所报道的，左乙拉西坦是由所述酸与卣代甲酸烷基酯和氨进行连续反应而制得的。
可选地，例如通过使(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸与低级醇在酸中反应可以将羧基活化为酯衍生物。
随后的氨解反应优选在含水介质中进行。
因此，本发明的另一个目的是一种制备左乙拉西坦的方法，该方法进一步包括使拆分的酰胺进行水解以生成(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸，通过酯化活化所述酸的羧基残基，使所得的酯衍生物进行氨解反应和回收粗终产物。
尤其，考虑到水解反应可以在酸性条件下进行，因此所属领域熟练技术人员根据上述教导显而易见可知，利用所述酸性条件来活化所述羧酸残基会伴随有怎样的显著的程序优越性。
从实用的观点来看应该满足，当水解完全时，在反应混合物中加入适当量的低级醇则获得相应的吡咯烷乙酸酯衍生物，同时无需分离中间体(+(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸。
换句话说，水解和羧酸残基的活化是釆用酸催化的、非对映异构酰胺的"一锅"水解-酯化反应来进行的。
优选地，在任选负载在聚合或无机基体上的对曱苯磺酸或烷基-硫代苯磺酸存在下进行所述的"一锅"水解-酯化反应。
更优选地，使用苯乙烯二乙烯基苯聚合物-结合的对甲苯磺酸和二氧化硅-负载的烷基-硫代苯磺酸。
在水解结束时优选加入曱醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，更优选加入曱醇。
在本发明的优选实施方案中，在负栽在聚合基体上的对曱苯磺酸或负载在二氧化硅上的烷基-硫代苯磺酸存在下，在回流温度下于曱苯中进行所述的"一锅"水解-酯化反应，之后加入曱醇。对于本领域熟练技术人员而言，使用多相酸试剂实现所述"一锅，，水解-酯化顺序时，其所带来的优越性是显而易见的。事实上，简单地过滤掉固定的催化剂即得到希望的酯衍生物在反应溶剂中的几乎纯的溶液。
优选地，在水存在下进行氨解反应。
如果必要，可以根据已知方法从有机溶剂或有机溶剂的混合物中进行重结晶来纯化粗左乙拉西坦。
本发明的进一步的方面指下式的中间体化合物
其中
A为氢或节基；
R2为在苯环上任选被硝基或(C!-C4)-烷氧基取代的l-苯基乙基；l-苯基丙基；3-蒗烷基甲基；
或R和R2—起形成含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和杂环，所述杂环被一个或多个(C-C4)-烷基取代；
它的立体异构体、其混合物及酸加成盐。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如光学非对映异构形式，及其混合物。
优选的化合物是其中残基R,为氢原子的那些化合物。尤其地，下述化合物是制备左乙拉西坦的有用的中间体(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-1 -吡咯烷乙酰-iV-(十)-(R)-(l-苯基乙基)-酰
胺；
(士HR，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-Aq+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰
14(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-A4-)-(S)-(l-苯基乙基)-酰胺；(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-A4-)-(S)-(l-苯基乙基)-酰
胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-1 -吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-(l-苯基丙基)-酰
胺；
(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+HR)-(l-苯基丙基)-酰
胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l -吡咯烷乙酰-TV-(-)-(S)-(l -苯基丙基)-酰胺；(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-A4-HS)-(l-苯基丙基)-酰
胺；
(-)-(8)-01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰-7\4+)-(议)-1-[(4-甲氧基苯基)-乙基j-酰胺；
(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7\4+)-(11)-1-[(4-曱氧基苯基)-乙基卜酰胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-^-(_)_(8)-1-[(4-曱氧基苯基)-乙基卜酰胺；
(土)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(-)-(S)-l-[(4-曱氧基苯基)-乙基]-酰胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7\4+)-(议)-1-[(4-硝基苯基)-乙基画酰胺；
(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-l-[(4-硝基苯基)-乙基]-酰胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-A4-)-(S)-l-[(4-硝基苯基)- 乙基I-酰胺；
(±)-(议,8)-01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰-7\4-)-(8)-1-[(4-硝基苯基)-乙基卜酰胺；
(+(S)-a-乙基-:2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-3-蒗烷基甲基-酰胺；(土)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-3-蒗烷基曱基-酰胺；(+(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(-)-3-蒎烷基曱基-酰胺；
15(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-iV-(-)-3-蒗烷基甲基-酰胺；(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-iV-千基-7V-(-)-(SHl-苯基乙基)-酰胺；
(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-节基-7V-(-)-(S)-(l-苯基乙基)-酰胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-节基-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰胺；
(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-节基-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(-)-(R)-(3-甲基哌啶)-酰胺；(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰-(-)-(R)-(3-曱基哌啶)-酰
胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(+)-(S)-(3-甲基哌啶)-酰胺；(士)-(R，S)-(z-乙基-2-氧代-1 -吡咯烷乙酰-(+)-(S)-(3-甲基哌啶)-酰
胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(-)-(议)-(2-曱基哌啶)-酰胺；(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰_(-)-(R)-(2-甲基哌啶)-酰
胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰-(+)-(8)-(2-曱基哌啶)-酰胺；(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰-(+)-(S)-(2-曱基哌啶)-酰
胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(2R，6R)-(2，6-二甲基哌啶)-酰
胺；
(土)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(2R，6R)-(2，6-二曱基旅淀)-酰胺-,
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(-)-(R)-(2-甲基吡咯烷)-酰胺；(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(-)-(只)-(2-甲基吡咯烷)-酰
胺；
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(+)-(S)-(2-甲基吡咯烷)-酰胺；
16(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(+)-(S)-(2-甲基吡咯烷)-酰
胺；
(_)_(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(2R，5S)-(2,5-二甲基吡咯烷)-
(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-(2R，5S)-(2，5-二甲基吡咯烷)-酰胺；
可以根据现有技术中已知的技术，例如通过相应的酸或其衍生物进行酰胺化反应来制备本发明的化合物。
本发明的方法提供一种从工业角度来看非常有效的拆分方法，该方法可以很好地转化得到希望的光学异构体(非对映异构体过量约为96-99%)，并防止原料的产率损失。
因此，本发明的方法可以通过比常规方法少的步骤，以及由此所及的较少的时间和成本，以高产率获得左乙拉西坦。
而且，本发明的进一步的优点可以由下述情况代表当在"一锅，，水解-酯化步骤中使用聚合物结合的对曱苯磺酸时，有机会定量回收光学活性胺。
因此很明显，本发明的方法相对于现有技术中已经描述的方法具有优越性。
本发明的方法的实用方案包括(土)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸低级烷基酯和适当的光学活性胺之间的酰胺化反应、所得的非对映异构乙酰胺从碱性催化作用中发生的结晶-诱导的动态拆分、拆分后的乙酰胺的水解反应和转化为左乙拉西坦。
本发明的可选的实用方案包括(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸低级烷基酯和适当的光学活性胺之间的酰胺化反应、所得的非对映异构乙酰胺从碱性催化作用中发生的动态拆分、拆分后的乙酰胺的一锅水解-酯化反应和转化为左乙拉西坦。
本发明的优选实施方案包括在碱，例如氢化钠或甲氧基钠存在下使(土)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯与(+)-(R)-(l-苯基乙基)-胺在曱苯中反应；在10%的曱氧基钠存在下，在约50。C下于庚烷/甲
17苯9/1 v/v中使所得的(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰
-^-(+)-( :)-(1-苯基乙基)-酰胺发生结晶-诱导的动态拆分；在负载在聚
合基体或负载在二氧化硅上的烷基-硫代苯磺酸存在下，在回流温度下
于甲苯中进行酸性水解，之后加入曱醇，从而使各自拆分的(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰胺发生"一锅" 水解-酯化反应；和在水存在下进行氨解反应。
应该理解，当结合其优选实施方案对本发明进行描述时，所属领 域熟练技术人员知道在不偏离本发明的精神的情况下能够获得其它实 施方案。
为了更好地说明本发明，给出了下列实施例。 实施例1
(土)-(R,S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-iV-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰
在配备有机械搅拌、温度计和鼓泡冷凝器的100ml反应器中，装 入13.4g (士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸甲酯(71.6mmo1)、 8.8g (+)-(R)-(l-苯基乙基)-胺(72.5mmol)和45ml四氢呋喃。在氮气氛下分 小份加入3.4gNaH(在矿物油中的60%的分散体，85.6mmo1)。使反应 混合物在室温下保持约2h。之后，将其加热至35。C并在搅拌下保持过 夜。用TLC(Rf = 0.5， AcOEt/硅胶)控制反应。
在35。C下经一夜使反应结束，将反应混合物冷却至室温并緩慢加 入30ml水。将其转移至分液漏斗中并用30ml水和80ml 二氯甲烷稀 释。分离各相，水相用50ml 二氯曱烷洗涤。用含水的酸溶液洗涤收 集的有机相、在Na2S04上干燥、过滤并减压浓缩。
得到19.5g油状剩余物，其緩慢固化。将固体悬浮在20ml己烷/ 二氯甲烷9/1 v/v混合物中。之后过滤、用10ml同一溶剂混合物洗涤 并在4(TC下干燥，得到12.1g为干燥固体的标题化合物(44.1mmo1，产 率61.6%)。
，H醒R (400.13 MHz, CDC13， 25°C): 3 (ppm， TMS) 7.35-7.19 (10H, m)， 6.49 (2H， br s)， 5.09-5.00 (2H, m)， 4.41 (1H， dd， J = 8.3， 7.4Hz)， 4.36 (1H， dd， J = 8.6, 7.1 Hz)， 3.49 (1H， ddd， J = 9.8， 7.7， 6.6 Hz)， 3.41 (1H， ddd， J = 9.8， 7.7， 6.2 Hz)， 3.30 (1H， ddd, J - 9.6， 8.3， 5.5 Hz), 3.13 (1H， ddd， 9.7， 8.5， 6.1 Hz)， 2,47-2.38 (2H， m)， 2.41 (1H， ddd， J = 17.0， 9.6, 6.3 Hz)， 2.26 (1H， ddd， 17.0， 9.5， 6.6 Hz)， 2.10-1.98 (2H， m)， 2.01-1.89 (1H， m)， 1.99-1.88 (1H, m)， 1.98-1.85 (1H， m)， 1.88-1.78 (1H， m)， 1.75-1.62 (1H， m)， 1.72-1.59 (1H， m)， 1.45 (3H, d， J= 7.1 Hz)， 1.44 (3H， d， J = 7.1 Hz)， 0.90 (3H， t， J = 7.4 Hz)， 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz)。 13C 匪R (100.62 MHz， CDC13， 25。C): S (ppm， TMS) 176.05 (CO)， 176.00 (CO), 169.08 (CO)， 168.81 (CO), 143.59 (Cquat)， 143.02 (Cquat)， 128.66 (2 x CH)， 128.55 (2 x CH)， 127.33 (CH), 127.19 (CH)， 126.05 (2 x CH)， 125.80 (2 x CH), 56.98 (CH)， 56.61 (CH), 48.90 (CH), 48.84 (CH)， 44.08 (CH2)， 43.71 (CH2), 31.19 (CH2)， 31.07 (CH2)， 22.08 (CH3)， 22.04 (CH3)， 21.21 (CH2)， 20.68 (CH2)， 18.28 (CH2)， 18.08 (CH2)， 10.50 (CH3) 10.45 (CH3)。
(士)-(R,S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰 胺(可选的1)
在配备了机械搅拌、温度计和冷凝器的500ml反应器中，装入 24.2g (+HR)-(l-苯基乙基)-胺(199.51mmol)和40ml甲苯。在氮气氛下 将反应混合物保持在0。C下，分小份加入9.5gNaH(60。/。的矿物油悬浮 液，237.50mmol)。在同 一温度下加入190.0g (士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代 -l-吡咯烷乙酸甲酯的曱苯溶液(19.28%，等于36.63g， 197.77mmol)。之 后将反应混合物加热至35。C并维持该条件直至曱酯试剂(约14h;用 HPLC检测)完全消失。
反应结束时，冷却反应混合物，当达到室温时緩慢加入100ml水。 分离水相并用甲苯(2x75ml)萃取。用酸水处理收集的有机相直至中性 pH。蒸发溶剂，将剩余物悬浮在约100ml庚烷中并保持约30分钟。 过滤分离产物，在真空下于4(TC的烘箱中干燥过夜，得到45.2g为白 色尘状固体的标题化合物(164.54mmo1，产率83.2%, d.e. 0.0%)。
实施例2
19实施例3
(士)-(R，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙基—酰 胺(可选的2)
在配备了机械搅拌、温度计和迪安-斯达克(Dean-Stark)蒸馏器的 500ml反应器中，装入24.2g (+)-(R)-(l-苯基乙基)-胺(199.51mmol)和 40ml甲苯。将反应混合物保持在0。C下，在氮气氛下加入42.7g甲氧 基钠(在甲醇中的30%溶液，237,14mmo1)。在同 一温度下加入190.0g (士)-(R,S)-(x-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸甲酯的甲苯溶液(19.28%，等于 36.63g， 197.77mmo1)。之后将反应混合物加热至65-70。C ，并维持该条 件直至甲酯试剂完全消失(约4h;用HPLC检测)。按照实施例2中的 描述进行处理，之后得到40.2g为白色尘状固体的标题化合物 (146.53mmo1，产率74.1%， d.e. 0.0%)。
实施例4
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-iV-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰胺 在氮气氛下，在配备了鼓泡冷凝器和机械搅拌的25ml反应器中 加入1.5g (士HR，S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-iV-(+)-(R)-(l-苯基乙 基)-酰胺(5.47mmol)和15ml正庚烷/甲苯9/1 v/v混合物。将反应混合 物加热至50。C并加入约100mg曱氧基钠(在甲醇中的30%溶液， 0.55mmo1)。迅速地，悬浮液溶解并形成油。
将反应混合物冷却至40。C，在搅拌下保持过夜，将所得悬浮液冷 却至20。C保持约4h。向悬浮液中加入50mg乙酸，之后过滤。用正庚 烷(lx5ml)洗涤如此获得的固体，在50。C下真空干燥过夜，得到为白色 固体的标题化合物(l.lg, 4.0mmo1，产率73.3%, d.e. = 91.8%)。
NMR (400.13 MHz, CDC13， 25°C): 3 (ppm， TMS) 7.33-7.18 (5H， m)， 6.54 (1H， br d， J = 7.4 Hz)， 5,04 (1H， dt， J - 7.4， 7.1 Hz)， 4.41 (1H， dd， J = 8.3， 7.4 Hz)， 3.30 (1H， ddd， J = 9.6， 8.3， 5.5 Hz)， 3.13 (1H， ddd， 9.7， 8.5， 6.1 Hz), 2.41 (1H， ddd， J= 17.0， 9.6， 6.3 Hz)， 2.26 (1H， ddd，
17.0， 9.5， 6.6 Hz)， 2.01-1.89 (1H， m)， 1.99-1.88 (1H， m)， 1.88-1.78 (1H， m)， 1.72-1.59 (1H， m)， 1.45 (3H, d， J = 7.1 Hz)， 0.90 (3H， t, J = 7.4 Hz)。
2013C NMR (100.62 MHz, CDC13， 25。C): 3 (ppm， TMS) 176.05 (CO), 168.81 (CO), 143.59 (Cquat)， 128.55 (2 x CH)， 127.19 (CH)， 125.80 (2 x CH)， 56.61 (CH)， 48.84 (CH)， 43.71 (CH2)， 31.07 (CH2)， 22.08 (CH3), 20.68 (CH2)， 18.08 (CH2)， 10.45 (CH3)。 实施例5
(-WS)-a-乙基-2-氧代-l 4匕咯烷乙酸 在氮气氛下，在配备了机械搅拌和鼓泡冷凝器的25ml烧瓶中加入 l.Og (-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰胺 (3.65mmoI， d.e. = 98%)， 7.3g负栽在聚合基体上的对甲苯磺酸(30.00-60.00 目 ， 2.0-3.0mmol/g)， 0.263ml水(14.60mmol)和14.5ml曱苯。
用油浴将反应混合物加热至110。C并在回流温度下维持到原料完 全消失(约6h;用HPLC检测)。取出一部分液体和一定量的树脂进行 反应检测；过滤混合物，用约2ml氨水溶液(7,0M，在MeOH中)洗涤、 真空除去溶剂。
当完全转化时，在gootch上过滤反应混合物，树脂用1M的NaOH 水溶液(2xl5ml)和10ml甲苯洗涤。分离各相，用15ml IM的苏打水 溶液洗涤甲苯溶液，直至pH值为约10-12。用20ml甲苯进一步洗涤 如此获得的含水碱性相，之后用3%的HC1水溶液将其酸化至pH值 为约l。用二氯曱烷(5x50ml)萃取含水的酸溶液。在Na2S04上干燥收 集的有机相并减压浓缩，直至形成残渣。在25。C下将如此获得的白色 固体真空干燥过夜，得到304.0mg标题化合物(1.78mmo1,产率48.7%, e.e. = 91.9%)。
实施例6
(-WS)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦).
在室温的氮气氛下，在配备了温度计、机械搅拌和鼓泡冷凝器的 25ml烧瓶中装入3.344g (-)-(S)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸 (19.58mmo1， e.e. = 95.0%)、 O.llml浓疏酸(95.6。/。m/m, 1.97mmol)和 17ml甲醇。
用油浴将反应混合物加热至65。C ,在回流温度下维持到原料完全消失(约2.5h;用TLC检测，Rf= 0.58 CH2Cl2:MeOH:AcOH 80:20:1/ 硅胶)。真空浓缩反应混合物直至形成残渣，之后加入水(2.0ml)。在配 备了磁力搅拌和冷凝器的25ml烧瓶中装入7.5ml 30%的氨水溶液并 冷却至0'C，在搅拌下滴加粗(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯 的水溶液。滴加结束时，在20。C下对反应混合物进行热稳定化作用并 将所述条件保持过夜。
转化结束时(约10h)，真空蒸发掉过量的氨。用二氯甲烷(2x3.5ml) 萃取反应混合物，将其转移至连续的液-液萃取器中，之后用7ml二氯 曱烷回流6小时。真空浓缩收集的有机相直至形成残渣。得到2.666g 黄色固体，将其悬浮在15.0ml丙酮中。将反应混合物加热至6(TC使 固体完全溶解。之后緩慢冷却混合物。过滤分离白色固体，用母液洗 涤，之后用3ml冷丙酮洗涤，最后在真空、40。C的烘箱中干燥4小时， 得到2.259g左乙拉西坦(13.274mmo1,产率67.8%, e.e. 99.9%)。
实施例7
(-HS)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯
在配备了机械搅拌、温度计和冷凝器的250ml反应器中装入2.5g (-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰胺 (9.112mmo1， d.e. = 99.3%)、24.85g (6eq.)负载在聚合物基质上的对甲苯 磺酸(30.00-60.00目，2.2mmol/g)和75ml甲苯。在搅拌下向反应混合物 中加入0.660ml (36.64mmol)水，将混合物加热至回流温度。用HPLC 监测反应，当原料完全转化时(约6h)，将混合物冷却至60。C并加入 75ml甲醇。使反应混合物在该温度下保持3h直至完全形成(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯。使反应混合物冷却，之后在gootch 上过滤以从树脂中分离产物。用甲醇(2x75ml)洗涤树脂并收集有机相， 得到365.1g 0.4620/。的(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸甲酯有机溶 液(1.69g， 9.110mmo1，产率100.0%)，其被用在之后的合成步骤中。
为了回收(+)-(R)-(l-苯基乙基)-胺，用100ml 30。/。的氨水溶液、 100ml曱醇、100ml 30%的苏打水以及再次的100ml曱醇处理树脂。 之后用HCl 6M (100ml)和水洗涤至洗脱相为中性pH,从而使树脂再生。最后，用100ml曱醇洗涤树脂并在真空、50。C的烘箱中干燥过夜。 实施例8
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)(可选的1)
将365.1g实施例7中得到的(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸甲 酯溶液(0.462%， 1.69g， 9.110mmol)加入到烧瓶中并浓缩至形成残渣。 得到2.482g棕色油。
将残渣装入配备了磁力搅拌和冷凝器的10ml烧瓶中。将反应混 合物冷却至0°C，在搅拌下在约10分钟内滴加0.8ml水和3.2ml 30% 的氨水溶液。滴加结束时，在2(TC下对反应混合物进行热稳定化作用 并将所述条件维持整夜。
转化结束时(约14h)，真空蒸发掉过量的氨。之后用二氯甲烷 (10x5ml)萃取反应混合物。在Na2S04上干燥收集的有机相，减压浓缩 至形成残渣。得到1.999g黄色固体，将其悬浮在5ml丙酮中。将反应 混合物加热至60。C,从而使固体完全溶解。之后緩慢冷却混合物。过 滤分离白色固体，用母液洗涤，之后用lml冷丙酮洗涤，最后在真空、 25。C的烘箱中干燥1夜，得到0.965g左乙拉西坦(5.669mmo1，产率 62.2%, e.e. 94.2%)。
实施例9
(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)(可选的2) 在配备了机械搅拌、温度计和冷凝器的50ml反应器中装入0.275g (-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰胺 (l.Ommol， d.e. = 99.3%)、 10.0负载在二氧化硅上的乙基-硫代苯基-磺 酸(0.6mmol/g, Phosphonics⑧提供)和15ml曱苯。
在搅拌下向反应混合物中加入0.075ml (4.0mmol)水并将混合物 加热至回流温度。用HPLC监测反应，当原料完全转化时(约5h)，将 反应混合物冷却至60。C并加入10ml曱醇。将反应混合物在该温度下 保持3h直至完全形成(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯。使反 应混合物冷却，之后根据实施例7中描述的步骤进行处理。从而获得 57.9g 0.280°/。的(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯有机溶液(0.162g， 0.875mmol，产率87.5%)。将该溶液加入到烧瓶中并浓缩至形 成残渣。得到0.486g棕色油。将残渣装入配备了磁力搅拌和冷凝器的 5ml烧瓶中。将反应混合物冷却至0。C，在搅拌下滴加1.5ml30。/o的氨 水溶液。滴加结束时，在20。C对反应混合物进行热稳定化作用，并将 所述条件维持整夜。
转化结束时(约15h),真空蒸发掉过量的氨。之后按照实施例8 中的描述用二氯曱烷萃取反应混合物。从回流的丙酮中重结晶粗产物， 得到0.076g左乙拉西坦(0.447mmo1，相对于原料酰胺的产率为 44.6%, e.e.99.9%)。
权利要求
1. 制备左乙拉西坦的方法，该方法包括下式的(±)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酰胺的非对映异构体混合物从碱性催化作用中进行的结晶-诱导的动态拆分其中R1为氢或苄基；R2为任选在苯环上被硝基或(C1-C4)-烷氧基取代的1-苯基乙基；1-苯基丙基；1-萘基乙基；3-蒎烷基甲基；或R1和R2一起形成含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和杂环，所述杂环被一个或多个(C1-C4)-烷基取代。
2. 根据权利要求l的方法，其中R,为氬。
3. 根据权利要求2的方法，其中式I的乙酸酰胺为(士)-(R,S)-a-乙 基-:2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙基)-酰胺。
4. 根据权利要求1的方法，其中在催化量的有机碱存在下进行动 态拆分。
5.根据权利要求4的方法，其中所述有机碱选自1,4-二氮杂二环2.2.2辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0十一碳-7-埽、1，5，7-三氮杂二环[4.4.0癸_5-烯和碱金属烷氧化物。
6. 根据权利要求5的方法，其中所述有机碱为(CVC4)-碱金属烷 氧化物。
7. 根据权利要求6的方法，其中所述有机碱为曱氧基钠。
8. 根据前述权利要求之一的方法，其中碱的催化量为5%-15%。
9. 根据权利要求8的方法，其中碱的催化量为约10%。
10. 根据权利要求1的方法，其进一步包括水解拆分后的酰胺， 得到(-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸。
11. 根据权利要求10的方法，其中在酸性条件下进行水解。
12. 根据权利要求ll的方法，其中在任选负载在聚合或无机基体 上的对甲苯磺酸或烷基-硫代苯磺酸存在下进行水解反应。
13. 根据权利要求1的方法，该方法进一步包括水解拆分后的酰 胺，得到(+(S)-a乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸，通过酯化活化所述酸的 羧酸残基，氨解所得的酯衍生物和回收粗终产物。
14. 根据权利要求13的方法，其中通过酸催化的"一锅"水解-酯化反应对羧酸残基进行水解和活化。
15. 根据权利要求14的方法，其中在苯乙烯二乙烯基苯聚合物-结合的对曱苯磺酸或二氧化硅负载的烷基-疏代苯磺酸存在下进行"一 锅"水解-酯化反应。
16. 根据权利要求14的方法，其中在水解结束时加入甲醇、乙醇、 异丙醇或正丁醇。
17. 根据权利要求16的方法，其中加入甲醇。
18. 根据权利要求13的方法，其中在水存在下进行氨解反应。
19. 下式的化合物其中Rj为氢或千基；R2为任选在苯环上被硝基或(d-C4)-烷氧基取代的l-苯基乙基； l-苯基丙基；3-蒗烷基甲基；或R,和Rz—起形成含有l-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6 元杂环，所述杂环被一个或多个(d-CO-烷基取代；它的立体异构体、其混合物及酸加成盐。
20. 根据权利要求19的化合物，其中R,为氢。
21. (-)-(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+HR)-(l-苯基乙基)-酰胺。
22. (士)-(R,S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰-7V-(+)-(R)-(l-苯基乙 基)隱酰胺。
全文摘要
本发明涉及制备左乙拉西坦的方法，更尤其涉及制备左乙拉西坦的改进的方法，其特征在于使(±)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺衍生物的非对映异构体混合物进行结晶-诱导的动态拆分。
文档编号C07D207/27GK101511786SQ200780032032
公开日2009年8月19日 申请日期2007年7月20日 优先权日2006年7月25日
发明者F·马萨塞斯, I·密歇尔托, L·科塔尔卡, M·福尔卡托, P·马拉格尼 申请人:Zach系统股份公司