专利名称：1-(3,4-二氯苄基)-5-辛基双胍或基盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备1-(3,4-二氯千基)-5-辛基双胍或其盐的方法,
背景技术：
由式(l)
<formula>formula see original document page 5</formula>
(1)
表示的l-(3,4-二氯节基)-5-辛基双胍(在下文中有时简称为"化合物A") 及其盐是具有高抗微生物活性的化合物。因此，含有这些化合物作为
活性成分的杀微生物剂正在被研究。
迄今，化合物A已经采用未审查的日本专利公开文献H5-194361 中公开的方法进行制备。
具体地，该公开文献公开了一种方法，其中由化学式(2)
<formula>formula see original document page 5</formula>表示的化合物与由化学式(3) Cl
3)表示的化合物反应以制备化合物A。
在该公开文献中所公开的方法中，化合物(2)与化合物(3)的反应在 如2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、邻二氯苯、1,3，5-三甲苯等的溶剂存 在或不存在的情况下进行。
然而，在上述溶剂中，2-乙氧基乙醇、2-曱氧基乙醇和邻二氯苯 具有不希望的性质(如染色体试验中的阳性、致突变性、致畸性等)， 不适合作为用于药物制备中的溶剂。邻二氯苯还具有高沸点的问题。 因此，2-乙氧基乙醇、2-曱氧基乙醇和邻二氯苯不能用于化合物A的 工业生产。所以，在上述公开文献中，上述溶剂中只有1,3，5-三曱苯 特别地用于实施例中。
上述公开文献中的实施例1具体描述了一种方法，其中采用1，3，5-三曱苯作为溶剂在回流下加热化合物(2)和化合物(3)的盐酸盐，从而 生成化合物A的一盐酸盐。但是，该方法的产率低至基于化合物(2) 的53.1%,和低至基于化合物(3)的盐酸盐的56.9%，这完全不能令人 满意。而且，由于反应在1,3,5-三甲苯的沸点处(即在162至164 的 高温下)进行，所以需要特殊的加热器，因而使用通用设备进行工业 规模的反应是非常困难的。
因此，上述已知方法不能以工业规模制备化合物A。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种以高纯度、高产率制备化合物A或其盐 的安全且简易的方法，该方法使得采用通用设备在低温下短时间内进 行反应变成可能。
解决问题的方法
为了达到上述目的，本发明的发明人对制备化合物A或其盐的安 全且简易的方法进行了广泛的研究。避免需要特殊的加热器的 一 个想 法是采用低沸点溶剂，但使用了多种低沸点溶剂后发现它们不能提高化合物A或其盐的产率。本发明的发明人对低沸点溶剂进行了进一 步 的研究，发现只有当使用特定的酯类有机溶剂时才可以达到上述目 的。基于这些发现完成了本发明。
如下面第1项至第7项所示，本发明提供了 1-(3，4-二氯节基)-5-
辛基双胍或其盐的制备方法。
第1项、由式(l)表示的l-(3,4-二氯千基)-5-辛基双胍或其盐的制 备方法，
(CH2)7CH3
(1)
所述方法包括在酯类有机溶剂中，使式(2)表示的l-氰基-3-辛基胍
或其^
NH
NCHN
(CH2) 7CH3
2
与由式(3)表示的3,4-二氯苄胺或其盐反应
Cl
3)
Cl一
■CH2NH2
第2项、根据项1的方法，其中所述酯类有机溶剂是至少一种选 自乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、 乙酸异戊酯和丙酸正丙酯的有才几溶剂。
第3项、根据项2的方法，其中所述酯类有机溶剂是乙酸正丁酯。 第4项、根据项1至3中任一项的方法，其中所述反应在酸存在 下进行。第5项、根据项4的方法，其中所述酸是选自盐酸、硫酸、磷酸 和氢溴酸的至少一种。
第6项、由式(l)表示的l-(3,4-二氯千基)-5-辛基双胍或其盐的制
备方法，
<formula>formula see original document page 8</formula>(1)
所述方法包括以下步骤在酯类有机溶剂中，使由式(4)表示的正 辛胺或其盐
H2N-(CH2)7CH3 (4) 与由式(5)表示的化合物或其盐反应， M-N(CN)2 (5)
其中M为碱金属，得到由式(2)表示的l-氰基-3-辛基胍或其盐，
<formula>formula see original document page 8</formula>(2)
以及在酯类有机溶剂中，使在上面步骤中得到的l-氰基-3-辛基胍
或其盐与由式(3)表示的3,4-二氯苄胺或其盐进行反应，
<formula>formula see original document page 8</formula>(3)
第7项、由式(l)表示的l-(3，4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐的制
备方法，(CH2) 7CH3
(1)
所述方法包括以下步骤在酯类有机溶剂中，使由式(4)表示的正 辛胺或其盐
H2N-(CH2)7CH3 (4) 与由式(5)表示的化合物或其盐反应， M-N(CN)2 (5)
其中M为碱金属，以生成由式(2)表示的l-氰基-3-辛基胍或其盐，
<formula>formula see original document page 9</formula>
随后，在不分离l-氰基-3-辛基胍或其盐的情况下，向反应混合物 中加入由式(3)表示的3,4-二氯苄胺或其盐
<formula>formula see original document page 9</formula>
从而使l-氰基-3-辛基胍或其盐与3,4-二氯苄胺或其盐进行反应。
下面描述根据本发明的制备l-(3,4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐
的方法。
反应式-1可以通过使化合物(2)或其盐与化合物(3)或其盐在酯类有机溶剂 中进行反应得到化合物(1 )或其盐。
例如，作为用于该反应中的酯类有机溶剂可以是乙酸丙酯、乙酸 正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸 异戊酯、丙酸正丙酯、碳酸二乙酯等。
在上述酯类有机溶剂中，优选沸点为大约100至140。C的酯类有
机溶剂。
而且，羧酸酯作为酯类有机溶剂的优选类型。
用于本发明方法的羧酸酯的优选实例是由式(6)表示的羧酸酯类，
R!COOR2 (6)
其中W表示Cw烷基，W表示C4—6烷基。由式(6)表示的羧酸酯
类的具体实例包括乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁 酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯、丙酸正丙酯等，并且更优选为乙酸正 丁酯。通过使用羧酸酯类，可以以明显更高的产率制备化合物(l)。
在上述反应中，相对于每摩尔化合物(2)，化合物(3)通常以0.5至 1.5摩尔，优选0.8至1.1摩尔，且更优选0.9至l.O摩尔的量使用。 对于每克化合物(2),酯类有机溶剂的量通常为2至20ml，优选3至10 ml,且更优选5至8 ml。
当化合物(3)为盐(酸盐)的形式时，优选不允许反应体系中存在酸。 当化合物(3)为游离型时，优选允许反应体系中存在酸。 对于每当量化合物(3)，酸量为0.5至1.5当量，并优选为0.8至l当量。
酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、
磷酸等；有机酸，如曱酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、 富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、
甲磺酸、乙磺酸、对曱苯磺酸、谷氨酸等；或上述有机酸和上述无机
酸的混合物。在上述酸中优选为无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸等，并且更优选为盐酸。
该反应在加热的同时进行，通常在大约50至150°C,并优选大约 100至140。C下进行。反应通常在约0.5至15小时内完成。
根据上面反应式(l)意欲得到的化合物可以通过以下步骤分离和 纯化例如，冷却反应混合物，并通过如过滤、浓缩、萃取等分离步 骤分离粗反应产物，以及通过如柱色谱、重结晶等常规纯化步骤纯化 经分离的产物。
当化合物(l)的盐形成为晶体时，优选通过以下重结晶过程对化合 物的盐进行纯化，从而提高预期产物的纯度。重结晶过程使用重结晶 溶剂进行。例如，水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合物可以用作重 结晶溶剂。与水相容的有机溶剂是适合的。除了醇类(如甲醇、乙醇、 1 —丙醇、异丙醇、1—丁醇、异丁醇等)之外，这种有机溶剂的特定实例
可以有丙酮、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、 二曱亚砜(DMSO)、 N，N-二曱基甲酰胺(DMF)。
具体地，重结晶过程通过如下步骤进行将化合物(l)的盐加入到 溶剂中，在搅拌的同时加热得到的混合物以达到重结晶溶剂的沸点从 而使化合物(1 )的盐溶解，以及冷却得到的溶液至预定温度以使晶体析 出。
这样析出的晶体通过过滤、离心分离等进行分离，并且根据要求，所得物用少量冷溶剂洗涤，随后干燥，得到纯化状态的预期化合物。
在上述重结晶过程中，对在冷却过程中用于析出晶体的预定温度 没有限制。采用15%乙醇作为实例，化合物(l)的盐的15%乙醇溶液
优选冷却至大约4CrC或更低，更优选0至35°C,且还更优选10至 30°C。通过冷却至上述范围内的温度，可以得到高纯度的预期化合物。
而且，当化合物(l)的盐为盐酸盐时，上述重结晶过程优选采用水 与醇(如乙醇、异丙醇等)的混合溶剂作为重结晶溶剂进行。
此外，当根据上面反应式-1的方法获得的化合物(l)的盐形成为二 盐酸盐晶体时，该晶体容易通过在水中或在水与有机溶剂的混合溶剂 中对晶体进行如搅拌或类似的处理而变成 一 盐酸盐。
更具体地，溶剂中化合物(l)的二盐酸盐在搅拌的同时加热至用于 溶解的溶剂的沸点。其后，冷却所得到的溶液以使晶体析出，并通过 过滤、离心分离等方式分离晶体，随后干燥，得到化合物(l)的一盐酸 盐。
对上述过程的冷却步骤中的温度没有限制，且例如，由上述加热处理得到的化合物(i)的二盐酸盐溶液优选冷却至大约4crc，更优选o 至35t:,并且还更优选io至3crc。
而且，化合物(l)的一盐酸盐也可以通过如下方法得到对处于混
悬状态的溶剂中的化合物(l)的二盐酸盐进行如搅拌等的处理而不引 起化合物(l)的二盐酸盐被加热溶解，并通过过滤、离心分离等进行分 离，随后干燥。
在这种情况中，化合物(1 )二盐酸盐的混悬液通常在大约40。C或更 低、优选大约0至35。C、并且还更优选IO至35。C下搅拌，但不限于此。
由化合物(l)的二盐酸盐获得化合物(l)的一盐酸盐的优选方法是 在10至35。C的水中搅拌化合物(l)的二盐酸盐，而不引起化合物(l) 的二盐酸盐被加热溶解。
该方法中优选使用与水相容的有机溶剂。除了醇类(如曱醇、乙醇、 l-丙醇、异丙醇、l-丁醇、异丁醇等)之外，这种有机溶剂的具体实例还包括丙酮、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二曱氧基乙烷、乙腈、
二曱亚砜(DMSO)、 N，N-二甲基曱酰胺(DMF)等。
当通过上述方法得到的化合物(l)的一盐酸盐中含水合物时，所得 物通过如下在0至6CTC、并优选在30至50。C,在包含15%或更高、 且优选3 0 %或更高比例的醇(如乙醇、异丙醇等)的醇水溶液中对所得 物进行0.5至4小时、并优选1至2小时的如搅拌或类似的处理而简 单地变成无水物。更具体地，化合物(1)的一盐酸盐'1/2水合物在包含 30%或更多乙醇的乙醇水溶液中于30至5(TC下进行如搅拌或类似的 处理约2小时，以产生化合物(l)的一盐酸盐.无水物。在包含15%乙 醇的乙醇水溶液的情况中，可以通过在40至60。C或更高的温度下进 行如搅拌或类似的处理约2小时得到化合物(l)的一盐酸盐'无水物。
在本发明中，用作原料的由式(2)表示的化合物例如通过如下所示 方法制备。 反应式-2
NH
(CH2) 7CH3
H2N_(CH2) 7CH3 + M——N(CN)2 - 腦N ^
(4) (5) (2)
其中，M为》威金属。
化合物(2)或其盐可以通过使由式(4)表示的化合物(在下文中有时 简称为"化合物(4)")或其盐与由式(5)表示的化合物(在下文中有时简 称为"化合物(5)")或其盐反应得到。
化合物(5)的适合的碱金属可以是锂、钠、钾等。 该反应可以在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下进行。用于该反应 的惰性溶剂的实例包括水；芳族烃有机溶剂，如苯、曱苯、二甲苯等； 醚有机溶剂，如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、单甘醇二曱醚、二 甘醇二曱醚等；卣代烃有机溶剂，如二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、四 氯化碳等；低级醇有机溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇等；脂肪酸有机溶剂，如乙酸等；酯类有机溶剂，如乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙 酸正戊酯、乙酸异戊酯、丙酸正丙酯、碳酸二乙酯等；酮有机溶剂， 如丙酮、曱乙酮等；乙腈、吡咬、DMF、 DMSO、六曱基磷酰三胺或 其混合溶剂等。
当化合物(4)为盐(酸盐)的形式时，优选不允许反应体系中存在酸。 当化合物(4)为游离形式时，优选允许反应体系中存在酸。 对于每当量化合物(4),酸量为0.5至1.5当量，并优选为0.8至1当量。
酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢硤酸、硫酸、硝酸、 磷酸等；有机酸，如曱酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、 富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、 甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸等；或上述无机酸和上述有机 酸的混合物。在上述酸中优选的是无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸等，并且更优选为盐酸。
当使用上述溶剂时，对于每当量的1 g化合物(4),溶剂的量通常 为5至20 ml，优选8至12 ml，且更优选9至11 ml。
该反应通常在大约50至150°C，并优选大约70至130。C下进行。 反应通常在约0.5至40小时内完成。
通过使上述化合物(4)或其盐与化合物(5)或其盐在酯类有机溶剂 中进行反应，由上述反应式-2表示的化合物(2)的合成反应和使用化合 物(2)作为原料的上述反应式-l的反应可以连续地进行。因此，可以系 列地进行这些反应过程而不分离作为中间体的化合物(2)或其盐，从而 导致明显的产率提高。
应得到的期望化合物可以为合适的盐的形式。
合适的盐为药学上可接受的盐，包括例如，如碱金属盐(如钠盐、 钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)等的金属盐、铵盐、碱金属碳 酸盐(如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢锂、碳酸氲钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)以及其它无机碱的盐；三(低级)烷基胺(如三曱胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺等)、吡咬、p奎啉、哌咬、咪 唑、甲基吡啶、二曱氨基吡啶、二曱基苯胺、N-(低级)烷基吗啉(如N _甲基吗啉等)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、 1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一-7-烯(DBU)、 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)以及其它有机碱的盐；盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸 盐以及其它无机酸的盐；曱酸、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸 盐、丁二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹杲酸盐、柠檬酸 盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、曱磺酸盐、乙磺酸盐、对曱苯磺 酸盐、谷氨酸盐以及其它有机酸的盐；等等。在各个反应式中显示的原料和期望化合物包括其溶剂合物(如水 合物、醇化物等)。优选的溶剂合物包括水合物。根据上面反应式(2) 得到的期望化合物可以通过如下方法从反应混合物中分离并纯化例 如，使反应混合物冷却，通过分离步骤(如过滤、浓缩、萃取和/或其 它分离步骤)从反应混合物中分离出粗反应产物，然后通过柱层析、 重结晶和/或另外的常规纯化步骤纯化粗反应产物。发明的效果根据本发明，虽然反应在低温下采用通用设备进行而无需特殊的 加热器，但是期望化合物，即l-(3,4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐， 可以通过安全且简单的工艺以短反应时间和高产率制备。本发明的优 点还在于，使用酯类有机溶剂使在相同的溶剂中和同 一反应器中完成 化合物(4)与化合物(5)的反应以合成化合物(2)，及化合物(2)与化合物 (3)的反应以合成化合物(1)成为可能。而且，由于本发明的方法基本 上没有产生副产物，因此可以通过简单的纯化步骤得到具有更高纯度 的l-(3，4-二氯节基)-5-辛基双胍或其盐。
具体实施方式
下文给出参考实施例、实施例和比较实施例以更加详细地举例说明本发明。参考实施例1: l-氰基-3-正辛基胍将7.00 kg量的化合物(4) (54.16 mol)溶解于105升乙酸乙酯中， 并将得到的混合物冷却至5。C或以下。在40。C或以下的温度下搅拌的 同时将2.66 kg量的浓硫酸(27.12 mol)滴加到其中。向如此得到的化合 物(4)1/2硫酸盐的混悬液中加入5.06 kg 二氰胺钠(56.83 mol),并在回 流条件下加热得到的混悬液7小时。将反应溶液冷却至40。C或以下， 并向其中加入70升水。然后，将得到的溶液加热至80至90°C (内部温度)以蒸馏掉乙酸乙酯。将剩佘的液体冷却至4crc或以下，并将70升曱苯加入到其中，随后在大约50。C萃取l-氰基-3-正辛基胍。萃 取的曱苯层在大约50。C用35升水洗涤并冷却至l(TC或以下，随后搅 拌大约30分钟。对得到的析出晶体进行分离并用7升甲苯洗涤。得 到的晶体在4(TC干燥7.5小时，产生l-氰基-3-正辛基胍。 产量9.11 kg(基于化合物(4)的产率为85.7%) 熔点为69至74。C的白色结晶(没有观察到明确的熔点) IR(KBr)光谱3439， 3296， 2916， 2164, 1659, 1556， 1160， 718和572-icm热重测量/差热分析73.5。C(弱),T7.5。C的吸热峰 !H-雇R(CDCl3)镨:0.88 ppm (t， J = 6.6 Hz， 3H)， 1.20-1.38 ppm (mIOH)， 1.43-1.62 ppm (m， 2H)， 3.17 ppm (dd， J = 6,9 Hz， J = 6.0 Hz， 2H)，5.60-5.70 ppm (bs, 2H), 5.80-5.95卯m (bs, 1H)参者实施例2: l-(3，4-二氯爷基V5-辛基双胍二盐酸盐的酸解 将1 g量的l-(3，4-二氯苄基)-5-辛基双胍二盐酸盐溶于15 ml的10%乙醇中，然后回流5小时。在下述条件下进行HPLC分析。l-[N-(3,4-二氯千基)氨曱酰基-3-辛基]胍(保留时间9.84分钟)的收率为0.91%， l-(N-辛基-氨甲酰基)-3-(3，4-二氯千基)胍(保留时间1610.54分钟)的收率为0.22% 。 HPLC分析条件柱YMCAM302 4.6 mm内径(I.D.)x 150 mm洗脱液MeCN/0.05M的1-辛烷磺酸钠水溶液/乙酸=700/300/1检测器UV 254 nm得到的l-[N-(3,4-二氯节基)氨曱酰基-3-辛基]胍的物理性质数据 如下NMR (DMSO-d6) 5: 0.86 (3H, t， J = 6.0 Hz)， 1.07-1.35 (10H, m), 1,35-1.49 (2H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 4.12 (2H， d, J = 6.3 Hz), 6,78-7.40 (4H, m), 7.23 (1H， dd, J = 2.1 Hz， J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4Hz)得到的l-(N-辛基-氨曱酰基)-3-(3,4-二氯千基)胍的物理性质数据 如下NMR (DMSO-d6) 3: 0.85 (3H， t， J = 6.6 Hz), 1.02-1.40 (12H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 4.33 (2H, bs), 5.76-7.00 (4H， m), 7.28 (1H, dd， J = 2.1 Hz, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.58 (1H, d， J = 8.1 Hz)实施例1: l-(3,4-二氯苄基)-5-辛基双胍一盐酸盐1/2水合物 将9.82 g量的化合物(2) (0.05 mol)和10,63 g的3，4-二氯苄胺(0.05 mol)加入到49 ml乙酸丁酯中，然后回流6小时。将反应溶液在减压 下浓缩,并加入12ml水和47ml异丙醇的混合物溶解剩余物。向如此 获得的溶液中滴加10.13 g浓盐酸。得到的混合物在28至30。C搅拌 30分钟，然后将析出的晶体过滤出来。用少量的异丙醇洗涤如此得到 的晶体，得到23.42 g (非干燥的)l-(3,4-二氯千基)-5-辛基双胍二盐酸 盐。得到的晶体不进行千燥而悬浮在167ml水中，然后在25至27。C 搅拌混悬液2小时，随后通过过滤分离出晶体。如此得到的晶体用少 量水洗涤并在4(TC干燥20小时，以81.6%的产率得到17.05 g纯度为 99.9%的l-(3,4-二氯千基)-5-辛基双胍一盐酸盐1/2水合物。实施例2: l-(3,4-二氯苄基V5-辛基双胍二盐酸盐 将100 g量的化合物(4) (0.774 mol)溶于1升乙酸正丁酯中，并 在搅拌的同时将37.6 g浓硫酸(0.383 mol)加入到其中。向如此得到的 化合物(4)l/2硫酸盐的混悬液中加入68.9 g二氰胺钠(0.774 mol),并 在回流下加热得到的混悬液3小时。将反应溶液冷却至大约20°C，其 有机层用大约500 ml以下各液体按顺序洗涤(i)5。/。盐酸，(ii)5 %苛 性钠水溶液，(iii)5。/。碳酸氢钠水溶液和(iv)水。在搅拌的同时向如此获得的化合物(2)的乙酸正丁酯溶液中加入 118.5 g化合物(3) (0.673 mol),然后加入58.4 ml浓盐酸。加热反应溶 液，并在大气压(常压)下蒸馏掉大约800 ml乙酸正丁酯，随后在回流 下加热反应溶液3.5小时。接着，将反应溶液冷却至大约40°C,并将 900 ml异丙醇、100ml水和134ml浓盐酸加入到其中。在60至70°C 搅拌混合物1小时并冷却至10。C或以下，然后将析出的晶体分离。得 到的晶体用200 ml异丙醇洗涤并在6(TC干燥，得到l-(3,4-二氯千 基)_5-辛基双胍二盐酸盐。产量243.8 g(基于化合物(3)的产率为81.3%) 熔点228.9°CIR(KBr)光i普2920, 1682, 1634, 1337, 1035, 820和640 cm" 实施例3: l-(3,4-二氯爷基V5-辛基双胍一盐酸盐1/2 H70将100g量的化合物A的二盐酸盐(0.225 mol)加入到l升15 %异 丙醇水溶液中，并对得到的混合物进行加热直到化合物A溶解。将如 此得到的溶液冷却至大约35°C，并将0.2g种晶加入到其中，随后在 25至35。C搅拌1小时。将搅拌后的溶液冷却至l(TC或以下，然后分 离析出的晶体。用200 ml水洗涤析出的晶体，得到湿晶体。在从1升15%异丙醇水溶液中重结晶湿晶体后，在40。C下干燥 得到的晶体，得到l-(3，4-二氯爷基)-5-辛基双胍一盐酸盐1/2 H20的 粗晶体。产量90.54 g(基于化合物A的二盐酸盐的产率为96.5%)纯度(HPLC): 99,9%或更高
粒度只要晶体可以通过870 fim筛就能达到目标 熔点173至174°C
'H-NMR(DMSO-d6傳:0.85 ppm (t， J = 6.8 Hz, 3H), 1.10-1.50 ppm (m, 12H)， 2.92-3.08 ppm (m， 2H), 4.33 ppm (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.80-7.20 ppm (bs, 3H), 7.30 ppm (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.48-7.62 ppm (m, 3H), 7.70-7.90 ppm (bs, 0.5 H)
IR(KBr)光谱3316, 3190,2928， 1584, 1549， 1152, 1032和723 cm" 热重测量/差热分析在40士10。C、 90士10。C和170±5。C附近观察 到3个吸热峰。吸热峰处的温度批间略微不同；但是，观察到3个明 显的峰。
粉末X射线衍射光i普(2e): 3.6°， 7.2°, 10.9°， 18.1°和25.5°
实施例4: l-(3,4-二氯苄基V5-辛基双胍一盐酸盐1/2 H70
将8.92kg量的化合物A二盐酸盐粗晶体加入到15%乙醇水溶液 (114升纯水和20升乙醇的混合物)中，并对得到的混合物进行加热直 到粗晶体溶解。将如此得到的溶液冷却至大约4CTC，并将90g种晶 加入到其中，随后在30至40。C搅拌大约2小时。将搅拌后的溶液冷 却至大约10°C，然后析出的晶体进行离心分离。在4(TC下干燥得到 的晶体，得到l-(3，4-二氯节基)-5-辛基双胍一盐酸盐1/2H20。
产量8.15kg(基于化合物A的二盐酸盐粗晶体的产率为97.4%)
纯度(HPLC): 99.6%或更高
熔点173 - 174 °C
'H-NMR(DMSO-d6)谱:0.85 ppm (t, J = 6.8 Hz, 3H)， 1.10-1.50 ppm (m, 12H), 2.92-3.08 ppm (m， 2H)， 4.33 ppm (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.80-7.20 ppm (bs, 3H)， 7.30 ppm (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.48-7.62 ppm (m, 3H), 7.70-7.90 ppm (bs， 0.5H)
IR(KBr)光i普3316， 3190, 2928, 1584， 1549, 1152, 1032和723 cm" 热重测量/差热分析在40士10。C、 90士10。C和170士5。C附近观察
19到3个吸热峰。吸热峰处的温度批间略微不同；但是，观察到3个明
显的峰。
粉末X射线衍射光谱(20): 3.6°， 7.2°, 10.9°, 18.1。和25.5°
实施例5: l-(3,4-二氯苄基)-5-辛基双胍一盐酸盐1/2 H70
将9 kg量的化合物(4) (69.64 mol)溶于90升乙酸正丁酯中，然后 冷却至10。C或以下。在不超过40°C的温度下搅拌的同时向得到的溶 液中加入3.35 kg浓硫酸(34.16 mol)(大约4分钟)。
向如此得到的化合物(4)的1/2石危酸盐的混悬液中加入6.2 kg (69.64 mol)二氰胺钠，然后在回流下加热大约3小时。将得到的反应 溶液冷却至大约20至40°C，其有机层用大约45升以下各溶液按顺序 洗涤0)5%苛性钠水溶液，(ii)5。/。盐酸，(iii)5 %碳酸氢钠水溶液和 (iv)5。/o食盐水溶液。
将如此获得的化合物(2)的乙酸正丁酯溶液冷却至大约15°C,并 在不超过35。C的温度下搅拌的同时将11.6 kg化合物(3) (65.89 mol) 和6.7kg浓盐酸依次加入到其中。在回流下加热溶液的同时，在超过 大约6.5小时的时间内蒸馏掉约72升溶剂。将反应溶液冷却至大约 80°C，并将72升异丙醇和18kg纯化水加入到其中。然后在大约60°C 下搅拌的同时对反应溶液进行加热直到曾经析出的晶体重新溶解。在 大约44至55。C的温度下将14.1 kg量的浓盐酸加入到其中，并在不加 热的情况下搅拌混合物1小时。将得到的混合物冷却至10。C或以下， 然后分离析出的晶体。将得到的晶体悬浮在54升异丙醇中，并在l(TC 或以下的温度下搅拌得到的混悬液大约1小时，随后分离晶体。将如 此获得的晶体(二盐酸盐)在不进行干燥的情况下加入到225升纯水 中，并在25至35。C下搅拌混合物大约2小时，随后分离晶体。得到 的晶体用45升纯水洗涤并用锥形干燥机在大约40。C进行真空干燥(15 mmHg),得到l-(3,4-二氯千基)-5-辛基双胍一盐酸盐1/2 H20的粗晶 体。
产量21.26 kg(基于化合物(3)的产率为77.2%)实施例6 (纯化方法)
将19.0kg量的化合物A—盐酸盐1/2H20粗晶体加入到15%乙 醇水溶液(179升纯水和32升乙醇的混合物)中，并对得到的混合物进 行加热(在8(TC或以下的温度下)直到粗晶体溶解，随后在加热条件下 过滤。将滤液再回流以确认粗晶体完全溶解，然后冷却至大约35。C。 接下来，将76g种晶加入到其中，并将混合物冷却至2CTC超过1小 时，然后冷却至l(TC超过30分钟。析出的晶体进行离心分离并在分 离器中用42升纯水洗涤。得到的晶体在40。C干燥超过22小时，得到 化合物A —盐酸盐1/2 H20。
产量18.34kg(基于化合物A—盐酸盐1/2H20粗晶体的产率为 96.5%)
纯度(HPLC): 99.9%或更高
粒度只要晶体可以通过870 |um筛就能达到目标 熔点173-174 。C
H丽NMR(DMSO-d6)谱0.85卯m (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10-1.50 ppm (m， 12H), 2,92-3.08 ppm (m, 2H)， 4.33 ppm (d, J = 6.3 Hz， 2H), 6.80-7.20 ppm (bs, 3H), 7.30 ppm (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.48-7.62 ppm (m, 3H), 7.70-7.90 ppm (bs, 0.5H)
IR(KBr)光谦3316， 3190， 2928， 1584, 1549, 1152, 1032和723 cm" 热重测量/差热分析在40士10。C、 90士10。C和170±5°C附近观察 到3个吸热峰。吸热峰处的温度批间略微不同；但是，观察到3个明 显的峰。
粉末X射线衍射光谱(26): 3.6°， 7.2°, 10.9°, 18.1°和25.5°
实施例7: l-(3,4-二氯苄基V5-辛基双胍一盐酸盐 进行检验以确定乙醇水溶液的浓度和温度如何影响化合物A的 一盐酸盐1/2 H20到无水物(I型晶体)的转化。将化合物A —盐酸盐 1/2 1120悬浮在浓度为30%或更高的乙醇水溶液中，30。C温度下在开始反应的2小时内完成至I型晶体的转化。在25。C下，从反应开始后 的2小时观察到I型晶体的形成，且在4小时后完成至I型晶体的转 化。在20。C下，反应开始后2小时观察到I型晶体的形成，但甚至在 6小时后也没有完成至I型晶体的转化。
采用15%乙醇水溶液进行相同的检验。在35。C下，35。C开始反 应后4小时观察到I型晶体的形成，而在40。C下，在2小时内完成至 I型晶体的转化。当采用10%乙醇水溶液时，即使温度升至57。C,甚 至在6小时后也没有完成至I型晶体的转化。
从上述检验可以明显看出，如果将化合物A—盐酸盐1/2H20悬 浮在浓度为30%或更高的乙醇水溶液中，并将得到的混悬液在30°C 至45°C范围内的温度下搅拌2个小时或更长时间，则它可以完全转化 成I型晶体。还可以清楚地看出，当将化合物A—盐酸盐1/2H20悬 浮在15%乙醇水溶液中时，通过在40。C下搅拌得到的混悬液2个小 时或更长时间可以完成至I型晶体的转化。
(I型晶体)
熔点177-179°C
粉末X射线衍射光谱(20): 3.9°, 17.5°， 21.9°和22.5°
比较实施例1: l-(3,4-二氯苄基V5-辛基双胍一盐酸盐 将200 ml量的1,3，5-三甲苯加入到20 g化合物(2)和20.2 g化合 物(3)的盐酸盐中，随后在回流下加热1.5小时。反应完成后，反应溶 液回到室温，然后从中除去1，3,5-三甲苯。将200 ml量的10%乙醇水 溶液加入到残留物中。加热所得到的混合物，并顺序使用10%乙醇溶 液、水和异丙醇洗涤，得到28.1g粗产物。得到的粗产物用乙酸乙酯 进行重结晶，得到22.1 g白色棱状晶体形式的l-(3,4-二氯苄基)-5-辛 基双胍一盐酸盐。
基于化合物(2)的产率为53.1%和基于化合物(3)的产率为56.9%。
比较实施例2: 1-(3,4-二氯苄基)-5-辛基双胍一盐酸盐
22在加热的同时将比较实施例1中获得的粗产物(4 g)溶于60 ml的 15% EtOH中，然后冷却至40。C，随后在相同的温度下搅拌4小时。 过滤出析出的晶体，得到3.6g的l-(3，4-二氯节基)-5-辛基双胍一盐酸盐。
基于粗产物的收率为90%。 熔点白色晶体，熔点169-170°C
IR(KBr)光谱3314, 3176， 2920, 1595, 1545, 1146, 1027和723 cm1 热重测量/差热分析在110±5°C和170±5°C附近观察到2个强 吸热峰。吸热峰处的温度批间略微不同；但是，观察到2个明显的峰。
比较实施例3:曱苯用作反应溶剂
向15 ml甲苯中加入1 g辛胺盐酸盐(6,0 mmol)和0.56 g的 NaN(CN)2(6.3 mmol),随后回流2小时。向得到的混合物中加入1.2 g 的3,4-二氯爷胺(5.7mmo1),然后再回流2.5小时。得到的反应混合物 进行HPLC分析。除了 l-(3,4-二氯节基)-5-辛基双胍一盐酸盐(5.85分 钟，55%)外，得到的混合物还含有1,5-二辛基双胍(11.40分钟，9%)、 1,5—双(3，4-二氯节基)双胍(3.46分钟，6%)、 l-(3，4-二氯苄基)-3-氰基胍 (2.1分钟，4%)和1-辛基-3-氰基胍(2.60分钟，11%)。
HPLC分析条件
柱YMCAM302 4.6 mm内径x 150 mm No. 188
洗脱液MeCN/0.05M的1-辛烷磺酸钠水溶液/乙酸=700/300/1
才企测器UV 254 nm
权利要求
1、式(1)表示的1-(3，4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐的制备方法，所述方法包括在酯类有机溶剂中，使由式(2)表示的1-氰基-3-辛基胍或其盐与由式(3)表示的3，4-二氯苄胺或其盐进行反应
2、 权利要求1的方法，其中所述酯类有机溶剂是至少一种选自 乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、 乙酸异戊酯和丙酸正丙酯的溶剂。
3、 权利要求2的方法，其中所述酯类有机溶剂是乙酸正丁酯。
4、 权利要求1至3中任一项的方法，其中所述反应在酸存在下 进行。
5、 权利要求4的方法，其中所述酸是选自盐酸、硫酸、磷酸和 氢溴酸的至少一种。
6、 式(l)表示的l-(3,4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐的制备方法，<formula>formula see original document page 3</formula>(1)所述方法包括以下步骤在酯类有机溶剂中，使由式(4)表示的正 辛胺或其盐H2N-(CH2)7CH3 (4)与由式(5)表示的化合物或其盐反应，M-N(CN)2 (5)其中M为碱金属，以得到由式(2)表示的l-氰基-3-辛基胍或其盐<formula>formula see original document page 3</formula>2)以及在酯类有机溶剂中，使在上面步骤中得到的l-氰基-3-辛基胍或其盐与由式(3)表示的3,4-二氯千胺或其盐进行反应<formula>formula see original document page 3</formula>(3)
7、式(l)表示的1-(3,4-二氯千基)-5-辛基双胍或其盐的制备方法<formula>formula see original document page 3</formula>(1)所述方法包括以下步骤在酯类有机溶剂中，使由式(4)表示的正 辛胺或其盐H2N-(CH2)7CH3 (4) 与由式(5)表示的化合物或其盐反应 M-N(CN)2 (5)，其中M为碱金属，以生成由式(2)表示的l-氰基-3-辛基胍或其盐NHNCHN(CH2) 7CH3 随后，在不分离l-氰基-3-辛基胍或其盐的情况下，向反应混合物中加入由式(3)表示的3，4-二氯节胺或其盐Cl(3)ci-■CH2NH2从而使l-氰基-3-辛基胍或其盐与3,4-二氯苄胺或其盐进行反应
全文摘要
本发明提供一种1-(3，4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐的制备方法，所述方法包括在酯类有机溶剂中使1-氰基-3-辛基胍或其盐与3，4-二氯苄胺或其盐反应。根据本发明，所述反应可以在低温下使用通用设备进行，并且1-(3，4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐可以通过安全且简易的工艺以高产率制备。
文档编号C07C277/08GK101506152SQ200780031748
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月28日 优先权日2006年8月30日
发明者六车宁成, 冈市佳彦, 多田信仁, 山口泰造, 能美大辅, 藤田展久, 辻森久元, 辻浩一 申请人:大塚制药株式会社