专利名称：：用作凝血因子IXa抑制剂的异丝氨酸衍生物的制作方法用作凝血因子IXa抑制剂的异丝氨酸衍生物本发明涉及新的具有抗血栓形成活性的式I化合物，具体而言，其抑制凝血因子IXa,并涉及它们的制备及其作为药物的用途。血液凝固是控制血流的过程，其对于哺乳动物的生存非常重要。在血管损伤后，凝固及随后的伤口愈合发生后的凝块溶解过程开始，并且该过程可分为以下四个阶段1.血管收缩或血管紧缩阶段通过这一方式，减少损伤区域中的血液损失；2.接下来是通过凝血酶的血小板活化阶段。血小板粘附至血管壁损伤部位，并形成血小板聚集体。蛋白质纤维蛋白原在此负责通过合适的表面受体的血小板的交联。血小板还结合至损伤的血管壁细胞外基质的暴露的胶原，并且其通过这一方式被活化。在血小板活化后，许多信使物质被分泌出来，其诱导其它血小板的活化。同时，一种膜脂即磷脂酰丝氨酸vyok小板的膜内侧被转运至外侧，凝血因子的复合物可以聚集于其上。血小板通过这一机制加快血液凝固。3.这些凝固复合物的形成导致凝血酶大量形成，所述的凝血酶通过切割两个小肽将可溶解的纤维蛋白原转化为纤维蛋白。纤维蛋白单体自发地形成丝状链，在被凝血因子XIII交联后，从该丝状链形成稳定的蛋白质网。最初较松散的血小板聚集体被该纤维蛋白网稳定；血小板聚集体和纤维蛋白网是血栓的两个重要组成部分。4.在伤口愈合后，通过内源纤维蛋白溶解系统的关键酶纤维蛋白溶酶的作用溶解血栓。两条可选的途径可以导致纤维蛋白凝块的形成，即内在途径和外在途径。这些途径由不同的机制启动，但在后期，它们会聚在一起带来常见的最后的凝固级联路径。在这最后的凝固路径中，凝血因子x被活化。活化的因子x负责从在血液中循环的未活化的前体凝血酶原形成凝血酶。异常地在没有损伤的情况下在血管壁底部形成血栓是内在途径的结果。作为对组织损伤或伤害作出反应的纤维蛋白凝块形成是外在途径的结果。两条途径都包含相对大量的蛋白质，这些蛋白质被称为凝血因子。内在途径需要凝血因子V、VIII、IX、X、XI和XII以及前激肽释放酶、高分子量激肽原、钙离子和来自血小板的磷脂。当前激肽释放酶、高分子量激肽原、因子XI和XII结合至带负电的表面时，内在途径即被启动。该时间点称为接触期。暴露于血管壁胶原是接触期的最初刺激。接触期过程的结果是前激肽释放酶转化为激肽释放酶，其随后活化因子XII。因子XIIa使其它的前激肽释放酶水解为激肽释放酶，因此结果是致使活化。随着增加的因子XII的活化，因子XI发生活化，其导致血管扩张剂緩激肽的释放。结果，出现最开始的血管收缩期的结局。緩激肽是从高分子量激肽原形成的。在Ca2+离子的存在下，因子XIa活化因子IX。因子IX是一种酶原，其含有维生素K依赖的Y-皿谷氨酸(GLA)残基。在"2+结合至这些GLA残基后，丝氨酸蛋白酶活性变得很显著。许多血液凝固级联的丝氨酸蛋白酶(因子II、VII、IX和X)都含有该维生素K依赖的GLA残基。因子IXa切割因子X并致使活化为因子Xa。形成因子IXa的必要条件是由Ca"和因子VIIIa、IXa及X在激活的血小板表面上形成tenase复合体。活化的血小板的反应之一是磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇沿着表面呈现。这些磷脂的暴露首先使tenase复合体的形成成为可能。在这一过程中，因子VIII具有因子IXa和X的受体的功能。因此，因子VIII是凝固级联中的辅因子。因子VIII的活化(其伴随有实际受体即因子VIIIa的形成)仅需要最小量的凝血酶。随着凝血酶浓度的增加，因子VIIIa最终被进一步切割并被凝血酶失活。凝血酶这一与因子VIII相关的双重活性导致tenase复合体形成的自我限制并因此限制血液凝固。外在途径需要组织因子(TF)和凝血因子V、VII、VIII、IX和X。在血管受伤害的情况下，组织因子(TF)与凝血因子VII聚集，并且使后者活化。TF和凝血因子VII的复合物具有两种底物，即凝血因子X和IX。凝血因子IX可以通过内在途径和外在途径的方式被活化。因此，因子IXa的活化是凝固活化的两条途径之间的重要交点。因子IXa在血液凝固中具有很重要的作用。因子IXa的缺乏导致B型血友病，而血液中因子IXa的升高的浓度导致血栓形成的风险显著增加(WeltermaimA等，JThrombHaemost.2003;1:28-32)。因子IXa活性的调节能在动物模型中减少血栓形成(FeuersteinGZ等，ThrombHaemost.1999;82:1443-1445)。才艮据本发明的式I化合物适于预防性或治疗性施用至患有如下疾病的人类，其中所述疾病伴有血栓形成、栓塞、凝固性过高或纤维化改变。它们可以用于二级预防，并且适于急性和长期治疗。因此，本发明涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，Rl是1)-(CVC")-芳基-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-(<:3-(:12)-环烷基-2，其中Z是碱性含氮基团，并且其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；3)四至十五元Het-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中Het是未取代的或另外被T单、二或三取代的；R2是i)-(<:0-(:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被t单、二或三取代的；2)-(<>(:4)-亚烷基-(<:3-(:8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；或其中3)-(Q-Q)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；R3是i)-(0>-<:4)-亚烷基-(<:6-(:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被t单、二或三取代的；2)-0-((:1-<:4)-亚烷基-(<:6-<:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；3)-((:0-(:4)-亚烷基-1^1，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；4)-O-(d-CO-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；5)-(0)-<:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基-(>((:6-(:14)-芳基，其中两个芳基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；6)-(<:0-(:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基-(>((:3-(:12)-环烷基，其中芳基和环烷基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取4戈的；7)-(C(rC4)-亚烷基-(C6國C")-芳基-Q-Het，其中芳基和Het在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；8)-((:0-(:4)-亚烷基-11^(>(<:6-(:14)-芳基，其中芳基和Het在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；或9)-(0)-<:4)-亚烷基-1161-(>116仁其中两个Het基团在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；10)-N(R5Hd-C4)-亚烷基-(C6-d4)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；或11)画N(R5)-(C广C4)画亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；Q是共价键、-(C广CO-亚烷基、-NH-、-N((CrC4)-:^^)-、國O-、-S-或一S。2-;T是l)卤素；2)-(<^-<:6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(d-C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(0)-(d-C4)-烷基单、二或三取代的；3)-(d-C3)-氟代烷基；4)-(<:3-<:8)-环烷基；5)-OH;6)-O國(C广Q)-烷基；7)-0-(<:1-<:3)-氟代烷基；8)-N02;9)-CN;10)-N(RlO)(Rll),其中R10和Rll彼此独立地是氢原子、-(C3-Cs)-环烷基、卣素或-(C广C6)-烷基；11)-C(O)-NH-RIO;12)NH-C(O)画R10;13)-NH-SO2-R10;14)-S02-(C广C4)-烷基；15)-SO2NH-R10;16)-SOHd-C3)-氟代烷基；17)-S-(C广C4)-烷基；或18)-S-(d-C3)-氟代烷基；R4和R5是相同的或不同的，且彼此独立地是氢原子或-(CVC4)-烷基;且R6是氢原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12或國((:1-<:4)-烷基，其中R12是-(d-C6)-烷基、画(C3-Cs)画环烷基、-(CVC")-芳基或Het。本发明还涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中Rl是l)-(C6-C")-芳基-Z，其中芳基选自苯基和萘基，并且其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的，且Z是氨基、脒基、氨基亚甲基、氨基吡啶基、吖丁啶基、胍基、哌咬基、吡啶基或吡咯烷基；或2)四至十五元Het-Z，其中Het选自吖梵基、氮杂革基、吖丁咬基、苯并咪唑啉基、苯并咪哇基、苯并吹喃基、硫茚基(benzothiofuranyl)、苯并漆汾基、苯并嗜唑基、苯并^唑基、苯并三峻基、苯并四唑基、苯并异嚅唑基、苯并异噻唑基、呻唑基、4aH-啼哇基、吵啉基、p-呻啉基、会唑淋基、会啉基、喹溱基、4H-全溱基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢会啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氢呋喃[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二喵烷基、二氧杂环戊烯基(dioxolenyl)、2H，6H-l，5，2-二漆溱基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲噪基、吲咮基、3H-吲咮基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲咮基、异吲咮基、异噢唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异P恶唑基、异嚅唑烷基、2-异嗜唑啉基、吗啉基、萘t基、八氢异会啉基、哺二唑基、1，2，3-喝二唑基、1,2,4-喵二唑基、1，2，5-喝二唑基、1，3，4-噹二唑基、嗜唑烷基、嚅唑基、喝唑烷基、氧代硫杂戊环基(oxothiolanyl)、菲免基、菲基、菲咯啉基、吩噪基、吩瘗溱基、吩噹噻基(phenoxathiinyl)、吩喝嗪基、酞溱基、哌*基、哌咬基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、喊,基、吡啶并嚅唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡咬基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异会啉基、四氢会啉基、四氢吡梵基、6H-l，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、1，2，3-噢二唑基、1,2，4-蓬二唑基、1，2,5-嚷二哇基、1，3，4-蓉二喳基、噢蒽基、嚷嚷基、漆唑基、嚷汾基、噢吩并咪唑基、噻吩并哺唑基、噢汾并p比^&、噻吩并吡咯基、漆喻并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫吗啉基、噻喃基、三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或P占吨基，并且其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的，并且其中Z如上所定义；R2是1)-(Co-C4)-亚烷基-(C6-C")-芳基，其中芳基如上面所定义，且是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-(Co-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；或3)-(Co-C4)-亚烷基-Het，其中Het如上面所定义，且是未取代的或被T单、二或三取代的；R3是l)-(QrC4)-亚烷基-(CVd4)-芳基，其中芳基如上面所定义，且是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-(<:0-(:4)-亚烷基-11扎其中Het如上面所定义，且是未取代的或,皮T单、二或三取代的；3)-(0)-<:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基-0-(<:6-<:14)-芳基，其中两个芳基在每种情况下彼此独立地如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；4)-(<^-<:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基-(>(<:3-<:12)-环烷基，其中芳基如上面所定义，且环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；5)-(<>(:4)-亚烷基-(<:6-<:14)-芳基-(>^^，其中芳基和Het如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；6)-(0<:4)-亚烷基-^-(>(<:6-<:14)-芳基，其中芳基和Het如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；或7)-(0)-0:4)-亚烷基-1^^>￡^，其中两个Het基团如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；q是共价键、-((:1-(:4)-亚烷基、-nh-、-]\((<:1-<:4)-烷基)-或-0-;T是l)囟素；2)-((^-(:6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(c广C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(0)-(C广C4)-烷基单、二或三取代的；3)-(CVC3)-氟代烷基；4)-(0(:6)-环烷基；5)-OH;6)-0-(<:1-<:4)-烷基；7)-O-(C，-C:O-氟代烷基；8)-n02;9)-CN;10)-N(R10)(R11)，其中R10和Rll彼此独立地是氢原子、一(C3-C6)-环烷基、卣素或-(d-C6)-烷基；11)-C(O)-NH画R10;12)國NH-C(O)-R10;13)-NH-SO2-R10;14)-SOHd-d)-烷基；15)SO2-NH-R10;16)-S02-(C广C3)-氟代烷基；17)-8-((^-<:4)-烷基；或18)-S-(C广C3)-氟代烷基；R4和R5是相同的或不同的，且彼此独立地是氢原子或-(CVQ)-烷基；且R6是氬原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12或-(d-C4)-烷基，其中R12是-(C广C6)-烷基、-(<:3-(:6)-环烷基、-((:6-<:14)-芳基或Het。此外，本发明涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中Rl是4-苯曱脒、M甲基苯基或Het-Z，其中Het选自苯并咪峻基、苯并噻唑基和异会啉基，并且其中Z是氨基；R2是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T单或二取代的；或2)Het-1，其中Het-l选自呋喃基、吡唑基或噻喻基，且Het-l是未取代的或被T单或二取代的；R3是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T单或二取代的；2)Het-2，其中Het-2选自苯并咪唑基、苯并呔喃基、苯并蓉汾基、查啉基、喹喔啉基、呋喃基、吲咮基、异会啉基、异嗜唑基、吗啉基、咪t基、吡t基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯基、瘗吩基、瘗吩并吡咯基或嚷吩并瘙吩基，并且其中Het-2是未取代的或被T单或二取代的；3)-苯基-Q-苯基，其中两个苯基基团在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；4)苯基-Q-(C3-C6)-环烷基，其中苯基和环烷基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；5)苯基-Q-Het-2，其中Het-2如上面所定义，且苯基和Het-2在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；6)Het-2-Q-苯基，其中Het-2如上面所定义，且苯基和Het-2在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；或7)Het-2-Q-Het-2，其中两个Het-2基团如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；Q是共价键、-CH2-、-N(CH3)-或-0-;T是l)F、CI或Br;2)-(CrC4)-烷基，其中烷基是未取代的或被-CF3或-N-C(0)-CH3单或二取代的；3)-CF3;4)-O-(C广Ct)画烷基；5)-OCF3;6)-N02;7)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此独立地是氩原子或-(<:1-<:4)-烷基；8)-S02-CH3;9)-S-CF3;或10)-S-(Q-C2)-垸基；R4、R5和R6在每种情况下是氢原子。术语"(d-C4)-烷基"或"(OC6)-烷基"意指其碳链是直链或支链的且含有1至4或1至6个碳原子的烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。术语"-(C。-C4)-亚烷基"意指其碳链是直链或支链的且含有1至4个碳原子的烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚异丁基、亚丁基或亚叔丁基。"-Qr亚烷基"是共价键。术语"-(C广C4)-亚烷基"意指其碳链是直链或支链的且含有1至4个碳原子的烃基,例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丙基(-CH:rCH2-CH2-)、亚异丙基、亚异丁基、亚丁基或亚叔丁基。术语"-(C3-C,2)-环烷基"意指3至12个碳原子的环，诸如衍生自在环中含有3至8个碳原子的单环的化合物，所述单环诸如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷；衍生自二环的化合物，所述二环是二环[4,2.0辛烷、八氬化茚、十氢化萘、十氢奠、十氢苯并环庚烯或十二氢间三烯并庚间三烯；或衍生自桥环诸如螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5壬烷、二环[3丄1庚烷、二环2.2.1庚烷或二环[2，2.2辛烷的化合物。术语"-(C3-C6)-环烷基"或"-(CVC8)-环烷基"意指衍生自在环中含有3至6或3至8个碳原子的单环的基团，所述单环诸如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。术语"-(CVd4)-芳基"意指在环中含有6至14个碳原子的芳香烃基。-(C6-C")-芳基例如是苯基、萘基(例如l-萘基、2-萘基)、蒽基或芴基。萘基且尤其是苯基是优选的芳基。术语"四至十五元Het"或"Het，，意指含有4至15个碳原子的环系统，其以彼此相连的一、二或三环系统形式存在，且其中一个、两个、三个或四个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子可以替换各个碳原子。这些环系统的实例是吖t基、氮杂革基、吖丁M、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯并噻吩基、苯并嗝喳基、苯并噻喳基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异P恶唑基、苯并异噻唑基、咔喳基、4aH-呻唑基、^啉基、P-^t啉基、喹唑啉基、会啉基、奮唤基、4H-喹唤基、喹喔啉基、套宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢会啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氢呋喃[2，3-b-四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二嚅烷基、二氧杂环戊烯基、2H，6H-l，5，2-二蓉溱基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲咪基、吲嗪基、吲咮基、3H-吲咮基、异苯并呋喃基、异会啉基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲咮基、异吲哚基、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异嚅唑基、异嚅唑垸基、2-异嘈、唑啉基、吗啉基、萘咬基、八氢异会啉基、嚅二唑基、1,2,3-喝二唑基、1，2，4-嚅二唑基、1，2，5-喝二唑基、1，3，4-喝二喳基、哺唑烷基、P恶唑基、"恶唑烷基、氧代硫杂戊环基、菲M、菲基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘗溱基、吩噶噻基、吩噹溱基、酞溱基、哌溱基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒溱基、吡咬并嚅唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡咬基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氩异全啉基、四氢奮啉基、四氢吡咬基、6H-l，2，5-噻二唤基、1，2，3-蓉二喳基、1，2，4-蓉二喳基、1，2，5-噢二哇基、1，3,4-镶二唑基、噻蒽基、噢溱基、噻哇基、噻吩基、蕃吩并咪哇基、噻吩并嗜峻基、噻吩并吡^、噻吩并吡咯基、噻吩并噻唑基、瘗吩并瘗吩基、硫吗淋基、噢喃基、三嗓基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三峻基或e占吨基。术语"-(CVC3)-氟代烷基"意指部分或完全氟化的烷基，其例如来自以下基团-CF3、-CHF2、-CH2F、CHFCF3、CHF-CHF2、-CHFCH2F、—CH2CF3、CH2—CHP2、-CH2CH2F、-GF2—GF3、Gr2GHP2、-CF2CH2F、-CH2-CHF-CF3、CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2CF3、-CH2-CH2-CHF2、CH2CH2-CH2F、CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、-CHF-CHF-CF3、-CHF-CHF-CHF2、-CHFCHF-CH2F、-CHFCH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。术语"卤素，，意指氟、氯、溴或碘；氟、氯或溴是优选的；尤其是氯或溴。术语"碱性含氮基团"是指这样的基团，其中该基团的共轭酸具有约5至15的pKa。该碱性含氮基团的实例是M、M亚甲基、脒基(甲脒基)、胍基、吖丁^^基、吡咯烷基、哌咬基、吡M或氮基吡咬基。此处可以用合适的保护基团掩蔽所使用的中间体的官能团，例如M或羧基基团。氨基官能团的合适的保护基团例如是叔丁氧羰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基以及三苯甲基或甲苯磺酰基保护基团。羧基官能团的合适的保护基团例如是烷基、芳基或芳基烷基酯。可以通过公知的技术或此处描述的技术(参见Green，T.W.，Wutz，P.G.M"有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(1991)，第二版，1-16页，Wiley-Interscience或Kocienski，P.，保护基团(ProtectingGroups)(1994)，Thieme)引入和移除保护基团。术语保护基团还可以包括聚合物结合的保护基团。此类掩蔽的式(I)化合物(例如，其中基团Rl、R2、R3、R4、R5或R6的官能团也可以任选地^C掩蔽)，尽管任选地它们本身不是药理学活性的，可以在施与哺乳动物后通过代谢作用任选4皮转化为冲艮据本发明的药理学活性化合物。I化合物的生理上可耐受的盐的方法，其包括根据流程1制备式I化合物。流程1:x、H'NH。R1-BOCR2'丫CHA(II)丫NR6—OR4(III)-X-BOC->R2'丫'N'HH"RB-OW,R1HOR3B(IV)HOR3《HN-R1-BCC'OH偶联丫OHR6—6偶联裂解HfR6HD氨羟化酯化-BOC、MHO-YR6~6WR1画BOC'CH在流程l中使用的基团Rl、R2、R3和R4与式I化合物中的那些具有相同含义，X是M保护基团，BOC是保护基团丁lL^羰基，且Os是锇。在方法步骤A中，将式II化合物例如(2议，38)-3-(8(^-氨基)-2-羟基-3-苯基丙酸溶解在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH2Ch)、四氢吹喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二氧六环中，并与适当的式NH(Rl-BOC)-R4的胺例如6-或7-氨基异唾啉-l-基)-N-二-羧基氨基叔丁酯、2-氨基-6-硝基苯并噻唑或2，5-二氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯反应，得到相应的酰胺(III)。对此而言，如上所述那样，应用惯用的偶联剂，例如TOTU、PyBrop、PyBop、HATU或EDC，以及适当的碱例如胺碱，例如二异丙基乙胺(Httnig碱)、三乙胺(NEt3)或4-二甲基^^-吡咬(4-DMAP)。随后，根据标准方法(例如用TFA-CH2Cl2)除去保护基团例如叔丁氧基羰基(BOC)得到化合物IV。(用于移除保护基团的备选的方法例如参见:z.B.Kocienski,P.J.，保护基团(/Vote"/"gg/YM/7s)，ThiemeVerlag1994)。通过与适当的R3-COOH类型羧酸在类似于方法A中所述的条件下的新酰胺偶联，最终得到所需的I型化合物。在II型化合物是不可得到的情况下(例如R2=Het)，I型化合物还可以通过由相应的肉桂酸类为原料的路线(对于R6-H)制备。此处，在第一步中，使肉桂酸类反应，以得到相应的肉桂酸异丙酯类，然后根据已公布的标准方法进行氨羟化。在乙酰基的酸性除去后，进行双重酰胺偶联(l.与R3-COOH和2.与NH(R1)-R2)，并用类似于上面所述的条件除去BOC，同样获得所需的I型化合物。对于上面所述的两种方法而言，其中R-H的接转化为其中R6不是H的衍生物。本发明还涉及制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理上可耐受的盐的方法，其包括a)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中X是M保护基团，且基团R2和R6如式I中所定义与化合物NH(R1)(R4)反应，得到式III化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中X是M保护基团，且基团Rl、R2、R4和R6如式I中所定义,并通过除去保护基团将式III化合物转化为式IV化合物，其中基团R1、R2、R4和R6如式I中所定义，并且使其与式V化合物反应，得到式I化合物，或者b)分离游离形式的根据方法a)制备的式I化合物或使其从生理上不可耐受的盐中释放，或在酸性或碱性基团存在的情况下，将其转化为生理上可耐受的盐；或c)将根据方法a)制备的式I化合物或式I的适当前体分离为纯的对映体或非对映体，其中所述式I化合物或式I的适当前体根据其化学结构而以对映体或非对映体形式存在，所述分离通过以下方法完成与对映体纯的酸或碱形成盐；在手性固定相上的色谱法；或用手性对映体纯的化合物诸如氨基酸衍生化，分离如此得到的非对映体，并除去手性辅助基团。可以通过以下方法将根据流程1制备的式I化合物或式I的适当的前体(由于其化学结构而以对映体形式存在)分离为纯的对映体(方法c):与对映体纯的酸或碱形成盐；在手性固定相上的色谱法；或用手性对映体纯的化合物诸如氨基酸衍生化，分离如此得到的非对映体，并除去手性辅助基团；或根据流程1制备的式I化合物可以以游离形式分离得到，或者，在有酸性或碱性基团存在的情况下，将其转化为生理上可耐受的盐(方法b)。在方法步骤c)中，如果式I化合物以非对映体或对映体的混合物存在或者在所选择的合成中以其混合物获得，通过在任选的手性支持材料上的色语法或者通过非对映盐(应用光学活性碱或酸作为助剂而形成的)的分步结晶(如果式I的外消旋化合物能够形成盐的话)，而将其分离为纯的立体异构体。用于对映体的薄层或柱色谱分离的适当的手性固定相例如是改性珪胶支持物("Pirkle相，，)和高分子量碳水化合物诸如三乙酰纤维素。对于分析目的而言，在本领域技术人员已知的适当的衍生化后，还可以应用在手性固定相上的气相色语法。为了分离外消旋羧酸的对映体，应用通常可商购的光学活性碱例如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯乙胺、套宁碱类、L-赖氨酸、L-或D-精氨酸形成具有不同溶解性的非对映盐，以固体分离得到较难溶的成分，从母液中沉淀出较易溶的非对映体，并从如上得到的非对映盐获得纯的对映体。用基本上相同的方法，可应用光学活性酸诸如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)和(-)-扁桃酸将含有碱性基团诸如"tJ^基团的式I外消旋化合物转化为纯的对映体。还可以应用适当活化的或任选N-保护的对映体纯的氨基酸类将含有醇或胺官能团的手性化合物转化为相应的酯或酰胺；或相反地，可以应用羧基保护的对映体纯的氨基酸类将手性羧酸转化为酰胺，或应用对映体纯的羟基羧酸类诸如乳酸将其转化为相应的手性酯。然后，以对映体纯的形式引入的氨基酸或醇基团的手性可以用于异构体的分离，这是如下实现的通过结晶或在适当的固定相上的色谱法完成目前存在的非对映体的分离，并l^通过适当的方法再次移除引入的手性部分。此外，在一些本发明化合物的情况中，应用非对映体或对映体纯的起始产物用于制备环结构是可能的。通过这一方法，可以应用其它或简化的方法纯化终产物。根据从文献中得知的方法以对映体或非对映体纯的形式预先制备这些起始产物。具体而言，这可以意味着，在合成骨架结构中，可以使用对映选择性的方法，或在合成的早期而不是只在终产物的阶段进行对映(或非对映)分离。同样地，通过在两至多个阶段中进行可实现分离的简化。式I化合物的酸性或碱性产物可以以它们的盐形式或游离形式存在。生理上可耐受的盐是优选的，例如碱金属或碱土金属盐，诸如盐酸盐、氬溴酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、所有可能的磷酸盐以及氨基酸类、生物碱类或羧酸类的盐。以本身已知的方法根据方法步骤C)从能够形成盐的式I化合物(包括它们的立体异构形式)制备生理上可耐受的盐。用碱性试剂，诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和氨，或有机碱例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨基丁三醇或备选的碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸，式I化合物可以形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐。如果式I化合物含有碱性基团，也可以应用强酸制备稳定的酸加成盐。对此目的而言，无机和有机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟曱磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、苹果酸、己二酸、柠檬酸、反丁烯二酸、马来酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕榈酸或三氟乙^A适当的。本发明还涉及药物，其包含有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理上可耐受的盐和/或式I化合物的任选的立体异构形式，以及药学上适当的和生理上可耐受的载体、添加剂和/或其它活性物质及辅助剂。由于它们的药理学特性，本发明的化合物例如适于预防、二级预防和治疗所有通过抑制凝血因子IXa可治疗的那些疾病。因此，本发明的化合物适于作为用于预防性和治疗性施用至人类的抑制剂。它们适于急性治疗和长期治疗。式I化合物可以在患有伴有血栓形成、栓塞、凝固性过高或纤维化改变的病症或疾病的患者中应用。这些包括心肌梗塞、心绞痛和所有其它形式的急性冠状动脉综合征、中风、周围血管疾病、深静脉血栓形成、肺栓塞、由心脏心律不齐所引起的栓塞性或血栓性事件、心血管事件诸如在血管再形成、血管成形术以及类似的事件诸如支架植入和分流手术之后的再狭窄。此外，式I化合物可以用于所有导致血液与外来表面接触的事件中，如在透析患者和带有留置导管的患者中。还可以应用式I化合物以降低外科介入诸如膝和髋关节手术后的血栓形成的风险。式I化合物适于治疗患有弥散性血管内凝血、败血症和其它伴有炎症的血管内事件的患者。此外，式I化合物适于预防和治疗患有动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及它们的后遗症的患者。止血系统的病症(例如纤维蛋白沉积)与导致肿瘤生长和胂瘤转移的机制、以及与炎症性和变性性关节病诸如类风湿性关节炎和关节病相关。式I化合物适于阻止或预防此类过程。式I化合物适用的其它适应征是肺的纤维化改变，诸如慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS);以及眼睛的纤维化改变，诸如眼睛手术后的纤维蛋白沉积。式l化合物还适于预防和/或治疗瘢痕形成本发明的药物可以通过口服、吸入、直肠或经皮施用，或者通过皮下、关节内、自内或静脉内注射施用。口服施用是优选的。用式I化合物涂覆支架(stents)和其它将与体内血液接触的表面是可行的。本发明还涉及制备药物的方法，其包括应用药学上适当的和生理上可耐受的载体以及任选的其它适当的活性物质、添加剂或辅助剂将至少一种式I化合物制成适当的施用形式。适当的固体或盖仑氏制剂形式例如是粒剂、散剂、包衣片、片剂、(微)胶嚢、栓剂、糖浆剂、液汁剂(juices)、混悬剂、乳剂、滴剂或可注射溶液剂和含有延长释放的活性物质的制剂，在这些制剂中，应用了常规的赋形剂，诸如载体、崩解剂、粘合剂、包衣材料、膨胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、增甜剂和增溶剂。可以提及的经常使用的辅助剂是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇及其它糖类、滑石、乳糖、明胶、淀粉、纤维素及其衍化物、动植物油(诸如鱼肝油、向日葵、花生或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(例如无菌水和单或多元醇类诸如甘油)。优选地，药物制剂以剂量单位制备和施用，其中每一单位含有作为活性成分的一定剂量的根据本发明的式I化合物。在固体剂量单位诸如片剂、胶囊、包衣片或栓剂的情况中，这一剂量可以是约1000mg,但优选约50至300mg，并且在安瓿形式的注射溶液的情况中，其约为300mg，但优选约10至100mg。对于治疗体重约70kg的成年患者而言，取决于式I化合物的效力，推荐约2mg至1000mg活性物质、优选约50mg至500mg的日剂量。然而，在某些情况下，更高或更低的日剂量也是适当的。日剂量可以通过以单个剂量单位或许多较小的剂量单位的形式单次施用以及通过在特定时间间隔分剂量多次施用来给药。式I化合物可以作为单一疗法以及与所有抗血栓形成药(抗凝血剂和血小板聚集抑制剂)、血栓溶解剂(任何类型的纤溶酶原活化剂)、其它致纤溶活性物质、降血压药、血糖调节剂、降脂剂和抗心律不齐药联合或一起施用。实施例通常通过质镨法(FAB，ESI-MS)和'H-NMR来确定终产物，在每种情况下，标出了主峰或两个主峰。温度数据是摄氏度，yld.是产率。对所用缩写形式进行了解释或其与习惯约定一致。如果没有另外指出，在硅胶上进行色谱分离，并应用乙酸乙酯/庚烷混合物作为洗脱剂。如果没有另外指明，在反向(RP)硅胶(HPLC)上的制备分离按照以下条件进行柱MerckHibarRT250-25LiChrospher100RP-18e5|nm，默克(MerckKGaA)，德国，生命科学和分析(LifeScience&Analytics),64293Darmstadt;流动相A:H2O+0.1%TFA，相B:80。/o乙腈+0.1o/oTFA，流速25ml/分钟，0至7分钟100%A，7至22分钟至100%B，22至30分钟100%B，30至33分钟至100%A,33至35分钟100%A。溶剂蒸发通常在减压下在35。C至45X:在旋转蒸发仪上进行。如果没有另外指明，LC/MS分析按照以下条件进行方法A:柱YMCJ'shereH8033x2,1mm;WatersGmbH,Helfmann誦Park10，65760Eschborn;德国；填料4pm方法D:柱YMCJ'shereODSH8020x2,1mm;填料4拜溶剂ACN:H20+0.05%TFA(流速1ml/分钟)梯度4:96(0分钟)至95:5(2分钟)至95:5(2.4分钟)至96:4(2.45分钟)电离ESI+应用以下方法进行制备HPLC:柱WatersAtlantisdC18OBD30x100mm5拜；WatersGmbH,Helfmann-Park10，65760Eschborn，德国溶剂ACN:H20+0.1%TFA(流速60ml/分钟)梯度10:90(0分钟)至卯:IO(10分钟)ACN+0.05%TFA:H2O+0.05%TFA(流速1.3ml/分钟)5:95(0分钟)至95:5(2.5分钟)至95:5(3.0分钟)ESI+方法BYMCJ'shereH8033x2,1mm;填料4|iimACN+0.05%TFA:H20+0.05%TFA(流速1ml/min)5:95(0分钟)至95:5(3.4分钟)至95:5(4.4分钟)ESI+方法CYMCJ'shereH8033x2，lmm;4拜ACN+0.08%TFA:H20+0.1%TFA(流速1.3ml/min)5:95(0分钟)至95:5(2.5分钟)至95:5(3分钟)ESI+剂度离溶梯电:剂度离银溶梯电.剂度离L溶梯电37所使用的缩写ACN乙腈Boc丁氧基羰基DCM二氯甲烷(DHQ)2PHALl-(R)-((4S，5R)-5-乙基-1-氮杂二环[2.2.2J辛-2-基)-(6-曱氧基-会啉-4-基)甲氧基-4-[(R)-((4R，5S)-5-乙基-l-氮杂二环-2.2.2辛-2-基)-(6-甲氧基喹啉-4-基)甲氧基]酞嗪DIPEAN，N-二异丙基乙胺(Htinig碱)DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EDC>1'-(3-二甲基氨基丙基)-^乙基碳二亚胺HATU0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐HOAt1-羟基-7-氮杂苯并三唑K2[Os02(OH)4I二水合锇酸钾LC腿液相色镨画质镨MeOH甲醇醒MN-甲基吗啉PyBop1-苯并三唑基氧基三吡咯烷子基锬六氟磷酸盐PyBrop溴代三吡咯烷锬六氟磷酸盐Rt保留时间TFA三氟乙酸TOTUO-((乙氧基羰基)氰基甲亚胺基)-N，N，N，，N'-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐RT室温(2rC至24"C)实施例1N-[(lS，2R)-2-(l-氨基异喹啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基j-4-叔丁基苯曱酰胺；三氟乙酸盐方法步骤l:-4-叔丁基苯甲酰胺；三氟乙酸盐将0.038ml(0,22mmol)DIPEA加入到40mg(0.073mmol)得自方法步骤2的化合物、4-叔丁基苯甲酸(12.9mg，0.073mmol)、HOAt(9.89mg，0.073mmol)和HATU(27.6mg，0.073mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。随后，将反应混合物在RT搅拌42h。将反应混合物过滤，并用制备高效液相色谱(HPLC)纯化。将纯化的产物流分冻干，得到白色固体。产率53%LCMS(方法A)482.23(R产1.43min，100%)JH匪R(500MHz，DMSO-d6)S(ppm):1.28(s，9H)，4.54(t，1H)，5.56(dd，1H)，6.31(d，1H)，7.18(d，1H),7.25(t，1H)，7.33(t,2H)，7.47(d，4H),7.58(d,1H)，7.78(d，2H)，7.91(d，1H)，8.01(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.74(s，m)，8.91(s,2H)，10.36(s，1H)，12.卯(s，1H)实施例2:N-(lS，2R)-2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基1-4-二乙基氨基苯甲酰胺；HC1盐方法步骤l:-N-二m^tJ^叔丁酯使6-氨基异会啉-l-基-N-二絲氨基叔丁酯(1.5g，4.17mmol)按照类似于实施例1方法步骤1的制备方法反应。得到0.82g标题化合物；产率32%,为固体。LC/MS(方法D)(M+H)+6236-氣基异会啉-l-基-N-二^J^tJ^叔丁酯用WO2004/072101,108页中所述的方法获得。方法步骤2:(2R，3S)-3-氨基-N-(l-氨基异喹啉-6-基)-2-羟基-3-苯基丙酰胺；三氟乙酸盐使来自方法步骤1的化合物(0.82g，1.32mmol)按照类似于实施例1方法步骤2的制备方法反应。得到0.71g标题化合物(产率98%)，为固体。LC/MS(方法D)(M+H)+323方法步骤3:N-[(lS，2R)-2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基1-4-二乙基氛基苯甲酰胺；盐酸盐将从方法步骤2得到的产物(0.6g，1.09mmol)、4-二乙基氨基苯甲酸(0.21g，1.09mmol)、HOAt(148mg，1.09mmol)和HATU(415mg，1.09mmol)溶解在10mlDMF中，并加入0.56mlDIPEA(3.27mmol)。随后，将反应混合物在RT搅拌18h。将反应混合物过滤，并用制备HPLC纯化。将纯化的产物流分冻干，溶解在2mlMeOH中，随后用5ml5MHCl处理，并再次冻干。得到278mg白色固体。产率45%LC/MS(方法B)497.24(R产1.15min，100%)NMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.08(t,6H)，3.38(d，4H)，4.56(d，1H)，5.54(dd，1H)，6.65(s，2H)，7.14(d，1H)，7.24(t，1H)，7.32(t，2H)，7-45(d，2H)，7.59(t，1H)，7.71(s，2H),7.91(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.29(d，1H)，8.49(d，1H)，8.90(s，2H)，10.64(s，1H)，12.卯(s，1H)实施例3:N-(lS，2R)-2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-异丙基苯甲酰胺；三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>方法步骤l:苯并虔唑-2，6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>将2-氨基-6-硝基苯并噻唑(1.0g，5.12mmol)溶解在100mlMeOH中，并加入钯炭(10%，545mg，0.51mmol)。将反应混合物用氢气在RT(3barH2)氢化2.5h。将混合物过滤，减压除去溶剂，并将残留物用硅胶色谱法(乙酸乙酯:正庚烷l:2)纯化。得到0.81g(产率96%)纯化的标题化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+166方法步骤2:-羧基M叔丁酯使从方法步骤1得到的化合物(71mg,0.43mmol)按照类似于实施例1方法步骤l的制备方法反应。得到180mg标题化合物；产率98%，固体。LC/MS(方法D)(M+H)+429方法步骤3:(2R，3S)-3-M-N-(2-^苯并噻唑-6-基)-2-羟基-3-苯基丙酰胺；三氟乙酸盐使来自方法步骤2的化合物(180mg，0.42mmol)按照类似于实施例1方法步骤2的制备方法反应。得到177mg标题化合物；产率76%,固体。LC/MS(方法D)(M+H)+329方法步骤4:N-[(1S，2R)-2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-苯基-乙基I-4-异丙基苯甲酰胺；三氟乙酸盐将从方法步骤3得到的产物(78mg，0.14mmol)、4-异丙基苯甲酸(23mg，0.14mmol)、HOAt(19mg，0.14mmol)和HATU(53mg，0,14mmol)溶解在2mlDMF中，并加入0.046mlNMM(0.42mmol)。随后，将反应混合物在RT搅拌18h。将反应混合物过滤，并用制备HPLC纯化。将纯化的产物流分冻干。得到33mg白色固体。产率40%LC/MS(方法A)474.17(R产1.63min，100%)匪R(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.20(d,6H)，2.94(h，1H)，4.44(d，1H)，5.49(dd，1H)，7,24(t，1H)，7.28-7.34(m，5H)，7.38(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.77(d，2H)，8.05(d，1H)，8.15(s，1H)，8.43(d，1H)，9.95(s，1H)实施例4:N-[(lR，2R)-2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-l-呋喃-2-基-2-羟基乙基-4-二乙基氮基苯甲酰胺；三氟乙酸盐方法步骤1:(E)-3-呋喃-2-基丙烯酸异丙酉li旨将1.46ml亚石克酰氯(20mmol)加入到1.38g3-(2-呋喃基)丙烯酸(10mmol)的10ml氯仿和0.1mlDMF溶液中。将溶液升至70"C，并在该温度保持lh,然后在减压下除去溶剂，将残留物溶解在6.6mlDCM和3,3ml吡啶中，随后冷却至0。C。加入0.96ml2-丙醇(12.5mmol)，将温度升至RT，并将反应混合物搅拌2.5h。将其用30ml1M盐酸酸化，并用150ml乙酸乙酯萃取。将有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂。得到l.72g(产率96%)标题化合物。LC/MS(方法0)(1\!+11-异丙基)+139方法步骤2:(2R，3R)-3-乙酰基M-3-呋喃-2-基-2-羟基丙酸异丙酯反应如Sharpless等人.Angew.Int.Ed.1997，36，1483中所述那样进行。将14ml叔丁醇和117mg(DHQ)2PHAL(0.15mmol)加入到含有128mg氢氧化锂一水合物(3.06mmol)和44.5mgK2[Os02(OH)4(0.12mmol)的7ml水溶液中，并将溶液在RT搅拌IOmin。加入14ml水后，将混合物冷却至4°C,并加入0.54g(3mmol)根据方法步骤1的化合物和455mgN-溴乙酰胺(3.3mmo1)。将混合物在4"C搅拌3.5h。然后加入1.2g亚硫酸钠，并将混合物在RT搅拌30min。加入水，然后将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，并将残留物用硅胶色谱法(乙酸乙酯:正庚烷2:3)纯化。得到112mg(产率15%)纯化的标题化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+256(2R，3R)-3-絲-3-呋喃-2-基-2-羟基丙酸；盐酸盐CIHOH将112mg从方法步骤2得到的化合物(0.44mmol)溶解在8ml盐酸(10%)中，并在110。C加热3h。将水加入到反应混合物中，冻干后，得到91mg(产率100%)纯的标题化合物。LC/MS(方法D)(M+H-NH2)+155方法步骤4:(2R,3R)-3-(4-二乙基氨基苯甲酰基M)-3-呋喃-2-基-2-羟基丙酸HO将89mg4-二乙基氨基苯甲酸(0.46mmol)和152mgTOTU(0.46mmol)溶解在2mlDMF中，并加入255julNMM(2.31mmol)。将反应混合物在RT搅拌30min，然后力口入96mg来自方法步骤3的产物(0.46mmol)。随后，将反应混合物在RT搅拌18h。将混合物过滤，并用制备HPLC纯化。将纯化的产物流分冻干。得到142mg白色固体。产率89%LC/MS(方法D)(M+H)+347方法步骤5:(6-(2R，3R)-3-(4-二乙基氨基苯甲酰基氨基)-3-呋喃-2-基-2-羟基-丙酰基M]异唾參1-基卜N-二MI^^叔丁酯将48.2mg在方法步骤4中得到的产物(0.14mmol)、50mg7-氨基-异奮啉-l-基)-N-二^J^tJ^叔丁酯((U4mmol)、19mgHOAt(0.14mmol)和64.8mgPyBrop(0.14mmol)溶解在1.5mlDMF中，歸加入61.3piNMM(0.56mmol)，然后将反应混合物在RT搅拌42h。将混合物过滤，并用制备HPLC纯化。将纯化的产物流分冻干。然后将冻干的固体溶解，并用硅胶色谱法(DCM:MeOH30:l)纯化。得到13mg(产率14%)纯化的标题化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+688方法步骤6:N-[(lR，2R)-2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基曱酰基)-l-呋喃-2-基-2-羟基乙基l-4-二乙基氨基苯甲酰胺；三氟乙酸盐将从方法步骤5得到的产物(13mg,18.9^tmol)溶解在3mlDCM中，并加入lmlTFA。然后将反应混合物在RT搅拌lh。将反应混合物过滤，并在减压下除去溶剂。将残留物溶解在MeOH和水中，冻干，得到llmg白色固体。产率97%。LC/MS(方法A)487.22(R尸1.00min，100%)]H匪R(500MHz，DMSO-d6)5(ppm):1.08(t，6H)，3.37(q，4H)，4.64(d，1H)，5.65(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.40(d，1H)，6.63(d，2H)，7.15(d，1H)，7.59(m，2H)，7.67(d，2H)，7.91(dd，1H)，7.96(d，1H);8.31(d，1H)，8,45(d，1H)，8.81(s，2H)，10.56(s，1H)，12.73(s，1H)实施例5:TH(lS，2R)-2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-l-(2-氯苯基)-2-羟基-乙基卜4-异丙基苯甲酰胺；三氟乙酸盐方法步骤l:(E)-ip-氯苯基)丙烯酸异丙酯使1.83g2-氯肉桂酸(10mmol)按照类似于实施例4方法步骤1的制备方法反应。得到1.92g标题化合物；产率86%。LC/MS(方法D)(M+H)+225方法步骤2:(2R，3S)-3-乙酰基絲-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙酸异丙酯使1.9g从方法步骤1得到的化合物(8.46mmol)按照类似于实施例4方法步骤2的制备方法反应。得到1.93g标题化合物；产率76%。LC/MS(方法D)(M+H)+300方法步骤3:(2R，3S)-3-氨基-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙酸；盐酸盐使1.93g从方法步骤2得到的化合物(6.44mmol)按照类似于实施例4方法步骤3的制备方法反应。得到1.6g标题化合物；产率99%。LC/MS(方法D)(M+H)+216方法步骤4:(2R，3S)-3-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(4-异丙基苯甲酰基tt)丙酸使525mg4-异丙基苯甲酸(3.2mmol)和525mg来自方法步骤3的产物(3.2mmol)按照类似于实施例4方法步骤4的制备方法反应。得到630mg标题化合物，为白色固体；产率54%。LC/MS(方法D)(M+H)+362方法步骤5:1\-[(18,211)隱2-(2國氨基苯并噻唑-6画基氨基曱酰基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-乙基卜4-异丙基苯甲酰胺；三氟乙酸盐使77mg从方法步骤4得到的化合物(0.21mmol)与35mg从实施例3方法步骤1得到的化合物(0.21mmol)按照类似于实施例4方法步骤5的制备方法反应。得到87mg标题化合物；产率66%。LC/MS(方法A)508.13(R产1.40min，100%)^NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.19(d，6H)，2.92(h，1H)，4.41(d，1H)，5.89(dd，1H)，6.42(s，1H)，7.27-7.34(m，5H)，7.45(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.76(d,2H)，8.07(s,1H)，8.10(d，1H)，8.39(d，1H)，9.85(s，1H)实施例6:N-[(lS,2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(2-氟苯基)-2-羟基乙基]-4-异丙基苯甲酰胺；三氟乙酸盐根据德国专利申请4238260制备溴化乙氧基羰基甲基三苯基铸，并且根据际专利申请WO2002/042273制备2，5-二氨基苯并咪唑-1-曱酸叔丁酯。方法步骤l:E-3-(2-氟苯基)丙埽酸异丙酯将400mg氬化钠(60%在油中，10mmol)加入到挽掉的4.4g溴化乙氧基羰基甲基三苯基铸(IOmmol)的20mlDMF溶液中，将混合物在RT再挽掉10min。加入1.24g2-氟-苯甲醛(10mmol)，并将混合物在RT搅拌5小时。将反应混合物溶解在100ml乙酸乙酯中，并用食盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用珪胶色镨法(乙酸乙酯/庚烷l:l)纯化。得到1.25g标题化合物。产率60%。LC/MS(方法D)(M+H)+209.方法步骤2:(1S，2R)-3-乙酰基絲-3-(2-氟苯基)-2-羟基丙酸异丙酯使1.25g从方法步骤1得到的化合物(6mmol)按照类似于实施例4方法步骤2的制备方法反应。得到1.18g标题化合物；产率69%。LC/MS(方法D)(M+H)+284方法步骤3:(1S，2R)-3-M-3-(2-氟苯基)-2-羟基丙酸；盐酸盐使1.18g从方法步骤2得到的化合物(4.11mmol)按照类似于实施例4方法步骤3的制备方法反应。得到lg标题化合物；产率99%。LC/MS(方法D)(M+H)+200方法步骤4:(2R,3S)-3-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(4-异丙基苯甲酰基絲)丙酸使342mg4-异丙基苯甲酸(2.1mmol)和416mg来自方法步骤3的产物(2.1mmol)按照类似于实施例4方法步骤4的方法反应。得到365mg标题化合物，为白色固体；产率50%。LC/MS(方法D)(M+H)+346方法步骤5:(2R，3S)-2-氨基-5-[3-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(4-异丙基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯将65mg2,5-二氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯和92mg从方法步骤4得到的化合物(0.266mmol)溶解在2mlDMF中。1^，加入36mgHOAt(0.265mmol)、130mgPyBrop(0.28mmol)和200jiilDIPEA(1.17mmol)的lmlDMF溶液。在RT搅拌3h后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用食盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物没有进一步纯化，而直接用于下一方法步骤。LC/MS(方法0)(]\1+11)+576方法步骤6:N-(lS，2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(2-氟苯基)-2-羟基乙基-4-异丙基苯甲酰胺；三氟乙酸盐将来自方法步骤5的残留物溶解在2mlDCM和2mlTFA的混合物中。在RT搅拌2h后，减压除去溶剂，并将残留物用制备HPLC純化。得到65mg标题化合物，为白色固体；产率44%。LC/MS(方法A)475.20(R产1.38min，100%)NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.19(d，6H)，2.92(hept，IH)，4.40(sbr，IH)，5.79(dd，IH)，6.38(sbr，IH)，7.14-7.38(m，8H)，7.52(dt，IH)，7.77(d，2H)，7.88(s，IH)，8.40(s，IH)，8.43(d，IH)，10.00(s，1H)12.40(sbr，m)实施例7:N-[(lS，2R)-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基j—4-叔丁基苯甲酰胺；三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>方法步骤l:(is，:2R)-:2-氨基-6-(:5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-丙酰基氨基)苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将1.5g(lS，2R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸(5.3mmol)和1.32g2，5-二氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(5.3mmol)溶解在30mlDMF中。加入798mgHOAt(5.86mmol)、1.75gPyBrop(5.86mmol)和2.8mlDIPEA(16mmol)的15mlDCM和15mlDMF溶液，并将混合物在RT搅拌5h。将有树目用碳酸氢钠水溶液和食盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色镨法(乙酸乙酯/庚烷2:l)后，得到2g标题化合物，为白色固体。产率74%。LC/MS(方法D)(M+H-tBu)+456方法步骤2:(lS，2R)-3-氨基-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-羟基-3-苯基-丙酰胺；三氟乙酸盐将来自方法步骤1的产物溶解在10mlDCM和10mlTFA中，在RT搅拌2h，得到2.1g标题化合物，为粉红色固体；产率99%。LC/MS(方法D)(M+H)+312方法步骤3:N-[(lS，2R)-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-叔丁基苯甲酰胺；三氟乙酸盐将45mg4-叔丁基苯甲酸(0.25mmo1)、91mgTOTU(0.28mmol)和150lidN-乙基吗啉(1.5mmol)溶解在2mlDMF中，并将溶液在RT搅拌30min。加入来自方法步骤2的产物(0.25mmol)，并将混合物在RT搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯稀释。将有树目用碳酸氢钠水溶液和食盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物用HPLC纯化。得到36mg标题化合物，为白色固体。产率25%。LC/MS(方法A)472.31(R产1,39min，100%)^NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.29(s，9H)，4.47(sbr，1H)，5.50(dd，1H)，6.11(sbr，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.40-7.48(m，5H)，7.76(d，2H)，7.85(s，1H)，8.39(sbr，1H)，8.45(d，1H)，8.39(d，1H)，9.99(s，1H).实施例8:N-[(lS，2R)-2-(4-氨基甲基苯基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基j苯甲酰胺；三氟乙酸盐一手性的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>方法步骤l:[一(pR，3S)-3-苯甲酰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基氨基)节基-氨基甲酸叔丁酯手性的0:.NHH〃、、.N~\>-\.ONHHOO"0类似于实施例1方法步骤1，将33mg(0.15mmol)(4-氮基千基)M甲酸4又丁酯和43mg(0.15mmol)(2R，3S)-3-苯甲酰基^J^-2-羟基-3-苯基丙酸溶解在1mlDCM和1mlDMF中，并连续用78plDIPEA(0.45mmol)、22.5mgHOAt(0.165mmol)和76.9mg(0.165mmol)PyBrop处理。没有进一步后处理，将该批次过滤并用HPLC纯化。将含有产物的流分冻干。方法步骤2:N-(lS，2R)-2-(4-氨基甲基苯基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基j苯曱酰胺；三氟乙酸盐、手性的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>HO使来自方法步骤1的产物按照类似于实施例1方法步骤3的方法反应:然后将混合物浓缩，用水处理，并冻干。产率31.5mg(43%，经2个阶段)。LC/MS(方法A)M-NH2=373.40(R产1.09min，85%)NMR(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):3.97(d，2H)，4.47(sbr，1H)，5.50(dd，1H)，6.11(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.42-7.48(m，4H)，7.53(m，1H)，7.62(d，2H)，7.84(d，2H)，8.05(sbr,3H)，8.53(d,1H)，9,990，1H).实施例9:N-[(lS，2R)-2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基苯甲酰胺；三氟乙酸盐类似于实施例1方法步骤1，将76mg(0.44mmol)会哇#>2,4，6-三胺和150mg(0.52mmol)(2R,3S)-3-苯甲酰基^J^-2-羟基-3-苯基-丙酸溶解在3mlDMF中，并连续用153jtlDIPEA(0.86mmol)、78.9mgHOAt(0.57mmol)和251mg(0.53mmol)PyBrop处理。没有进一步后处理，将该批次过滤并用HPLC纯化。将含有产物的相冻干。产率114mg(48%)。LC/MS(方法A)M+H=443.32(R产1.10min，100%)HNMR(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):4.51(m，IH)，5.54(m，IH)，6.25(d，IH)，7.22-7.51(m，9H)，7.75-7.83(m，4H)，8.36(sbr，1H),8.53(d，IH)，8.72(sbr，IH)，8.93(sbr，IH)，10.15(sbr,IH)，12.30(sbr，1H).下面表l中的化合物用类似于上面实施例的方法制备。根据国际纯粹和应用化学联合会(InternationalUnionforPureandAppliedChemistry,IUPAC)的规则表述化合物。没有指明绝对立体化学，并在每种情况下化合物作为三氟乙酸盐制得。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>权利要求1.式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任意比例的混合物和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中R1是1)-(C6-C14)-芳基-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-(C3-C12)-环烷基-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；3)四至十五元Het-Z，其中Z是碱性含氮基团，并且其中Het是未取代的或另外被T单、二或三取代的；R2是1)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；或3)-(C0-C4)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；R3是1)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-O-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；3)-(C0-C4)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；4)-O-(C1-C4)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；5)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C6-C14)-芳基，其中两个芳基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；6)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C3-C12)-环烷基，其中芳基和环烷基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；7)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基-Q-Het，其中芳基和Het在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；8)-(C0-C4)-亚烷基-Het-Q-(C6-C14)-芳基，其中芳基和Het在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；或9)-(C0-C4)-亚烷基-Het-Q-Het，其中两个Het基团在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；10)-N(R5)-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的；或11)-N(R5)-(C1-C4)-亚烷基-Het，其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的；Q是共价键、-(C1-C4)-亚烷基、-NH-、-N((C1-C4)-烷基)-、-O-、-S-或-SO2-；T是1)卤素；2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C1-C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(O)-(C1-C4)-烷基单、二或三取代的；3)-(C1-C3)-氟代烷基；4)-(C3-C8)-环烷基；5)-OH；6)-O-(C1-C4)-烷基；7)-O-(C1-C3)-氟代烷基；8)-NO2；9)-CN；10)-N(R10)(R11)，其中R10和R11彼此独立地是氢原子、-(C3-C8)-环烷基、卤素或-(C1-C6)-烷基；11)-C(O)-NH-R10；12)-NH-C(O)-R10；13)-NH-SO2-R10；14)-SO2-(C1-C4)-烷基；15)-SO2-NH-R10；16)-SO2-(C1-C3)-氟代烷基；17)-S-(C1-C4)-烷基；或18)-S-(C1-C3)-氟代烷基；R4和R5是相同的或不同的，且彼此独立地是氢原子或-(C1-C4)-烷基；且R6是氢原子、-C(O)-R12、-C(O)-O-R12、-C(O)-NH-R12或-(C1-C4)-烷基，其中R12是-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het。2.权利要求i所要求保护的式i化合物，其中Rl是1)-(CVd4)-芳基-Z，其中芳基选自苯基和萘基，并且其中芳基是未取代的或被T单、二或三取代的，且Z是氨基、脒基、氨基亚甲基、氨基吡啶基、吖丁啶基、胍基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基；或2)四至十五元Het-Z,其中Het选自吖t基、氮杂革基、吖丁啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯并镶吩基、苯并哺唑基、苯并噻喳基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异嚅唑基、苯并异噻唑基、呼唑基、4aH-^唑基、呼啉基、P-咔啉基、喹唑啉基、奎啉基、会溱基、4H-会唤基、喹喔啉基、查宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢奮啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氢呋喃[2，3-b]-四氩呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二-恶烷基、二氧杂环戊烯基、2H，6H-l，5，2-二噻溱基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氬丐1味基、巧l溱基、吲咮基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异查啉基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑烷基、2-异瘗喳啉基、异噻唑基、异^恶唑基、异嚅唑炕基、2-异嚅唑啉基、吗啉基、萘"^基、八氢异会啉基、哺二喳基、1,2，37恶二哇基、1，2，4-喝二喳基、1，2，5-嚅二唑基、1，3，4-哺二唑基、嚅唑烷基、嚅唑基、嚅唑烷基、氧代硫杂戊环基、菲咬基、菲基、菲咯啉基、吩溱基、吩镶嚷基、吩哺逸基、吩噶溱基、酞唤基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、歧溱基、吡咬并嚅唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并蓉唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异会啉基、四氢奮啉基、四氢吡1^、6H-l，2，5-瘗二嗪基、1,2,3-瘙二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-嚷二唑基、噻蒽基、瘗溱基、噻唑基、噻吩基、瘗吩并咪唑基、噻吩并喁唑基、镶吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫吗啉基、噻喃基、三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或P占吨基，并且其中Het是未取代的或被T单、二或三取代的，并且其中Z如上所定义；R2是1)-(Co-C4)-亚烷基-(CVC")-芳基，其中芳基如上面所定义，且是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-(0<:4)-亚烷基-((:3-<:8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；或3)-(Co-C4)-亚烷基-Het，其中Het如上面所定义，且是未取代的或,皮T单、二或三取4义的；R3是l)-(Co-C4)-亚烷基-(CVd4)-芳基，其中芳基如上面所定义，且是未取代的或被T单、二或三取代的；2)-(0<:4)-亚烷基-11^其中Het如上面所定义，且是未取代的或被T单、二或三取代的；3)-("-<:4)-亚烷基-(<:6-<:14)-芳基-(>(<:6-<:14)-芳基，其中两个芳基在每种情况下彼此独立地如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；4)-(0<:4)-亚烷基-((:6-<:14)-芳基-(>(05-(:12)-环烷基，其中芳基如上面所定义，且环烷基是未取代的或被T单、二或三取代的；5)-((:0-<:4)-亚烷基-(<:6-(:14)-芳基-(>1161其中芳基和Het如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；6)-(C(rC4)-亚烷基-Het-Q-(C6-d4)-芳基，其中芳基和Het如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；或7)-(<:0-(:4)-亚烷基-116^^116仁其中两个Het基团如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单、二或三取代的；Q是共价键、-(C广C4)-亚烷基、-NH-、-1\((0:1-00-烷基)-或-0-;T是l)鹵素；2)—(d-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(CrC3)-氟代烷基、-N画C(O)-OH或國N画C(0)-(C广C4)-烷基单、二或三取代的；3)-((:1-<:3)-氟代烷基；4)-((:3-<:6)-环烷基；5)-OH;6)-0-(<:1-(:4)-烷基；7)-0-(C广C3)-氟代烷基；8)-N02;9)-CN;10)-N(R10)(R11)，其中R10和Rll彼此独立地是氢原子、-(<:3-<:6)-环烷基、卤素或-(d-C6)-烷基；11)-C(O)-NH-RIO;12)-NH-C(O)-RIO;13)-NH-SO2-R10;14)-S02-(C广C4)-烷基；15)-SO2-NH-R10;16)-802-(0<:3)-氟代烷基；17)-S-(C广Cj)-烷基；或18)-8-((:1-<:3)-氟代烷基；R4和R5是相同的或不同的，且彼此独立地是氢原子或-(CrC4)-烷基；且R6是氢原子、C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)NH-R12或-(C广C4)-烷基，其中Ri2是-((:广<:6)-烷基、-((:3-<:6)-环烷基、-(<:6-<:14)-芳基或Het。3，权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中Rl是4-苯甲脒、氨基曱基苯基或Het-Z，其中Het选自苯并咪唑基、苯并瘗唑基和异会啉基，并且其中Z是氨基；R2是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T单或二取代的；或2)Het-1，其中Het-l选自呋喃基、吡唑基或瘗吩基，且Het-l是未取代的或被T单或二取代的；R3是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T单或二取代的；2)Het-2，其中HetJ选自苯并咪喳基、苯并呋喃基、苯并瘗吩基、会啉基、喹。屋啉基、呋喃基、吲咮基、异会啉基、异P恶唑基、吗啉基、旅咬基、吡咬基、嘧咬基、他咯烷基、吡咯基、噻汾基、噢吩并吡咯基或瘗吩并嚷吩基，并且其中Het-2是未取代的或被T单或二取代的；3)-苯基-Q-苯基，其中两个苯基基团在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；4)苯基-Q-(CrC6)-环烷基，其中苯基和环烷基在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；5)苯基-Q-Het-2，其中Het-2如上面所定义，且苯基和Het-2在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；6)Het-2-Q-苯基，其中Het-2如上面所定义，且苯基和Het-2在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；或7)Het-2-Q-Het-2，其中两个Het-2基团如上面所定义，且在每种情况下彼此独立地是未取代的或被T单或二取代的；Q是共价键、-CH2-、-N(CH3)-il-0-;T是l)F、Cl或Br;2)-((:1-<:4)-烷基，其中烷基是未取代的或被-CF3或-N-C(0)-CH3单或二取代的；3)CF3;4)-0-(<:1-<:4)-烷基；5)-OCF3;6)-N02;7)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此独立地是氢原子或画(d-C4)隱烷基；8)-S02-CH3;9)-S-CF3;或10)画S画(CVC2)匪垸基；R4、R5和R6在每种情况下是氢原子。4.权利要求l-3中的一项或多项所要求保护的式I化合物，其为下列化合物N-(lS，2R)-2-(l-氨基异喹啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-叔丁基苯曱酰胺、N-[(lS，2R)-2-(l-氨基异全啉-6-基M曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2-氨基苯并瘗唑-6-基M甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I-4-异丙基苯曱酰胺、N-[(lR，2R)-2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基曱酰基)-l-呋喃-2-基-2-羟基乙基I-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-l-(2-氯苯基)-2-羟基乙基]_4-异丙基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-l-(2-氟苯基)-2-羟基乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[(lS,2R)-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-叔丁基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(4-氨基甲基苯基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I苯曱酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2,4-二氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]苯甲酰胺、4-氨基-N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I苯甲酰胺、喹喔啉-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-甲氧基苯甲酰胺、噻吩-3-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]酰胺、l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸[(1S，2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、壹啉-2-甲酸[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基M甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-环己基苯甲酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-苯氧基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-千基-苯曱酰胺、N-[2-(2-l^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-异丙氧基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-甲基硫烷基苯甲酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-乙^5克烷基苯曱酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I-4-[(4，6-二甲基嘧咬-2-基)甲基-氨基l苯甲酰胺、N-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-幾基-1-苯基乙基-4-吡啶-3-基苯甲酰胺、4-(2-乙酰基氨基-3，3，3-三氟-丙基)-N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基苯甲酰胺、l-甲基-lH-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、5-甲氧基-111-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、5-乙基-lH-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、6-甲氧基-lH-吲咮-2-曱酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、4-甲氧基喹啉-2-曱酸2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]酰胺、3-乙氧基喹喔啉-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、萘-2-甲酸[2-(2-絲-311-苯并咪唑-5-基M曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(2-^J^3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-吡咯-l-基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-三氟甲基硫烷基苯甲酰胺、联苯-4-曱酸[2-(2-^J^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、N-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-苯基乙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酸苄酯、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-乙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-乙猛苯甲酰胺、5-丁基吡啶-2-甲酸2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、苯并问噻吩-2-甲酸[2-(2-#^-311-苯并咪唑-5-基#^甲酰基)-2-羟基-1-苯基乙基]酰胺、6-甲氧基萘-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、4-(2，2，2-三氟乙基)-4H-噻吩并[3，2-bl吡^5-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基1酰胺、联苯-3，4，-二甲酸4'-([2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]酰胺}3-甲基酰胺、N-[2-(l-絲异会啉-7-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异奮啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I-6-吡咯烷-l-基烟酰胺、N-[2-(l-氨基异会啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-4-吗啉-4-基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异会啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-吡咯-l-基苯曱酰胺、1-乙基-2，3-二甲基-111-吲咮-5-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-苯基乙基l酰胺、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基M甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基_4-吗啉-4-基苯甲酰胺、N-2-(l-氨基异喹啉-7-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-吡咯烷-l-基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异奮啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-6-吗啉-4-基-烟酰胺、5，6-二甲|1^-111-吲咮-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基卜4-吡咯烷-l-基苯甲酰胺、N-2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-苯基乙基卜4-异丁基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-丁基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-丙基苯甲酰胺、4H-噻吩并[3，2-b吡咯-5-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(4-甲脒基-苯基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基l-4-二乙基氨基苯甲酰胺、5-曱氧基-111-吲哚-2-甲酸2-(l-絲异奮啉-7-基絲甲酰基)-2-羟基-1-苯基乙基酰胺、5-乙基噻吩-2-甲酸[2-(l-氨基异喹啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]酰胺、5-叔丁基-瘙吩-2-甲酸[2-(l-氨基异奮啉-7-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(l-氨基异会啉-6-基絲甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基苯甲酰胺、6-溴苯并呋喃-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]酰胺、5-乙基-噻吩-2-甲酸[2-(2-氨基-311-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、噻吩并[3，2-b噻吩-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、5-甲氧基苯并呋喃-2-曱酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、苯并[1)]噻吩-3-甲酸[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、4-甲基逸吩-2-甲酸[2-(2-l^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(2-氨基-苯并瘗唑-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基l-4-二乙基氨基-苯甲酰胺、1H-吲哚-2-曱酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-二甲基氨基苯甲酰胺、5-叔丁基噻吩-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基1-4-曱氧基-3-甲基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-3-氟-4-甲基苯甲酰胺、5-异丙基噻吩-3-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]酰胺、5-乙基瘗吩-3-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基I酰胺2，2'联噻吩-5-甲酸[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基M甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基j酰胺、5-甲氧基-lH-吲咮-2-甲酸[2-(l-絲异嗇啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基l酰胺、N-[2-(l-氨基异壹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-甲氧基苯甲酰胺、N-卩-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基l-4-异丙基苯甲酰胺、N-卩-(l-氨基异会啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-苯基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基4-乙氧基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基H-乙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异会啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]4-叔丁基苯甲酰胺、N-2-(l-氨基异会啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-苯基乙基H-二甲基氨基苯曱酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基l-4-二甲基氨基苯甲酰胺、5-乙基-瘗吩-2-甲酸2-(l-氨基异会啉-6-基M甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基1酰胺、5-乙基噻吩-3-甲酸[2-(1-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]酰胺、5-叔丁基-噻吩-2-甲酸[2-(l-氨基异会啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基]-3-乙基苯曱酰胺、N-[2-(l-氨基异会啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-3-乙氧基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-(3-三氟甲基苯基)乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-^J^-lH-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-lH-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-(3-三氟甲基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-^-1H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-絲-lH-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基l-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-1-(3-乙氧基-苯基)-2-羟基乙基卜4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-(4-异丙基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(3-乙氧基苯基)-2-羟基乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(3-乙氧基苯基)-2-羟基乙基l-4-二乙基絲苯甲酰胺、N-[2-(l-絲异会啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-间甲苯基乙基]-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-(4-异丙基苯基)乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-(4-三氟甲基苯基)乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-间甲苯基乙基-4-二乙基M-苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并^唑-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-间甲苯基-乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-(4-异丙基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-1-(3-乙lt^苯基)-2-羟基乙基卜4-二乙基氨基苯甲酰胺、豚[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-(4-三氟甲基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(2-氯苯基)-2-羟基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-(4-三氟甲基苯基)乙基l-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-(4-三氟曱基苯基)-乙基-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-1-(3-乙氧基苯基)-2-羟基乙基l-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-l-(2-氯苯基)-2-羟基乙基]-4-二乙基M苯曱酰胺、N-[2-(l-tJ^异会水6-基JL^甲酰基)-l-(3-溴-苯基)-2-羟基乙基-4-二乙基狄苯甲酰胺、N-[2-(l-絲异会啉-6-基^J^甲酰基)-l-(3-溴苯基)-2-羟基乙基卜4-乙基苯甲酰胺、N-[2-(l-M异喹啉-6-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-(4-异丙基苯基)乙基卜4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-M异会啉-6-基M甲酰基)-l-(2-氯-苯基)-2-羟基乙基I-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-IL^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-间甲苯基乙基I-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-间甲苯基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异会啉-6-基氨基甲酰基)-l-(4-溴苯基)-2-羟基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-M异喹啉-6-基氨基甲酰基)-l-(4-溴苯基)-2-羟基乙基卜4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-l-(3-溴苯基)-2-羟基乙基]-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-间甲苯基乙基]-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-l-(3-乙氧基苯基)-2-羟基乙基]-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-(4-异丙基苯基)乙基-4-二乙基絲苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异奮啉-6-基氨基甲酰基)-l-(2-氯苯基)-2-羟基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-(4-三氟曱基苯基)-乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-(4-三氟甲基苯基)乙基I-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异会啉-6-基氨基甲酰基)-l-(4-溴苯基)-2-羟基乙基-4-乙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(3，5-二曱氧基苯基)-2-羟基乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(3，5-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基-4-二乙基g苯甲酰胺、N-[2-(l-IL^异会啉-6-基^J^甲酰基)-2-羟基-l-苯基乙基-4-丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(2-氯苯基)-2-羟基乙基-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异会啉-6-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基l-4-环丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基异喹啉-6-基氨基甲酰基)-l-(2-氯-苯基)-2-羟基乙基-4-乙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-l-呋喃-2-基-2-羟基乙基-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(2-氟苯基)-2-羟基乙基]-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙基-4-异丙基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙基]-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-羟基乙基卜4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-羟基乙基卜4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]-4-二乙基絲苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-l-(3-氯苯基)-2-羟基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-(2-三氟甲氧基苯基)乙基]-4-异丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-(2-三氟甲氧基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-邻甲苯基乙基卜4-二乙基絲苯曱酰胺、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羟基-l-噻吩-2-基乙基l-4-二乙基氨基苯甲酰胺、[(1S，2R)-2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羟基-l-苯基乙基M甲酸9H-芴-9-基曱基酯或[2-(2-狄-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)_2-羟基-1-苯基乙基1#^甲酸2-氯节酯。5,制备权利要求1至4中的一项或多项所要求保护的式I化合物的方法，该方法包括a)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中X是M保护基团，且基团R2和R6如式I中所定义与化合物NH(R1)(R4)反应，得到式III化合物，其中X是氨基保护基团，且基团Rl、R2、R4和R6如式I中所定义,并通过除去保护基团将式III化合物转化为式IV化合物，其中基团R1、R2、R4和R6如式I中所定义，并且使其与式V化合物反应，丄(V)得到式I化合物，或者b)分离游离形式的根据方法a)制备的式I化合物或使其从生理上不可耐受的盐中释放，或在酸性或碱性基团存在的情况下，将其转化为生理上可耐受的盐；或c)将根据方法a)制备的式I化合物或式I的适当前体分离为纯的对映体或非对映体，其中所述式I化合物或式I的适当前体根据其化学结构而以对映体或非对映体形式存在，所述分离通过以下方法完成与对映体纯的酸或碱形成盐；在手性固定相上的色镨法；或用手性对映体纯的化合物诸如氨基酸乎汴生化，分离如此得到的非对映体，并除去手性辅助基团。6.药物，该药物包含有效量的至少一种权利要求1至4中的一项或多项所要求保护的式I化合物以及药学上适当的且生理上可耐受的载体、添加剂和/或其它活性物质和辅助剂。7.权利要求1至4中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备用于预防、二级预防和治疗所有那些伴有血栓形成、栓塞、凝固性过高或纤维化改变的疾病的药物中的用途。8.权利要求7所要求保护的用途，其中所述疾病是心肌梗塞、心绞痛和其它形式的急性冠状动脉综合征、中风、周围血管疾病、深静脉血栓形成、肺栓塞、由心脏心律不齐所引起的栓塞性或血栓性事件、心血管事件诸如在血管再形成和血管成形术以及类似的事件诸如支架植入和分流手术之后的再狭窄，或外科介入诸如膝和髋关节手术后的血栓形成的风险的降低，或弥散性血管内凝血、败血症和其它伴有炎症的血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及它们的后遗症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎症性和变性性关节病诸如类风湿性关节炎和关节病、止血系统的疾病诸如纤维蛋白沉积、肺的纤维化改变诸如慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、或眼睛手术后的眼睛中的纤维蛋白沉积、或瘢痕形成的预防和/或治疗。全文摘要本发明涉及具有抗血栓活性的式(I)化合物，其尤其抑制凝血因子IXa，并涉及其制备方法和其作为药物的用途。文档编号C07D207/34GK101516834SQ200780034182公开日2009年8月26日申请日期2007年8月31日优先权日2006年9月13日发明者H·施泰因哈根,H·施罗伊德,J·格利策,M·弗尔曼申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司