适用作e1活化酶抑制剂的杂芳基化合物的制作方法

专利名称：适用作e1活化酶抑制剂的杂芳基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗各种病症、尤其是细胞增殖病症(包括癌症)和炎症性病症的 化合物、组合物和方法。具体来说，本发明提供抑制E1型活化酶活性的化合物。
背景技术：
类泛素分子(ubl)对蛋白质的翻译后修饰为细胞内的重要调节过程，其在控制包括 细胞分裂、细胞信号转导和免疫反应的许多生物过程中起关键作用。Ubl为与靶蛋白上 的赖氨酸经由与ubl的C末端甘氨酸形成的异肽键共价连接的小蛋白。类泛素分子改变 耙蛋白的分子表面且可影响诸如标耙的蛋白间相互作用、酶活性、稳定性和细胞定位等 性质。
泛素和其它ubl是由催化与ubl的C末端甘氨酸形成酰基-腺苷酸中间物的特异性 El酶来活化。经活化的ubl分子随后经由形成硫酯键中间物而转移到El酶内的催化性 半胱氨酸残基上。El-ubl中间物与E2缔合而产生硫酯交换，其中ubl转移到E2的活性 位点半胱氨酸上。ubl随后经由与靶蛋白中赖氨酸侧链的氨基形成异肽键而直接或与E3 连接酶一起与靶蛋白接合。
Ubl修饰的生物学结果视所论述的标靶而定。泛素为最具特征性的ubl且泛素化修 饰的一结果为由26S蛋白酶体造成的多泛素化蛋白的降解。泛素是经由涉及其特异性 El活化酶、Ubal (泛素活化酶，UAE)、来自E2家族的接合酶和来自RING或HECT 种类E3的泛素连接酶的酶促级联与其靶蛋白接合。参见黄(Huang)等人，致癌基因 (O"cogewe) ,23:1958-71 (2004)。标耙特异性是由E2蛋白与E3蛋白的特定组合来控制， 其中目前已知40种以上的E2和100种以上的E3。除泛素之外，存在至少10种类泛素 蛋白，相信各者是由特异性El活化酶活化且经由类似但不同的下游接合路径处理。已 鉴别El活化酶的其它ubl包括Nedd8 (APPBP1-Uba3)、 ISG15 (UBE1L)和SUMO家族(Aosl-Uba2)。
Ubl Nedd8是由杂二聚体Nedd8-活化酶(APPBP1-Uba3) (NAE)活化且转移到单 一E2 (Ubcl2)上而最终与柯林(Cullin)蛋白产生连接。Nedd化的作用为活化泛素化 所涉及的柯林蛋白基泛素连接酶且因此周转许多细胞周期和细胞信号蛋白(包括p27和 I-kB)。参见潘(Pan)等人，致癌基因(0"coge"e) 23:1985-97 (2004)。 Ubl SUMO是由 杂二聚体Sumo活化酶(AosI-Uba2) (SAE)活化且转移到单一 E2 (Ubc9)上，接着与 多个E3连接酶配位，最终产生靶蛋白的Sumo化。Sumo修饰可影响靶蛋白的细胞定位 且在核转运、信号转导和应激反应中涉及由SUMO家族成员修饰的蛋白质。参见席勒 (Seeler)和德让(Dejean)，分子细胞生物学自然评论(淑細她/Ce〃则.)4:690-9, (2003)。 Sumo化的作用包括活化转录调节所涉及的细胞信号转导路径(例如细胞激素、 WNT、生长因子和类固醇激素信号转导)以及控制基因组完整性所涉及的路径(例如 DNA复制、对DNA损伤、重组和修复的回应)。参见穆勒(Muller)等人，致癌基因 23:1998-2006,(2004)。存在生物功能仍在研究中的其它ubl (例如ISG15、 FATIO、 Apgl2p)。
经由El活化酶活性调节的特定重要路径为泛素-蛋白酶体路径(UPP)。如上所述，
酶UAE和NAE在泛素化级联的两个不同步骤中调节UPP。 UAE在级联的第一步骤中
活化泛素，而NAE经由Nedd8的活化造成柯林蛋白基连接酶的活化，柯林蛋白基连接
酶继而为将泛素最终转移到特定靶蛋白上所必需。正常细胞维持需要功能性UPP路径。
UPP在转录、细胞周期进程和细胞凋亡所涉及的许多关键调节蛋白的周转中起重要作
用，所有这些蛋白都在疾病状态(包括肿瘤细胞)中具有重要性。参见(例如)金(King)
等人，科学(5We"ce) 274: 1652-1659 (1996);沃尔席斯(Vorhees)等人，临床癌症研
究(C//". Omceri 仏)，9:6316-6325 (2003);和亚当斯(Adams)等人，癌症自然评i仑
(Ato. i ev. Ca"ce。 ， 4: 349-360 (2004)。增殖细胞对于UPP的抑制作用尤其敏感。参见
德雷克斯勒(Drexler),美国国家科学院院刊(尸rac. TVfl".爿cW. ， f7W 94: 855-860
(1977)。 UPP路径在肿瘤形成中的作用已引导研究蛋白酶体抑制作用作为潜在的抗癌疗
法。举例来说，VELCADE (硼替佐米(bortezomib))的26S蛋白酶体抑制作用对UPP
路径的调节已经证明可有效治疗某些癌症且已经批准用于治疗已接受至少一种先前疗
法的多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤患者。含量由NAE和UAE活性下游的柯林蛋白基泛
素连接酶控制的蛋白质的实例包括CDK抑制剂p27K'Pi和NFkB、 IkB的抑制剂。参见泼
达斯特(Podust)等人，美国国家科学院院干U(户TOc.淑/. ^cai/. 97: 4579-4584 (2000)，
和里德(Read)等人，分子细胞生物学(Mo/. C"/編.)，20:2326-2333 (2000)。预期p27降解的抑制经由细胞周期的Gl期和S期阻断细胞进程。干扰IkB降解可防止NF-kB 的核定位、与恶性表型相关的各种NF-kB依赖性基因的转录和对标准细胞毒素疗法的抗 性。另外，NF-icB在多种前炎症性介体的表达中起关键作用，从而表明所述抑制剂在炎 症性疾病中的作用。此外，已表明UPP的抑制为其它治疗剂的适用目标，诸如用于炎症 性病症，包括(例如)类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、牛皮癣和再灌注损伤； 神经退化性病症，包括(例如)帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿兹海默氏病 (Alzheimer's disease)、三联核苷酸重复病症；神经痛；缺血性病症，例如中风、梗塞、 肾病；和恶病质。参见(例如)埃利奥特(Elliott)和罗斯(Ross)，美国临床病理学杂 志U附.J C/i". P威o/.) , 116:637-46 (2001);埃利奧特(Elliott)等人，分子医药学杂 志(乂嵐她A) ,81:235-45 (2003);塔拉克(Tarlac)和斯多利(Storey),神经科学研 究杂志(J. iV，固'./ ^.) 74:406-416 (2003);莫利(Mori)等人，神经病理学和应用 神经生物学(肠ra—.柳/.肠油'o/.) ,31:53-61 (2005);曼宁(Manning),当前疼 痛和头痛报导(Cwr.户&" /^actoc/ze i 印.)，8: 192-8 (2004);多森(Dawson)和多森 (Dawson)，科学"de"ce) ,302:819-822 (2003);库堪(Kukan)，生理药理学杂志U 泡r薩o/.) ，55:3-15 (2004);沃基克(Wojcik)和迪纳波利(DiNapoli)，中风 (5Vra&), 35:1506-18 (2004);拉扎鲁斯(Lazarus)等人，美国生理学杂志"m JP/y;Wo/.), 27:E332-41 (1999)。
耙向El活化酶提供干扰对于维持细胞分裂和细胞信号转导的完整性来说重要的多 种生物化学路径的独特机会。El活化酶在ubl接合路径的第一步骤中起作用；因此，El 活化酶的抑制将特异性地调节ubl修饰的下游生物学结果。因此，这些活化酶的抑制和 由此产生的ubl接合的下游作用的抑制表示一种干扰细胞分裂、细胞信号转导的完整性
和对于疾病机制重要的细胞生理学的若干方面的方法。因此，作为不同细胞功能的调节
剂的诸如UAE、 NAE和SAE等El酶为用于鉴别治疗疾病和病症的新颖方法的潜在重 要治疗标靶。

发明内容
本发明提供作为E1活化酶(尤其是NAE)的有效抑制剂的化合物。所述化合物适 用于在活体外和在活体内抑制El活性，且适用于治疗细胞增殖病症(尤其是癌症)和 与E1活性相关的其它病症。本发明的化合物具有通式(/):
17或其医药学上可接受的盐，其中
环A为任选地与5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环稠合的6元含氮 杂芳基环，其中任一或两个环经任选取代且一个环氮原子经任选氧化；
W为-CH2-、 -CHF-、 -CF2-、 -CHP1)^ -CF(R')-、 -NH-、 -N(R1》、-O-、 -S-或-NHC(O)-;
R1为CM脂肪族基团或CM氟脂肪族基团；或R1为与环A上的环位置连接形成5
元、6元或7元稠环的C2-4亚烷基链，其中亚烷基链任选地经CL4脂肪族基团、Cm氣
脂肪族基团、=0、 -CN或-C(0)N(R4)2取代； X为-CH2-、 -CHF-、 -CF2-、 -NH-或-O-; Y为-O-、 -3-或-(:(11111)(111>;
Ra选自由以下组成的群组氢、氟、-CN、 -N3 、 -OR5 、 -N(R4)2、 -NR4C02R6、 -NR4C(0)R5 、 -C(0)N(R4)2、 -C(O)R5、 -OC(0)N(R4)2、 -OC(O)R5、 -OC02R6，或任选地经一或两个取代 基取代的Cm脂肪族基団或d-4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-ORSx、 -N(R4x)(R4y)、《02115>;或-(:(0^(1^)(1^)组成的群组；或Ra与Re—起形成键；
Rb选自由氢、氟、d-4脂肪族基团和d-4氟脂肪族基团组成的群组；
Re选自由以下组成的群组氢、氟、-CN、 -N3 、 -OR5 、 -N(R4)2、 -NR4C02R6、 -NR4C(0)R5 、 -C(0)N(R4)2、 -C(O)R5、 -OC(0)N(R4)2、 -OC(O)R5、 -OC02R6，或任选地经一或两个取代 基取代的Cm脂肪族基困或CM氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-ORSx、 -N(R4x)(R4y)、 -(:0211"或-(:(0)1^(1^)(11"组成的群组；或Ra与Re—起形成键；
Rd选自由氢、氟、d.4脂肪族基团和d.4氟脂肪族基团组成的群组；
Re为氢或CL4脂肪族基团；或W与一个Rf和介于其间的碳原子一起形成3元至6 元螺环状环；或Re与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或 两个独立选自氟或CM脂肪族基团的取代基取代；
Re'为氢或d-4脂肪族基团；或Re'与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙垸环， 其任选地经一或两个独立选自氟或Cm脂肪族基団的取代基取代；
各Rf独立地为氢、氟、Cm脂肪族基団或CM氟脂肪族基团；或两个Rf—起形成=0;或两个Rf与其所连接的碳原子一起形成3元至6元碳环状环；或一个Rf与Re和介 于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；
Rm为氢、氟、^( 4)2或经任选取代的<:1.4脂肪族基团；或Rm与Rn—起形成二0或 =C(R5)2;或Rm和Re与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个 独立选自氟或CM脂肪族基团的取代基取代；或Rm和Re'与介于其间的碳原子一起形成 稠合环丙垸环，其任选地经一或两个独立选自氟或CM脂肪族基团的取代基取代；
R"为氢、氟或经任选取代的cl4脂肪族基团；或Rm与Rn—起形成K)或二C(RS)2;
各W独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮 原子上的两个W与所述氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除氮原子
之外，其另具有0-2个独立选自N、 O和S的环杂原子；
R"为氢、Cw烷基、d.4氟烷基或C6.^芳(d.4)烷基(其芳基部分可经任选取代)； R^为氢、Cm院基、d-4氟烷基、Cwo芳(CM)烷基(其芳基部分可经任选取代)， 或经任选取代的5元或6元芳基、杂芳基或杂环基环；或
r"和R4y与其所连接的氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除氮原
子之外，其另具有0-2个独立选自N、 O和S的环杂原子；且
各RS独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基； 各RSx独立地为氢、d-4烷基、d-4氟垸基或经任选取代的C6.K)芳基或C6.!o芳(d.4) 烷基；
各rs独立地为经任选取代的脂肪族基团、芳基或杂芳基；且 附为1、 2或3。
具体实施例方式
本发明的化合物包括上文一般所述的化合物，且将由本文中的具体实施方式
和实例 进一步定义和说明。
如本文中所用，术语"E1"、 "E1酶"或"E1活化酶"是指在活化或促进泛素或类
泛素(共同称作"uW")与革巴分子的接合中所涉及的相关ATP依赖性活化酶的家族中的
任一者。E1活化酶经由腺苷酸化/硫酯中间物形成发挥作用而经由转硫醇反应将适当ubl
转移到个别E2接合酶上。所得经活化ubl-E2促进ubl与靶蛋白的最终接合。在细胞信
号转导、细胞周期和蛋白质周转中起一定作用的多种细胞蛋白为经由El活化酶(例如
NAE、 UAE、 SAE)调节的ubl接合的底物。除非上下文另外指示，否则术语"E1酶"
意指任何E1活化酶蛋白，其包括(但不限于)nedd8活化酶(NAE (APPBP1/Uba3))、
19泛素活化酶(UAE(Ubal))、 sumo活化酶(SAE( Aosl/Uba2))或ISG15活化酶(UbelL)。 术语"E1酶"优选是指人类NAE、 SAE或UAE，且更优选是指NAE。
术语"El酶抑制剂"或"El酶的抑制剂"是用于表示具有如本文中所定义的结构 的化合物，其能够与E1酶相互作用和抑制其酶活性。抑制E1酶活性意谓降低E1酶活 化类泛素(ubl)与底物肽或蛋白质接合(例如泛素化、Nedd化、Sumo化)的能力。在 各种实施例中，这种El酶活性的降低为至少约50%、至少约75%、至少约卯％、至少 约95°/。或至少约99%。在各种实施例中，降低El酶活性所需的El酶抑制剂的浓度小于 约1 pM、小于约500 nM、小于约100nM、小于约50 nM或小于约10 nM。
在一些实施例中，此抑制作用为选择性的，即El酶抑制剂在比产生另一种不相关 生物效应所需的抑制剂浓度低优选至少2倍、5倍、10倍、50倍或100倍的浓度下降低 一种或一种以上E1酶(例如NAE、 UAE或SAE)促进ubl与底物肽或蛋白质接合的能 力。在一些所述实施例中，E1酶抑制剂在比降低不同E1酶的酶活性所需的抑制剂浓度 低的浓度下降低一种El酶的活性。在其它实施例中，El酶抑制剂也降低另一种El酶 (优选为与癌症有关的路径调节中所涉及的E1酶(例如NAE和UAE))的酶活性。
本文中所用的术语"约"意谓近似、在...左右、约略或大约。当术语"约"与数值 范围一起使用时，其通过使边界扩展至高于和低于所列数值来调整所述范围。 一般来说， 术语"约"在本文中用于将数值调整至高于和低于规定值达10%的偏差。
如本文中所用，术语"脂肪族基团"意谓完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单 元，但并非芳香族的直链、支链或环状CrC!2烃。举例来说，适合脂肪族基团包括经取 代或未经取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基和其混合物，诸如环烷基、(环垸基) 烷基、(环烯基)垸基或(环烷基)烯基。在各种实施例中，脂肪族基团具有1至10个、1 至8个、l至6个、l至4个，或1个、2个或3个碳。
单独或作为更大部分的部分使用的术语"烷基"、"烯基"和"炔基"是指具有1至 12个碳原子的直链和支链脂肪族基团。对本发明来说，当将脂肪族基团与分子其余部分 连接的碳原子为饱和碳原子时，应使用术语"垸基"。然而，垸基可在其它碳原子处包 括不饱和度。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、 戊基和己基。术语"烷氧基"是指-O-烷基。
对本发明来说，当将脂肪族基团与分子其余部分连接的碳原子形成碳碳双键的部分 时，应使用术语"烯基"。烯基包括(但不限于)乙烯基、l-丙烯基、l-丁烯基、1-戊烯 基和l-己烯基。
对本发明来说，当将脂肪族基团与分子其余部分连接的碳原子形成碳碳三键的部分时，应使用术语"炔基"。炔基包括(但不限于)乙炔基、l-丙炔基、l-丁炔基、1-戊炔 基和l-己炔基。
单独或作为更大部分的部分使用的术语"环脂肪族基团"是指具有3至约14个成 员的饱和或部分不饱和的环状脂肪族环系统，其中所述脂肪族环系统经任选取代。在一 些实施例中，环脂肪族基团为具有3-8个或3-6个环碳原子的单环状烃。非限制性实例 包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环 辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施例中，环脂肪族基团为具有6-12个、6-10 个或6-8个环碳原子的桥式或稠合双环状烃，其中双环系统中的任何个别环具有3-8个 成员。
在一些实施例中，环脂肪族环上的两个相邻取代基与介于其间的环原子一起形成具 有0-3个选自由O、 N和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合5元至6元芳香 族环或3元至8元非芳香族环。因此，术语"环脂肪族基团"包括与一个或一个以上芳 基、杂芳基或杂环基环稠合的脂肪族环，其中连接基团或连接点是在脂肪族环上。非限 制性实例包括二氢茚基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、十氢萘基或四氢萘基，其中连接基团或 连接点是在脂肪族环上。
术语"齒代脂肪族基团"、"卤代垸基"、"卤代烯基"和"卤代烷氧基"是指视情况 经一个或一个以上齒素原子取代的脂肪族基团、垸基、烯基或垸氧基。如本文中所用， 术语"卤素"或"卤基"意谓F、 Cl、 Br或I。术语"氟脂肪族基团"是指其中卤素为 氟的卤代脂肪族基团。氟脂肪族基团的非限制性实例包括-CH2F、 -CHF2、 -CF3、 -CH2CF3、 -CF2CHJ-CF2CF3。
单独或作为更大部分(例如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基")的部分使
用的术语"芳基"和"芳-"是指C6至d4芳香族烃，其包含1至3个各自经任选取代
的环。芳基优选为(:6.1()芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。在一些实施例
中，芳基环上的两个相邻取代基与介于其间的环原子一起形成具有0-3个选自由O、 N
和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合5元至6元芳香族环或4元至8元非芳
香族环。因此，如本文中所用，术语"芳基"包括其中芳香族环与一个或一个以上杂芳
基环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点是在芳香族环上。这
些稠环系统的非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并
呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹
唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四
氢异喹啉基、芴基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、吩恶嗪基、苯并二恶垸基和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或 三环，更优选为单环或双环。术语"芳基"可与术语"芳基基团"、"芳基部分"和"芳 基环"互换使用。
"芳烷基"或"芳基垸基"包含与垸基共价连接的芳基，其每一者独立地经任选取 代。芳垸基优选为C6.u)芳基(d.6)烷基，包括(但不限于)苄基、苯乙基和萘基甲基。
单独或作为更大部分(例如杂芳垸基或"杂芳烷氧基")的部分使用的术语"杂芳 基"和"杂芳-"是指具有5至14个环原子，优选5、 6、 9或IO个环原子；具有6、 10
或14个共处于环状排列中的7t电子；且除碳原子之外另具有1至4个杂原子的基团。
术语"杂原子"是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵 化形式。因此，当关于杂芳基的环原子使用时，术语"氮"包括经氧化的氮(如在吡啶
7V-氧化物中)。5元杂芳基的某些氮原子也可如下文进一步定义般经取代。杂芳基包括(但
不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶 唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。
在一些实施例中，杂芳基环上的两个相邻取代基与介于其间的环原子一起形成具有
0-3个选自由O、 N和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合5元至6元芳香族 环或4元至8元非芳香族环。因此，如本文中所用，术语"杂芳基"和"杂芳-"也包括 其中杂芳香族环与一个或一个以上芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中连接基 团或连接点是在杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯 并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌 啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4//-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪 基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-l,4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基 可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语 "杂芳基"可与术语"杂芳基环"或"杂芳基基团"互换使用，所述术语的任一者包括 经任选取代的环。术语"杂芳烷基"是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分 独立地经任选取代。
如本文中所用，术语"芳香族环"和"芳香族环系统"是指具有0-6个，优选0-4 个环杂原子且具有6、 10或14个共处于环状排列中的7i电子的经任选取代的单环、双 环或三环基团。因此，术语"芳香族环"和"芳香族环系统"涵盖芳基与杂芳基。
如本文中所用，术语"杂环"、"杂环基"、"杂环状基团"和"杂环状环"可互换使
用且是指稳定的3元至7元单环，或稠合7元至IO元或桥式6元至IO元双环杂环部分，
22其是饱和或部分不饱和的，且除碳原子之外另具有一个或一个以上、优选一至四个如上 文所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语"氮"包括经取代的氮。举例来 说，在具有l-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环基环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2//-吡咯基中)、NH (如在吡咯烷基中)或+NR (如在7V-取代吡咯烷基中)。杂环状环可在 任何杂原子或碳原子处与其侧基连接产生稳定结构，且环原子的任一者可经任选取代。 这些饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡 咯烷基、吡咯垸酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、 恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、恶氮杂卓基、硫氮杂卓基、 吗啉基和奎宁环基。
在一些实施例中，杂环状环上的两个相邻取代基与介于其间的环原子一起形成具有 0-3个选自由O、 N和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合5元至6元芳香族 环或3元至8元非芳香族环。因此，术语"杂环"、"杂环基"、"杂环基环"、"杂环基团"、 "杂环部分"和"杂环状基团"在本文中可互换使用，且包括其中杂环基环与一个或一 个以上芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3//-吲哚基、苯并二氢 吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点是在杂环基环上。杂环基可为单 环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语"杂环 基垸基"是指经杂环基取代的垸基，其中垸基和杂环基部分独立地经任选取代。
如本文中所用，术语"部分不饱和"是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的 环部分。如本文中所定义，术语"部分不饱和"打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但 并非打算包括芳基或杂芳基部分。
术语"连接基团"或"连接基"意谓连接化合物的两部分的有机部分。连接基通常 包含诸如氧或硫等原子、诸如-NH-、 -CH2-、 -C(O)-、 -C(O)NH-等单元或诸如亚烷基链 等原子链。连接基的分子质量通常在约14至200的范围内，优选在14至96的范围内， 长度多达约6个原子。在一些实施例中，连接基为经任选取代的Ci-6亚垸基链。
术语"亚烷基"是指二价垸基。"亚烷基链"为聚亚甲基，W-(CH2)n-，其中n为正 整数，优选1至6、 l至4、 l至3、 l至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一个或一 个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合取代基包括下文关于经取代脂肪族 基团所述的取代基。亚烷基链也可在一个或一个以上位置处经脂肪族基团或经取代脂肪 族基团取代。
亚烷基链也可任选地间杂官能团。当内部亚甲基单元经官能团置换时，亚烷基链"间
杂"官能团。适合"间杂官能团"的实例包括-C(R"《(R"-、 -CsC-、 -O-、 -S-、 -S(O)-、-S(0)2-、 -S(0)2N(R+)-、 -N(R*)-、 -N(R十)CO-、 -N(R十)C(O)N(R十)-、-N(R+)C02-、 -C(0)N(R+)-、 -C(O)-、 -C(O)-C(O)-、 -C02-、 -OC(O)-、 -OC(O)O-、 -OC(0)N(R+)-、 -C(NR+)=N、 -C(OR*)=N-、 -N(R+)-N(R+)-或-N(R+)S(0)2-。各R+独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂 芳基或杂环基，或同一氮原子上的两个R+与所述氮原子一起形成5元至8元芳香族环或 非芳香族环，除氮原子之外，其另具有0至2个选自N、 O和S的环杂原子。各R"虫立 地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基。
己"间杂"-O-的C3-6亚垸基链的实例包括-CH20CH2-、 -CH20(CH2)2-、 -CH20(CH2)3-、 -CH20(CH2)4-、 -(CH2)2OCH2-、 -(CH2)20(CH2)2-、 -(CH2)20(CH2)3-、 -(CH2)30(CH2)-、 -(CH2)30(CH2)2-和-(CH2)40(CH2)-。"间杂"官能团的亚垸基链的其它实例包括 -CH2GCH2- 、 -CH2G(CH2)2- 、 -CH2G(CH2)3- 、 -CH2G(CH2)4- 、 -(CH2)2GCH2-、 -(CH2)2G(CH2)2-、 -(CH2)2G(CH2)3-、 -(CH2)3G(CH2)-、 -(CH2)3G(CH2)2KCH2)4G(CH2)-， 其中G为上文列举的"间杂"官能团之一。
出于明晰的目的，本文中所述的所有二价基团(例如包括上述亚烷基链连接基)和 变数D、 E、 F、 G、 Q、 U、 W、 Y、 V1、 T1、 T2、 T3和T4打算从左向右读取，其中出现 变数的化学式或结构相应地从左向右读取。当环内含有二价基团时，变数的从左向右读 取对应于其中出现变数的环结构的顺时针方向读取。
所属领域的技术人员应了解当具有间杂的亚垸基链与官能团连接时，对于医药用途 来说，某些组合并非足够稳定。仅稳定或化学上可行的化合物在本发明的范围内。稳定 或化学上可行的化合物为当在不存在水分的情况下在约-80'C至约+4(TC、优选约-2(rC至 约+40'C的温度下或其它化学反应性条件下保持至少一周时化学结构大体上不改变的化 合物，或保持其完整性足够长以便适用于向患者治疗性或预防性投药的化合物。
如本文中所用，术语"经取代"意谓指定部分的氢基经指定取代基的基团置换，条 件是取代产生稳定或化学上可行的化合物。当关于指定原子使用时，术语"可经取代" 意谓所述原子连接有可经适合取代基的基团置换的氢基。
如本文中所用，短语"一个或一个以上取代基"是指等于一个至根据可用键结位点 数可能的最大取代基数的多个取代基，条件是满足上述稳定性和化学可行性条件。除非 另外指示，否则经任选取代的基团可在基团的各可取代位置处具有取代基，且取代基可 相同或不同。如本文中所用，术语"独立选择"意谓对于单一化合物中既定变数的多种 情况可选择相同或不同值。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基垸基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳
垸基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可含有一个或一个以上取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适合取代基的实例包括-卤基、-N02、 -CN、 -R*、 -C(R*)=C(R*)2、 -C=C-R* 、 -OR* 、 -SIT 、 -S(O)R0 、 -S02R0 、 -S02N(R+)2 、 -N(R+)2 、 -NR+C(0)R* 、 -NR+G(0)N(R+)2 、 -NR+C02R° 、 -0-C02R° 、 -OC(0)N(R+)2 、 -O—C(0)R* 、 -C02R* 、 -C(0)-C(0)R*、 -C(0)R*、 -C(0)N(R+)2、 -C(0)N(R+)OR*、 -C(0)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、 -C(=NR+)-N(R+)2、 -C(=NR+)-N(R+)-OR*、 -C(=NR+)-OR* 、 -C(R°)=N-OR*、 -N(R+)-N(R+)2、 -N(R+)OR*、 -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、 -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R* 、 -N(R+)C(=NR+)-R。、 -NR+S02R0、 -NR+S02N(R+)2、 -P(0)(R*)2、 -P(0)(OR*)2、 -0-P(0)-OR,-P(0)(NR+)-N(R+)2， 其中R。为经任选取代的脂肪族基团或芳基，且R+和R"卩上文所定义，或两个相邻取代 基与介于其间的原子一起形成具有0-3个选自由N、 O和S组成的群组的环原子的5元 至6元不饱和或部分不饱和环。
脂肪族基团或非芳香族杂环状环可经一个或一个以上取代基取代。脂肪族基团或非 芳香族杂环状环的饱和碳上的适合取代基的实例包括(但不限于)上文关于芳基或杂芳 基的不饱和碳所列举的取代基和以下基团=0、 =S、 =C(R*)2、 =N-N(R+)2、 =N-OR*、 =N-NHC(0)R*、 =N-NHC02R°、 =N-NHS02R°或=^11*，其中=表示双键，且各11*和R° 如上文所定义。所属领域的技术人员应了解经由双键连接的取代基需要置换可经取代碳 原子上的两个氢基。出于明晰的目的，术语"经取代脂肪族基团"是指具有至少一个非 脂肪族取代基的脂肪族基团。
杂芳基或杂环状环的可经取代氮原子上的适合取代基包括-R*、 -N(R*)2、 -C(0)R*、 -C02R° 、 -C(0)-C(0)R* 、 -C(0)CH2C(0)R* 、 -S02R。 、 -S02N(R*)2 、 -C(=S)N(R*)2 、 -C(=NH)-N(R*)^Q-NR*S02R°，其中各11*和R。如上文所定义。
除非另外指示，否则本文中所述的结构打算包括不同之处仅在于存在一个或一个以 上同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明结构但氢原子由氘或氚置换或碳 原子由。C或"C富集的碳置换的化合物是在本发明的范围内。
所属领域的技术人员也应清楚了解本发明的某些化合物可以互变异构形式存在，所 有所述化合物的互变异构形式都在本发明的范围内。除非明确限定立体化学构型，否则 本文中所述的结构打算包括所述结构的所有立体化学形式，即关于各不对称中心的i 和 S构型。因此，除非另外指示，否则本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映异 构和非对映异构混合物都在本发明的范围内。举例来说，其中Ra为羟基的式(7)化合物 在携带Ra的碳原子处可具有i 或S构型。i 立体化学异构体与S立体化学异构体以及其 所有混合物都包括在本发明的范围内。
在既定不对称中心处的立体化学构型由结构定义的情况下，除非另外指示，否则所
25述构型指示相对于分子中其它不对称中心的立体化学。在立体化学构型由化学名称定义 的情况下，命名(rd)、 (7 *)和(5*)指示相对立体化学，而命名(+)、 (-)、 (5)和(abs)指
示绝对立体化学。
在式(/)化合物中，在限定相对立体化学的情况下，化合物的非对映异构纯度优选为 至少80%、更优选至少90%、更优选至少95%且最优选至少99%。如本文中所用，术语 "非对映异构纯度"是指具有所述相对立体化学的化合物的量，其是以所有存在的非对 映异构体的总量的百分比来表示。
在一些实施例中，在星号位置处描述的立体化学构型指示绝对以及相对立体化学。 化合物的对映异构纯度优选为至少80%、更优选至少卯％、更优选至少95%且最优选至 少99%。如本文中所用，术语"对映异构纯度"是指具有所述绝对立体化学的化合物的 量，其是以所述化合物和其对映异构体的总量的百分比来表示。
所属领域中众所周知测定非对映异构纯度和对映异构纯度的方法。非对映异构纯度 可通过能够定量区分化合物与其非对映异构体的任何分析方法来测定。适合分析方法的 实例包括(但不限于)核磁共振光谱(NMR)、气相色谱(GC)和高效液相色谱(HPLC)。 类似地，对映异构纯度可通过能够定量区分化合物与其对映异构体的任何分析方法来测 定。适合分析方法的实例包括(但不限于)使用手性柱填充材料的GC或HPLC。如果 首先用光学富集的衍生剂(例如莫歇尔酸(Mosher'sacid))衍生化，那么也可通过NMR 来区分对映异构体。
在式C0化合物中，X为-CH2-、 -CHF-、 -CF2-、 -NH-或-O-。在一些实施例中，X为 -CH2-、 -NH-或-O-。在某些实施例中，X为-NH-或-O-。在某些特定实施例中，X为-O-。
在式(/)化合物中，Y为-O-、 -8-或-<:(11"1)(111>，其中IT和Rn如上文所述。在一些 实施例中，IT为氢、氟、-NH2、 -NH(cm脂肪族基团)、-1^(<:1.4脂肪族基团)2或Cm脂 肪族基团。在一些其它实施例中，iT与Rn—起形成0。在其它实施例中，iT和Re与 介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或CM脂肪 族基团的取代基取代；或Rm和Re'与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选
地经一或两个独立选自氟或cm脂肪族基团的取代基取代。在某些实施例中，Y为-O-
或-CH2。在某些特定实施例中，Y为-CH2。
在式(/)化合物中，W为-CHb-、 -CHF國、-CF2-、陽CH(R')-、 -CF(R1).、 -NH-、 .N(R"-、
-O-、 -S-或-NHC(O)-，其中W为cm脂肪族基团或cm氟脂肪族基团，或R'为与环A
上的环位置连接形成5元、6元或7元稠环的<22.4亚烷基链，、其中所述亚垸基链任选地
经CM脂肪族基团、cl4氟脂肪族基团、=0、 -CN或-C(0)N(R4)2取代。在一些实施例中，W为-CH(R、-或-N(R1)，且R1为与环A上的环位置连接形成5元或6元稠环的C2.3亚烷 基链，其中所述亚垸基链任选地经Cw脂肪族基团、CM氟脂肪族基团、=0、 -CN或 -C(0)N(R4)2取代。在一些其它实施例中，W为-CH2-、 -CHF-、 -CF2-、 -NH-、 -O-、 -S隱 或-NHC(O)-。在某些实施例中，W为-O-、 -NH-或-NHC(O)-。在某些特定实施例中，W 为-NH誦。
在式(/)化合物中，Ra选自由以下组成的群组氢、氟、-CN、 -N3、 -OR5、 -N(R4)2、 -NR4C02R6、 -NR4C(0)R5、 -C(0)N(R4)2、 -C(O)R5、 -OC(0)N(R4)2、 -OC(O)R5、 -OC02R6，
或任选她经一或两个取代基取代的CL4脂肪族基团或CM氟脂肪族基团，其中所述取代
基独立选自由-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、 -<:021^或-(:(0^(114!1)(1140组成的群组；或Ra与R11 一起形成键。在一些实施例中，Ra选自由氢、氟、-CN、 N3、 Cl4脂肪族基困、Cm氣 脂肪族基团、-OR5x、 -NH(R4)、 -N(H)C02R5、 -N(H)C(O)R5、 -C(O)NHR4、 -C(O)R5、 -OC(O)NHR4、 -0(:(0)115和-0(:(0)0115组成的群组。在一些实施例中，R"选自由氢、-OH、 -OCH3、 C卜4脂肪族基团、d.4氟脂肪族基团和氟组成的群组。在某些实施例中，Ra选 自由氢、-OH、 -OCH3、 -0^3和氟组成的群组。在某些特定实施例中，Ra为-OH。
在式(/)化合物中，Re选自由以下组成的群组氢、氟、-CN、 -N3、 -OR5、 -N(R4)2、 -NR4C02R6、 -NR4C(0)R5、 -C(0)N(R4)2、國C(O)R5、 -OC(0)N(R4)2、 -OC(O)R5、 -OC02R6，
或任选地经一或两个取代基取代的CM脂肪族基团或d-4氟脂肪族基团，其中所述取代
基独立选自由-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、 -(202115){或-<:(0^(114"(1145/)组成的群组；或Ra与Re 一起形成键。在一些实施例中，W为氢、氟、-CN、 N3、 d-4脂肪族基团、Cm氣脂肪 族基团、-OR5x、隱NH(R4)、 -N(H)C02R5、曙N(H)C(O)R5、 -C(O)NHR4、 -C(O)R5、 -OC(O)NHR4、 -OC(0)R^I3-OC(0)OR5。在某些实施例中，Re为氢、-OH、 -OCH3或氟。在某些特定实 施例中，W为氢或-OH。
在式(/)化合物中，Rb和Rd各自独立选自由氢、氟、Cm脂肪族基困和CM氟脂肪 族基团组成的群组。在一些实施例中，Rb和Rd中的一个为CM脂肪族基团且另一个为 氢。在一些实施例中，Rb和Rd各自为氢。
在一实施例中，Ra和Re各自为-OH，且Rb和Rd各自为氢。在另一实施例中，Ra 为-OH，且Rb、 Re和Rd各自为氢。在另一实施例中，Ra为-OH， Re为氟或-OCH3，且 Rb和Rd各自为氢。在另一实施例中，Ra为-OH， Rb为-CH3， Re为氢或-OH，且Rd为氢。
在另一实施例中，Ra与Re—起形成键，且Rb和Rd各自为氢。
在式(/)化合物中，各Rf独立地为氢、氟、CM脂肪族基团或CM氟脂肪族基团；或
两个Rf与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环脂肪族环；或一个Rf与Re和介于其
27间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；或两个^一起形成=0。在一些实施例中， 如果X为-O-或-NH-，那么Rf不为氟。在一些实施例中，各Rf独立地为氢或cm脂肪族 基团。在一些所述实施例中，各Rf独立地为氢或-CH3。在某些实施例中， 一个Rf为氢 或-CH3，且另一Rf为氢。在某些特定实施例中，各Rf为氢。
在式(/)化合物中，Re为氢或d-4脂肪族基团；或Re与一个Rf和介于其间的碳原子 一起形成3元至6元螺环状环；或W与IT和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，
其任选地经一或两个独立选自氟或cm脂肪族基团的取代基取代。在一些实施例中，Re 为氢或Cm脂肪族基団。在一些所述实施例中，Re为氢或-CH3。在某些实施例中，Re为氢。
在式(/)化合物中，Re'为氢或cl4脂肪族基团；或lT'与Rm和介于其间的碳原子 一起 形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或cl4脂肪族基团的取代基取代。 在一些实施例中，Re'为氢或cm脂肪族基团。在一些所述实施例中，Re'为氢或-ch3。在 某些实施例中，^为氢。
在式(/)化合物中，变数m为l、 2或3。在一些实施例中，w为l。 在式(/)化合物中，环A为任选地与5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状 环稠合的6元含氮杂芳基环，其中任一或两个环经任选取代且一个环氮原子经任选氧化。 在一些实施例中，环A为经任选取代的吡啶、嘧啶或1,3,5-三嗪环。在其它实施例中， 环A为与5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环稠合的吡啶或嘧啶环，其中 任一或两个环经任选取代。在一些所述实施例中，环A与经任选取代的苯、咪唑、吡咯 或恶唑环稠合。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(/)化合物或其医药学上可接受的盐，其特征在 于一种或一种以上下列特征
(a) X为-O陽；
(b) Y为陽CH2-;
(c) W为-NH-;
(d) Ra为隱OH;
(e) Rb和Rd各自独立地为氢或Cm脂肪族基团；
(f) Re为氢、氟或-OR5;
(g) Re和Re'各自为氢；
(h) 各Rf为氢；且
(i) w为1 。
28在一些实施例中，本发明涉及式(7)化合物的亚属，其特征在于式(/，4)或(/-5):
阔
或其医药学上可接受的盐，其中环A和变数W、 X、 Y、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 Re、 Re'、 Rf和m具有上文关于式(/)所述的值和优选值。
在一些实施例中，本发明涉及式(7)化合物的亚属，其特征在于式(//)、 (//^)或(/J-5):
或其医药学上可接受的盐，其中 D为-N二或-C(Rh"; E为-N二或-C(Rh^;
Rg为氢、卤基、氰基、-C(R5)=C(R5)2、 -OC-R5、 -OR5、曙SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、
-S02N(R4)2 、 -N(R4)2 、 -NR4C(0)R5 、 -NR4C(0)N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、
-N(R4)C(=NR4)-R6、 -NR4C02R6、 -N(R4)S02R6、 -N(R4)S02N(R4)2、 -O隱C(O)R5、 -OC02R6、
-OC(0)N(R4)2 、 -C(O)R5 、 -C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(0)N(R4)-OR5 、
-C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 、-C(=NR4)-N(R4)2 、
-C(=NR4)-OR5、 -N(R4)-N(R4)2、 -N(R4)-OR5、 -C(=NR4)-N(R4)-OR5 、 -C(R6)=N-OR5，或经
任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；
各Rh独立地为氢、卤基、-CN-、 -OR5、 -N(R4)2、 -SR6，或经任选取代的Cm脂肪族基团；且
变数W、 X、 Y、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 Re、 Re'、 Rf和m具有上文关于式(7)所述的值和 优选值。
在一些实施例中，式(j/)、 (jt，4)和(u-5)中的各Rh独立地为氢、卤基、-CN、 -OH、 -O-(cm脂肪族基团)、-NH2、 -NH-(cm脂肪族基团)、-1^(<:1-4脂肪族基团)2、 -SH、 -S-(CM 脂肪族基团)或经任选取代的cm脂肪族基团。在某些实施例中，各Rh独立地为氢、氟、 -CH3、七？3或-011。在某些特定实施例中，Rh为氢。
在一些实施例中，环a选自由以下组成的群组
H
A-i A-ii A-iii A-iv A-v 和 A濕vi
在一些实施例中，Rg为氢、Cl6脂肪族基団、d-6氟脂肪族基团、卤基、-Rlg、 -R2g、 .tLr^、 -tlr2^ -VLtLR1^ -V^t'-r^ -V^r'g或陽t!-Vi-r'g，其中变数rlg、 r2g、
vi和f具有下文所述的值。
f为经0-2个独立选择的1133或R^取代的d-6亚垸基链，其中所述亚烷基链任选 地间杂以下基团-C(R5)=C(R5)-、 -C三C-、 -O陽、-S-、 -S(O)-、 -S(0)2-、 -S02N(R4)-、 -N(R4)-、 -N(R4)C(0)-、 -NR4C(0)N(R4)-、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-、 -N(R4)-C(=NR4)-、 -N(R4)C02-、 -N(R4)S02-、 -N(R4)S02N(R4)-、 -OC(O)墨、國OC(0)N(R4).、 -C(O)-、 -C02-、 -C(0)N(R4)-、 -C(=NR4)-N(R4)-、 -C(NR4)=N(R4)-、 -C(=NR4)-0-或■C(R6)=N-0-，且其中T!或其部分任 选地形成3-7元环的部分。在一些实施例中，T1为任选地经一或两个独立选自氟、d-4
脂肪族基团和cm氟脂肪族基团的基团取代的cm亚烷基链。
各R3a独立选自由-F、 -oh、 -o(Cm院基)、-cn、 -n(r4)2、 -<:(0)(<:1.4烷基)、-co2h、
-COKCm垸基)、-C(0)NH2和-C(O)NH(Cm垸基)组成的群组。
各R"独立地为任选地经Rh或W取代的d.3脂肪族基团，或同一碳原子上的两个 取代基R3b与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环脂肪族环。
各W独立地为经任选取代的芳基或杂芳基环。
V1为-C(R5"C(R5)-、 -OC-、 -O-、 -S-、 -S(O)陽、-S(0)2-、 -S02N(R4)-、 -N(R4)-、 -N(R4)C(0)-、 -NR4C(0)N(R4)-、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-、 -N(R4)C(=NR4)-、 -N(R4)C02-、-N(R4)S02-、 -N(R4)S02N(R4>、誦OC(O)-、 -0C(0)N(R4)-、 -C(O)-、 -C02-、 -C(0)N(R4)-、 -C(0)N(R4)-0- 、 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)- 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)-、 -C(=NR4)-N(R4)-、 -C(NR4)=N(R4)-、 -(3(="114)-0-或-(:(116)=1^0-。在一些实施例中，V1 为-N(r4)C(0)-、 -N(r4)C(0)N(r4)-、 -N(r4)S02-、 .N(r4)S02N(r4)-或-N(r4)C02-。在某些 所述实施例中，V1为-N(R4)C(0)-或-N(R4)C(0)N(R4)-。在其它实施例中，V1为 -C(R5)=C(R5)、 -CeC-、 -O-、 -S-或-単4)-。
各R^独立地为经任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。 各R2g独立地为-N02、 -CN、 -C(R5)=C(R5)2、陽OC-R5、 -OR5、 -SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2 、 -N(R4)2 、 -NR4C(0)R5 、 -NR4C(0)N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、
-n(r4)c(=nr4)-r6、 -nr4co2r6、 -n(r4)so2r6、 -n(r4)so2n(r4)2、 -o-c(o)r5、 -OC02r6、
-OC(0)N(R4)2 、 -C(O)R5 、 -C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(0)N(R4)-OR5 、 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 、 -C(=NR4)-N(R4)2 、 -C(=NR4)-OR5、 -N(R4)-N(R4)2、 -N(R4)-OR5、 -C(=NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6一N-OR5。
本发明也涉及式(/7)化合物的亚属，其特征在于式(JJ/):
<formula>formula see original document page 31</formula>或其医药学上可接受的盐，其中
Q为-T、或-V^T、 V'为-N(R8》、-O-或-S-;
rs为氢或cm脂肪族基团；
Ti为任选地经一或两个独立选自氟、Cm脂肪族基団和CM氟脂肪族基团的基团取
代的cm亚烷基链；
环C为3元至8元杂环基或环脂肪族环，或5元或6元芳基或杂芳基环；且 变数D、 E、 W、 X、 Y、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Re'、 Rf、 Rh和m具有上文关于式(i)和(//)所述的值和优选值。
本发明也涉及式(///)化合物的亚属，其特征在于式(///-/1)、 (///-5)、 (///-00或(///-2)):
V1
s力处R
D々
H,N
Rb Rd
V1
0=/S R^"tRC
— N W人E人Rh
H7N
或其医药学上可接受的盐，其中所有变数如关于式(///)所述。
在一些实施例中，环C经0-2个R。和0-2个RS。取代，其中
各R。独立地为囱基、-N02、 -CN、 -C(R5)=C(R5)2、 -OC-R5、 -OR5、 -SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S。2N(R4)2、 -N(R4)2、 -NR4C(0)R5、 -NR4C(0)N(R4)2、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、
-n(r4)c(=nr4)-r6、 -nr4co2r6、 -n(r4)so2r6、 -n(r4)so2n(r4)2、 -o-c(o)r5、 -OC02r6、
-OC(0)N(R4)2 、 -C(O)R5 、 -C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(0)N(R4)-OR5 、 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 、 -C(=NR4)-N(R4)2 、 -C(=NR4)-OR5、 -C(=NR4)-N(R4)-OR5、 -C(R6)=N-OR5，或经任选取代的脂肪族基团，或 经任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或同一饱和环碳原子上的两个11°与所述碳原子 一起形成经任选取代的3元至8元螺环状环脂肪族环或杂环基环；或两个相邻R。与介 于其间的环原子一起形成具有0-3个选自由 、 N和S组成的群组的环杂原子的经任选 取代的稠合4元至8元芳香族环或非芳香族环；
各RS。独立选自由以下组成的群组CM脂肪族基团、CM氟脂肪族基团、卤基、-ORSx、
-N(R4x)(R4y)，或任选地经-0R5x、 -N(R4x)(R4y)、 -C02R5x或-C(0)N(R4x)(R4y)取代的CM
脂肪族基团或CM氟脂肪族基团；且
变数R"、 R"和RSx具有上文关于式(/)所述的值。.在一些所述实施例中，环c为<:3.6环脂肪族基团、苯基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、
噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡咯 啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪 基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环，其中任一者经0-2个R。和0-2
个R"取代。在某些实施例中，环<:为0:3.6环脂肪族基团、苯基、恶唑基或异恶唑基环，
其中任一者经0-2个R8。取代且任选地与经任选取代的苯、二氧戊环或二恶垸环稠合。
本发明也涉及式(/i)化合物的亚属，其特征在于式(JF)、 (/K^4)或(/F-必)
D入
Rf re y \AT 、e, 、rr
IIv、 , M \_/
n
、、X
h7n
rb rd
— N
Rf f Re Y W人E久R11
\l、 W(/。
V
D人
(/阔
或其医药学上可接受的盐，其中 V!为-N(R8)隱、-O-或-S-;
RS为氢或CM脂肪族基团； 环d为经任选取代的单环或双环系统；且
变数D、 E、 W、 X、 Y、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 Re、 Re'、 Rf、 Rh和w具有上文关于式CTT)
所述的值和优选值。
在一些实施例中，环d为经任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、 吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、 口引唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、四氢呋喃基、四氢噻 吩基、吡咯垸基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢 喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、恶氮杂卓基、硫氮 杂卓基、吗啉基、奎宁环基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘 基、吲哚啉基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、环丙基、环 丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、 环辛二烯基、双环庚基或双环辛基。在一些实施例中，环D为经任选取代的环戊基或环 己基。在一些实施例中，环D为经任选取代的二氢茚基、四氢萘基或苯并二氢吡喃基。
环D可未经取代或可在其构成环的任一者或两者上经取代，且取代基可相同或不 同。具体来说，环0中的各可经取代的饱和环碳原子未经取代或经=0、 =S、 =C(R5)2、 =N-N(R4)2、 =N-OR5、 =N-NHC(0)R5、 =N-NHC02R6、 =N-NHS02R6、 N-R5或陽RP取代。 环D中的各可经取代的不饱和环碳原子未经取代或经-RP取代。环D中的各可经取代的 环氮原子未经取代或经-R"P取代。变数RP和R"P具有下文所述的值。
各rp独立地为卣基、-N02、 -CN、 -C(R5)=C(R5)2、 -C三C-R5、 -OR5、 -SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2、 -N(R4)2、 -NR4C(0)R5、 -NR4C(0)N(R4)2、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、
-n(r4)c(=nr4)-r6、 -nr4co2r6、 -n(r4)so2r6、 -n(r4)so2n(r4)2、 -o-c(o)r5、 -OC02r6、
-OC(0)N(R4)2 、 -C(O)R5 、 -C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(0)N(R4)-OR5 、 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 、-C(=NR4)-N(R4)2 、 -C(=NR4)-OR5、 -C(=NR4)-N(R4)-OR5、 -C(R6)=N-OR5,或经任选取代的脂肪族基团，或 经任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或同一饱和碳原子上的两个rp与其所连接的碳 原子一起形成经任选取代的3元至6元螺环状环脂肪族环。
各R9p独立地为-C(O)R5、 -C(0)N(R4)2、 -C02R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2或任选地经 R3或R7取代的Cl4脂肪族基团。
在一些实施例中，各Rp独立选自由卤基、d-6脂肪族基团、d.6氟脂肪族基团、-Rlp、 -r2p、 -丁2-1111)和-丁2-11215组成的群组；或同一饱和碳原子上的两个rp与其所连接的碳原子 一起形成经任选取代的3元至6元螺环状环脂肪族环。变数Rlp、 R p和f具有下文所 述的值。
^为任选地经Rh或R b取代的CL6亚垸基链。
各R^独立地为经任选取代的芳基、杂芳基或杂环基。
各R2P独立地为-N02、 -CN、 -C(R5)=C(R5)2、 -OC-R5、 -OR5、隱SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、
-S02N(R4)2 、 -N(R4)2 、 -NR4C(0)R5 、 -NR4C(0)N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、-N(R4)C(=NR4)-R6、 -NR4C02R。、 -N(R4)S02Rb、 -N(R4)S02N(R4)2、 -O隱C(O)R3、 -OCO2R0、 -OC(0)N(R4)2 、 -C(O)R5 、 -C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(0)N(R4)-OR5 、 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 、-C(=NR4)-N(R4)2 、 -C(=NR4)-OR5、 -C(=NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6"N-OR5。在一些实施例中，环D选自由以下组成的群组-C02R5x或-C(0)N(R4x)(R4y)取代的-OR5x 、 -N(R4x)(R4y) 、 -C02R5x或 -C02R5x或-C(0)N(R4x)(R4y)取代的各RP独立选自由以下组成的群组氟、-OR5x 、 -N(R4x)(R4y) 、 -C02R5x或 -C(0)N(R4x)(R4y)，或任选地经-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、CM脂肪族基团或CL4氟脂肪族基团；各R8p独立选自由以下组成的群组氟、-C(0)N(R4x)(R4y)，或任选地经-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、CM脂肪族基团或CL4氟脂肪族基团；或同一碳原子上的两个RSP—起形成0或=C(R5x)2;条件是当RSP位于与环氧原子相邻的位置时，其不为-ORSx或-N(R"(R^); 为0、 1、 2、 3或4;f为0、 1或2;且变数R气R4y、 RSx具有上文关于式(/)所述的值。在一些实施例中，^为0、 l或2。在一些实施例中，s为0、 1、 2或3。在某些实施 例中，环D选自由以下组成的群组<formula>formula see original document page 36</formula>在某些特定实施例中，环D选自由以下组成的群组:D-xxiii D-xxiv D-xxv D-xxvi D-xxvii D-xxviii D-xxix其中立体化学命名指示绝对构型。本发明也涉及式(/i)化合物的亚属，其中Rg为-N(R8)(R9);R8为氢或CL4脂肪族基团；R9为氢、CL4脂肪族基团、-丁3-1193或-丁4氺9、T3为经0-2个独立选择的1133或R3b取代的C卜6亚烷基链； T4为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的C2.6亚烷基链；R9a为-C(R5)=C(R5)2、 -CeC-R5、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S02-N(R4)2、 -C(R5)=N-OR5、 -C02R5、 -C(O)-C(O)R5、 -C(O)R5、 -C(0)N(R4)2、 -C(=NR4)-N(R4)2或隱C(-NR4)-OR5;且R9b为卤基、-N02、 -CN、 -OR5、 -SR6、 -N(R4)2、 -N(R4)C(0)R5、 -N(R4)C(0)N(R4)2、 -N(R4)C02R5、 -0-C02-R5、 -OC(0)N(R4)2、 -OC(O)R5、 -N(R4)-N(R4)2、 -N(R4)S(0)2R6或 -N(R4)S02-N(R4)2。在一些所述实施例中，W为氢或任选地经一或两个取代基取代的d-6脂肪族基团或Cm氟脂肪族基切，其中所述取代基独立选自由-OR5x 、 -N(R4x)(R4y) 、 -C02R5x 、 -C(0)N(R4x)(R4y^_&成的群组。
本发明的另一实施例涉及式(/)化合物的亚属，其特征在于式(F)、 (F，4)或(K5):
(Rk)n
或其医药学上可接受的盐，其中
环E为5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环； E为-N二或-C(Rh";
各Rh独立地为氢、卤基、-CN-、 -OR5、 -N(R4)2、 -SR6，或经任选取代的d.4脂肪 族基团；
各Rk独立地为氢、卣基、-N02、 -CN、 -OR5、 -SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2、 -N(R4)2、 -NR4C(0)R5、 -NR4C(0)N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-R6 、 -NR4C02R6、 -N(R4)S02R6、 -N(R4)S02N(R4)2、 -O-C(O)R5、 -OC02R6、 -OC(0)N(R4)2 、 -C(O)R5 、 -C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(0)N(R4)-OR5 、 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 、 -C(=NR4)-N(R4)2 、 -C(=NR4)-OR5 、 -N(R4)-N(R4)2 、 -N(R4)-OR5、 -C(=NR4)-N(R4)-OR5、 -C(R6)=N-OR5，或经任选取代的脂肪族基团、芳基、 杂芳基或杂环基；
w为0、 1、 2或3;且
变数W、 X、 Y、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 Re、 Re'、 Rf和w具有上文关于式(i)所述的值和 优选值。在一些实施例中，Rk为经任选取代的Cl6脂肪族基困，或经任选取代的5元或6元 芳基、杂芳基或杂芳基环。
在一些实施例中，本发明涉及式(J^化合物的亚属，其特征在于式(F7)、 (KJ，4)或
或其医药学上可接受的盐，其中
u为共价键、Cw亚垸基、-o-、 -s-、 -s(o)-或-s(o;h-;
RSk为卤基、CM脂肪族基团或CM氟脂肪族基团； 环F为经任选取代的单环、双环或三环系统；且
环E和变数E、 W、 X、 Y、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Re'、 Rf、 Rh和m具有上文关于 式(F)所述的值和优选值。
在一些实施例中，环F选自由以下组成的群组呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、
噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、 萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲 哚基、喷唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、药基、 二苯并呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯垸酮基、哌啶基、吡咯啉基、 二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑垸 基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、恶氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基、
奎宁环基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、n引哚啉基、苯
并二恶垸基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基、环 戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、双 环庚基和双环辛基，其中任一者任选地于任何可经取代的环碳原子和任何可经取代的环 氮原子处经取代。
在一些实施例中，环F选自由以下组成的群组噻吩基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、 吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、苯基、萘基、刚哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻 唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、咔唑基、芴基、二苯并 呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢萘基、 吲哚啉基、苯并二恶垸基、苯并间二氧杂环戊烯基、环戊基、环己基，其中任一者任选
地于任何可经取代的环碳原子和任何可经取代的环氮原子处经取代。在特定实施例中， 环F为经任选取代的苯基、萘基、四氢萘基或二氢苯并呋喃基。
在一些实施例中，环F中各可经取代的环氮原子未经取代或经RM取代，且可经取 代的环碳原子经0-4个R8f取代，其中
各R8f独立选自由以下组成的群组Cm脂肪族基団、CL4氟脂肪族基团、卤基、-ORSx、
^(11")(1140、经任选取代的5元或6元芳香族环，或任选地经-ORSx、-N(R")(R")、-C02RSx 或-C(0)N(R"(R,取代的CM脂肪族基团或CM氟脂肪族基团；
R9f独立地为-C(0)R5、 -C(0)N(R4)2、 -C02R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2，或任选地经R3
或W取代的CM脂肪族基团；且
变数R3、 R4x、 R4y、 RSx和W具有上文关于式(/)所述的值。
本发明也涉及式(fO化合物的亚属，其特征在于式(K/T)、 (^//-^)或(^//-5):或其医药学上可接受的盐，其中
E为-N二或-C(Rh一；
F为-N(R9k)-、 -O-或陽S-;
G为二N-或-C(Rk)-;
R9k为氢、-C(O)R5、 -C(0)N(R4)2、 -C02R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2，或任选地经R3或
!^取代的CM脂肪族基团；
各Rh独立地为氢、卣基、-CN-、 -OR5、 -N(R4)2、 -8116或经任选取代的Cm脂肪族 基团；
各Rk独立地为氢、卣基、-N02、 -CN、 -OR5、 -SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2、 -N(R4)2、 -NR4C(0)R5、 -NR4C(0)N(R4)2、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、 -N(R4)C(=NR4)-R6 、 -NR4C02R6、 -N(R4)S02R6、 -N(R4)S02N(R4)2、 -O-C(O)R5、 -OC02R6、 -OC(0)N(R4)2、 -C(O)R5 、 -C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(0)N(R4)-OR5 、 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 、 -C(=NR4)-N(R4)2 、 -C(=NR4)-OR5 、 -N(R4)-N(R4)2 、 -N(R4)-OR5、 -C(=NR4)-N(R4)-OR5、 -C(R6)=N-OR5，或经任选取代的脂肪族基团、芳基、 杂芳基或杂环基；且
变数W、 X、 Y、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Re'、 Rf、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7和m具有上
文关于式co所述的值和优选值。
在某些实施例中，本发明涉及式(KW)化合物的亚属，其特征在于式(FJJ-C)或
40
J/N
O H，
、
f
T R
:￡或其医药学上可接受的盐，其中虚线指示单键或双键；
各11"独立地为氢、卣基、-OR5x、 -N(R4x)(R4y),或任选地经-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、《02115 (或-(:(0)>1(11"(1140取代的CM脂肪族基团或CM氟脂肪族基团；或两个R"与介于其间的环碳原子一起形成经任选取代的稠合5元或6元环脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环状环。
本发明也涉及式(F)化合物的亚属，其特征在于式(riT/)、 (KWJ 4)或(K/JJ-fi):
或其医药学上可接受的盐，其中
变数E、 W、 X、 Y、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Re'、 Rf、 Rh、 Rk和m具有上文关于式(WJ)、(^//-^4)和(「//-5)所述的值和优选值。在一些实施例中，式(F//)、 (KJJ")、 (F//-5)、 (F//7)、 (1^//")或(^///-5)中的Rk
具有式-U-环F，其中变数U和环F具有上文关于式(F7)所述的值和优选值。在一些所述实施例中，变数U为共价键。
在一特定实施例中，本发明涉及式(/)化合物的亚属，其特征在于式"A:，4)或(^v:-^h
或其医药学上可接受的盐，其中
变数D、 E、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 RP、 R8p、 s和f具有上文关于式(/)-CfD所述的值和优选值。
在一些实施例中，任何前述化学式中星号位置处所描述的立体化学构型指示相对立体化学。在其它实施例中，在星号位置处所描述的立体化学构型指示绝对立体化学。在某些特定实施例中，本发明涉及式(/一)、 (//")、 (///-^)、 (/K")、 (F-J)、 (F/-J)、 (r//-4)、(「///")或(/%^)的化合物，其中在星号位置处所描述的立体化学构型指示绝对立体化学。
关于式(/)所述的环A和变数W、 X、 Y、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 Re、 Re'和Rf的亚属定义也适用于式(/i)-(/"。体现本文中所述变数的优选值的任何组合的化合物在本发明的范围内。
式(/)化合物的代表性实例展示于表1中。表l: El活化酶抑制剂<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula>上文表1中的化合物也可由以下化学名称来鉴别 化学名称
1-1 氨基磺酸{(1凡2凡3&4/ )-4-[(6-{[(15>4-氟-2,3-二氢-1界茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨
基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯 1-2 氨基磺酸{(1凡2凡3&4^ )-2,3-二羟基-4-[(6-{[(1凡21$>2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨
基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯. 1-3 氨基磺酸[(17 ，2凡3&4; )-2,3-二羟基-4-(9//-嘌呤-6-基氨基)环戊基]甲酯 1-4 氨基磺酸[(li ,2i ,3&4i )-4-(口-[(环己基甲基)氨基]嘧啶-4-基〉氨基)-2,3-二羟基环戊基]
甲酯
1-5 氨基磺酸[(1&2&4巧-4-({6-[(15)-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环
戊基]甲酯1-6 氨基磺酸{(1凡27 ,3&4"-4-[(6-{[(15)-4，7-二氟-2，3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)
氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯 1-7 氨基磺酸((1/ ,2凡3&4^ )-4-{[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基)甲酯 1-8 氨基磺酸[(li ,2凡3&4i )-4-((6-[(li )-2,3-二氢-l/7-茚-l-基氨基]嘧啶-4-基〉氨基)-2,3-二
羟基环戊基]甲酯
I-9 氨基磺酸{(1凡2凡3&状)-2,3-二羟基-4-[(8-苯基-9//-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯 1-10 氨基磺酸[(1^ ，2^,3&47 )-2,3-二羟基-4-({2-[(3-甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基)氨基]嘧啶-4-
基}氨基)环戊基]甲酯
1-11 氨基磺酸[(1&2凡3&4及)-4-({6-[(15>2，3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二
羟基环戊基;i甲酯
1-12 氨基磺酸[(1凡2/ ，3&4"-2,3-二羟基-4-({6-[(15)-1,2，3，4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨
基)环戊基]甲酯
1-13 氨基磺酸((li ,2iU&4i )-4-[(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基)甲酯 1-14 氨基磺酸[(1/ ,2凡3&4/ )-4-({6-[(环己基甲基)氨萄嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]
甲酯
1-15 氨基磺酸{(1/ ,2^3&4及)-4-[(2-{[(15)-3,3-二甲基-2，3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-
基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯 1-16 氨基磺酸((l凡2i ,3&4i )-2，3-二羟基-4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]环戊基〉甲酯 1-17 氨基磺酸{(1/ ,2/ ,3&4/ )-4-[(6-{[(15)-5,6-二氟-2,3-二氢-1乐茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)
氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯 1-18 氨基磺酸[(1/ ，27 ，3&47 )-4-({6-[(1。-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨
基>2,3-二羟基环戊基]甲酯 1-19 氨基磺酸{(17 ,2/ ,3&47 )-4-[(6-{[(15>5-氯-2，3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨
基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯 I-加氨基磺酸[(1凡2凡3&47 )-4-({2-[节基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊萄甲
酯
1-21 氨基磺酸{(1凡2凡3&47 )-4-[(6-{[(15>3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧啶隱4-
基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯 I-22 氨基磺酸[(1凡2凡3&47 )-4-({6-[节基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲
酉旨1-23 氨基磺酸{(17 ,2凡3&4/ )-2,3-二羟基-4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]环戊基}甲酯
1-24 氨基磺酸{(1凡2凡3&4"-4-[(6-{[(15)-4-氯-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨
基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯 1-25 氨基磺酸[(1/ ，2&4/ )-4-({6-[(10-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环
戊基]甲酯
1-26 氨基磺酸[(17 ，2凡3&4/ )-4-({4-[(1。-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨
基)-2,3-二羟基环戊萄甲酯 I-27 氨基磺酸((1凡2凡3&4"-4-{[6-(节基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基)甲酯 1-28 氨基磺酸[(li ,2i ,3&47 )-2，3-二羟基-4-(异烟碱酰基氨基)环戊萄甲酯 1-29 氨基磺酸[(1及，27 ，3&4; )-4-({6-[(15>2，3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二
羟基环戊基]甲酯
I-邓氨基磺酸((1凡2/ ,3&47 )-4-{[6-(苄基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基)
甲酯
1-31 氨基磺酸[(1&2&4/ )-4-({6-[(15)-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环 戊基]甲酯
1-32 氨基磺酸[(1&2&4/ )-4-({6-[(15>2，3-二氢-1//-茚-1-基氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}氧基)-2-
羟基环戊基]甲酯
1-33 氨基磺酸[(1&2&4^-4-({6-[(15)-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}甲基)-2-羟基环 戊基]甲酯
1-34 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-U8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基卜2-羟基环戊基)甲酯
1-35 氨基磺酸{(13,28，411)-4-[(2-{[(18)-5-氯-3，3-二甲基-2,3-二氢-111-茚-1-基]氨基}卩比啶-4-
基傳萄-2-羟基环戊基}甲酯 1-36 氨基磺酸((lS,2S，4R)-2-羟基-4-[(7-甲基-8-苯基-7H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基〉甲酯 I-" 氨基磺酸((lS，2S，4R)-2-羟基-4-U8-(2-苯氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基)环戊基)甲酯 1-38 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环戊基〉甲
酯
1-39 氨基磺酸《(lS,2S，4R)-4-[(8-二苯并[b,d]呋喃-4-基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基》
甲酯
1-40 氨基磺酸[(lS,2S,4R)-2-羟基-4-((6-[(lS)-l,2,3,4-四氢萘-l-基氨基]嘧啶-4-基》氧基)环
戊基]甲酯1-41 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-([8-(2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨
基}-2-羟基环戊基)甲酯 I-42 氨基磺酸[(lS,2S,4R)-2-羟基-4-((6-[(l-萘基甲基)氨基]嘧啶-4-基)氧基)环戊基]甲酯 1-43 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-轻基-4-[(6-([(lS，2S)-2-甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基〉嘧啶
-4-基)氧基]环戊基}甲酯 1-45 氨基磺酸[(lR,2R,3S,4R)-4-(H-[(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基]-6-甲基-l,3,5-三嗪-2陽
基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯 I-46 氨基磺酸((lS，2S,4R)-2-羟基-4-(甲基[8-(l-萘基)-9H-嘌呤-6-萄氨基》环戊基)甲酯 1-47 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(6-U(lR，2S)-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基〉嘧
啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯 1-48 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-[(8-联苯-2-基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基〉甲酯 1-49 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-U8-(l-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氨基)环戊基)甲酯 1-53 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-([6-(((lS,2R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-2,3-二氢-lH-茚-l-基》氨
基)嘧啶-4-萄氧基}-2-羟基环戊基)甲酯 1-54 氨基磺酸[(18，28,411)-4-({6-[(18)-2,3-二氢-111-茚-1-基氨基]-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-
基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯 1-55 氨基磺酸((lR,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(4-U(lR,2S)-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨
基}-1，3,5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲酯 1-56 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-U6-氯-2-(l-萘基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基卜2-羟基环
戊基)甲酯
1-58 氨基磺酸[(lR，3R,4R)-3-((6-[(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基]嘧啶-4-基》氨基)-4-羟基环
戊基]甲酯
1-60 氨基磺酸((lS，2S,4R)-4-([8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基卜2-羟基环戊基)甲酯
1-61 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-U6-(3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基)嘧啶-4-基]氧基)-2-羟基环戊基)
甲酯
1-62 氨基磺酸[(lS,2S,4R)-2-羟基-4-((8-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基)氨基)环戊基]
甲酯
1-63氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氧基]环戊基〉甲酯
1-64 氨基磺酸[(lS,2S,4R)-4-((8-[4-(二甲基氨基)-l-萘基]-9H-嘌呤-6-基》氨基)-2-羟基环戊
基]甲酯1-65 氨基磺酸((lS,2S，4R)-4-[(6-([(lS)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基》嘧啶-4-基)氨 基]-2-羟基环戊基}甲酯
1-66 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-([6-(((lS,2S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-2,3-二氢-lH-茚-l-基〉氨
基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯 I-67 氨基磺酸((lS,2S，4R)-4-([8-(2，3-二甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基卜2-羟基环戊基)甲
酯
1-68 氨基磺酸[(lS，2S,4R)-4-((8-[2-(苄氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基)氨基)-2-羟基环戊萄甲酯
1-69 氨基磺酸((lS，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基〉甲酯
1-71 氨基磺酸{(13,23，4仗)-4-[(6-{[(18)-3,3-二甲基-2，3-二氢-111-茚-1-基]氨基}-5-氟嘧啶-4-
基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯 1-73 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-([8-(7-氯喹啉-4-基)-7H-嘌呤墨6國基]氧基卜2-羟基环戊基)甲酯 1-74 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-([6-(l-萘基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基〉环戊基)
甲酯
1-76 氨基磺酸[(lS,3R，4R)-3-G6-[(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基]嘧啶-4-基〉氨基)-4-羟基环 戊基]甲酯
1-77 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(6-([(lS,2R)-l-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-2-基]氧基)嘧
啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯 1-79 氨基磺酸((lS，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-U(lR,2S)-l-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-2-基]氧基〉嘧
啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯 1-80 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-[(9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氧基]-2-羟基环戊基〉甲酯 1-81 氨基磺酸((lS,2S，4R)-2-羟基-4-U6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基)环戊基)甲酯 1-82 仏({(18，28,4仗)-2-羟基-4-[(6-{[(限,28)-2-甲氧基-2,3-二氢-11"1-茚小基]氨基}嘧啶-4-
基)氧基]环戊基}甲基)硫酰胺 1-83 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-[(5-氟-6-U(lR,2S)-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基〉嘧啶
-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯 1-84 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基4-[(8-喹琳-8-基-7H-嘌呤-6-基)氨萄环戊基〉甲酯 1-85氨基磺酸{(lR,2R，3S,4R)-4-[(6-{[(lR,2R)-2-(苄氧基)环戊基]氨基}嘧啶-4-基)氨
基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯 1-86 氨基磺酸((lR,2R,3S,4R)-2，3-二羟基-4-U6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基》环戊基)甲酯 1-87 氨基磺酸((lS，2S,4R)-2-羟基-4-([8-(l-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基)环戊基)甲酯1-88氨基磺酸((lS,2S，4R)-4-[(8-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基〉甲酯
1-89 氨基磺酸[(lS,2S,4R)-4-((6-[(4-氯苄基)氧基]嘧啶-4-基)氧基)-2-羟基环戊基]甲酯
1-90 氨基磺酸《(lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(2-苯基[l,3]恶唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氨基]环戊基》甲
酯
1-92氨基磺酸{(lR,2R,3S,4R)-4-[(6-{ [(l S,2S)-2-(苄氧基)环戊基]氨基〉嘧啶-4-基)氨基]-2,3-
二羟基环戊基}甲酯
1-93 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-U8-(2,6-二甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基)-2-羟基环戊基)甲
酯
1-94 氨基磺酸[(lS,2S,4R)-4-((2-[(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基]卩比啶-4-基〉氧基)-2-羟基环 戊基]甲酯
1-96 氨基磺酸((lS,2S，4R)-2-羟基-4-[(6-《[(lR,2S)-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氧基〉嘧
啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯 1-97 氨基磺酸[(lS，2S,4R)-2-羟基-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊基]甲酯
1-98 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(6-([(lS,2R)-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氧基〉嘧
啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯 I-" 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-U8-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基)环戊基)甲酯 1-100氨基磺酸((lS，2S,4R)-4-U8-(2,2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)-9H-嘌呤-6-基]氨
基}-2-羟基环戊萄甲酯
1-101氨基磺酸[(lS,2S,4R)-2-羟基-4-((8-[(3-甲基苯基)磺酰基]-9H-嘌呤-6-基》氧基)环戊基]
甲酯
1-102氨基磺酸[(lS,2S,4R)-4-((8-[4-(节氧基)苯基]-7H-嘌呤-6-基)氨基)-2-羟基环戊萄甲酯 1-103氨基磺酸[(lS,2S,4R)-4-((8-[4-(二甲基氨基)-l-萘基]-7H-嘌呤-6-基》氧基)-2-羟基环戊
基]甲酯
1-105氨基磺酸KlS,2S,4R)-4-[(8-联苯-3-基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基〉甲酯
1-106氨基磺酸KlR,2R,3S,4R)-4-[(6-[(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基]嘧啶-4-基K甲基)氨
基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯 1-107氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-([8-(2-甲基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基)环戊基)甲酯 1-108氨基磺酸((lR，2R,3S，4R)-2,3二羟基-4-([6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基]氨基)环戊基)甲酯 1-109氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-([2-(l-萘基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氧基〉环戊基)
甲酯1-110 (lS,2S,4R)-2-(轻基甲基)-4-U8-(5,6,7，8-四氢萘-l-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基〉环戊醇 1-111 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-([8-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基卜2-羟基环戊基)甲酯 1-112氨基磺酸((lS，2S,4R)-2-羟基-4-[(8-异喹啉-4-基-7H-嘌呤-6-基)氧基]环戊基〉甲酯 1-113 氨基磺酸[(lR，2R,3S，4R)-4-((2-[(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基]-5-氟嘧啶-4-基》氨
基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯 1-114氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]环戊基〉甲酯 1-115 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(6-U(lR,2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基]氨基p密
啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯 1-117氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-U8-(2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)-7H-嘌呤-6-基]氨基卜2-羟基环
戊基)甲酯
1-118氨基磺酸((lR,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-([6-(5,6,7,8-四氢萘-l-基氨基)嘧啶-4-基]氨基〉
环戊基)甲酯
1-119氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-U6-(l-萘基甲氧基)嘧啶-4-基]氧基〉环戊基)甲酯 1-120氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-U6-(l，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)嘧啶-4-基]氧基)-2-羟基环戊基)
甲酯
1-121氨基磺酸((lS,2S，4R)-2-羟基-4-U8-(l,2,3，4-四氢萘-l-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基)环戊基)
甲酯
1-122氨基磺酸[(lS,2S,4R)-2-羟基-4-(《8-[2-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-6-基》氨基)环戊基]甲
酯
1-123氨基磺酸((lS，2S,4R)-2-羟基-4-[甲基(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基〉甲酯 1-124氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-[(6-U(lS)-3,3-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-l-基]氨基〉嘧啶-4-基)氧 基]-2-羟基环戊基}甲酯
1-125氨基磺酸{(lS,2S，4R)-2-羟基-4-[(4-{[(lR,2S)-2-甲氧基-2,3- 二氢-1H-茚-1-基]氨
基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲酯 1-126氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-([8-(5,6,7,8-四氢萘-l-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基〉环戊基)
甲酯
1-127氨基磺酸((l S,2S,4R)-4-{ [6-(环戊基氨基)喷啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯
1-128氨基磺酸((lS,2S，4R)-4-[(8-环己基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基〉甲酯
1-129氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-([8-(l-苄基-lH-吡唑-4-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基卜2-羟基环戊基)
甲酯
671-130氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基》甲酯
1-131氨基磺酸((lS，2S,4R)-4-[(8-叔丁基-9H-嘌呤-6-萄氨基]-2-羟基环戊基〉甲酯
1-132氨基磺酸KlS,2S,4R)-4-[(6-苄基嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基〉甲酯
I-l33氨基磺酸((lS,SS,収)-t羟基-4-U8-(2-甲氧基苯基)力H-嘌呤-6-基]氨基》环戊萄甲酯
1-134氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-[(4-([(lS)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基卜l,3，5-三嗪
-2-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯 1-136氨基磺酸[(lS,2S，4R)-2-羟基-4-((8-[(3-甲基苯基)硫烷基]-7H-嘌呤-6-基)氧基)环戊基]
甲酯
1-137氨基磺酸[(lS,2S,4R)-4-((8-[2-(二甲基氨基)苯基]-9H-嘌呤-6-基》氨基)-2-羟基环戊基]
甲酯
1-138 (lS,2S,4R)-4-U8-(2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基卜2-(羟基
甲基)环戊醇
1-139氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-U8-(4-吡咯垸-l-基-l-萘基)-7H-嘌呤-6-基]氧基》环戊
基)甲酯
1-140氨基磺酸((lS，2S,4R)-2-羟基-4-([8-(lH-卩引哚-3-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基)环戊基)甲酯
氨基磺酸((lS,取収)-2-轻基-4-([6-(2-萘基甲氧基)嘧啶-4-萄氧基)环戊萄甲酯 1-142氨基磺酸KlS，2S,4R)-2-羟基-4-[(6-([(lR,2S)-2-甲氧基-l,2,3,4-四氢萘-l-基]氨基〉嘧啶
-4-基)氧基]环戊基}甲酯 1-143氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(6-([(lS,2R)-2-甲氧基-l，2，3,4-四氢萘-l-基]氨基〉嘧啶
-4-基傳基]环戊基}甲酯 1-144氨基磺酸((lR,2R,3S,4R)-4-[(2-([(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基]羰基》吡啶-4-基)氨
基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯 1-145氨基磺酸((lR,2R,3S,4R)-4-U2-(2,3-二氢-lH-吲哚-l-基羰基)吡啶-4-基]氨基)-2,3-二羟
基环戊基)甲酯
1-146 氨基磺酸((lS,2S,4R;HH4-[(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基]-5,6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯 1-147氨基磺酸((lS,2S,4R)-4-[(4-U(lR)-2,2-二氟-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基H,3,5-三嗪-2隱
基虔基]-2-羟基环戊基}甲酯 1-148氨基磺酸{(18,28,411)-4-[(6-{[(18,211)-2,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-
基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯1-149氨基磺酸{(18,28,411)-4-[(6-{[(111,28)-2,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-
基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯 1-150氨基磺酸{(18,28,4 >2-羟基-4-[(6-{[(111，28)-2-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-l-
基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯 1-151氨基磺酸{(13,28,4尺)-2-羟基-4-[(6-{[(18,211)-2-甲氧基-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氢萘-1-
基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯 1-152氨基磺酸((lS,3S)-3-([8-(l-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基》环戊基)甲酯 1-153氨基磺酸[(13，28,411)-4-({4-[(18)-2，3-二氢-111-茚-1-基氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)-2-
羟基环戊基]甲酯
一麽#成膽
本发明的化合物可通过所属领域的技术人员已知的方法和/或参照下文所示的流程 和随后的合成实例来制备。例示性合成途径描述于以下流程1-21和实例中。
流程1: 合成2-取代氨基磺酸((l及，2及，3&4i )-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊 基)甲酯和6-取代氨基磺酸((l及，2及，3&4W)-4-[(嘧啶-4-基)氨基-2，3-二羟基环戊基)甲酯的 一般途径
，'
:血
A丄
方法
丄l A丄
方法D
HO'
HO OH viii
<5 5
A
vii
vi
Q乂
Jl丄
HN N Rh
以上流程1展示制备其中W为-NH-且Re为-OH的式(/^)化合物的一般途径。所属
69领域的技术人员应了解其中环A不为嘧啶的式(/-5)化合物可通过相同的一般途径以类 似于ii的适当起始物质开始来制备。
如流程1中所示，i转化为式iii化合物是通过在高温下在存在微波辐射的情况下于 质子性溶剂(诸如EtOH或BuOH)中使用适当碱(诸如DIPEA或Et3N)使其与适当经 取代嘧啶偶合来实现(方法A)。在此阶段通过在存在有机酸(诸如,TsOH)的情况下 于诸如MeOH或丙酮等溶剂中用2,2-二甲氧基丙垸处理来实现Hi的邻二醇的选择性保 护(方法B)。通过在高温下在不存在溶剂的情况下使用微波辐射使式iv的芳基氯与适 当经取代亲核试剂(诸如胺、醇或硫醇)偶合来实现所述芳基氯的置换(方法C)。以 新鲜制备的氯磺酰胺vi进一步处理而得到氨基磺酸酯vii (方法D)。根据方法E，在存 在水的情况下通过以强酸(诸如TFA)处理使缩醛裂解而得到式viii化合物。
流程2: 合成6-取代氨基磺酸[(LS，2S，4及)-4-[(嘧啶-4-基)氨基卜2-单羟基环戊基甲 酯和6-取代氨基磺酸[(l&2&4W)-4-[(嘧啶-4-基)氨基l-2，3-二羟基环戊基甲酯的途径
<formula>formula see original document page 70</formula>式(/")化合物可通过流程2中所述的方法来制备。中间物烯二醇ix的合成方法是已 知的(核苷、核苷酸和核酸(脸c/冊z哉A^c/W咖c&淑/e""-A) , 2002, 2厶65-72)。 用w-CPBA处理之后，二醇ix转化为环氧二醇x。随后在存在对甲苯磺酸吡啶的情况下 使用对大茴香醛二甲縮醛对所述二醇进行保护而得到环氧化物xi。在高温下使用邻苯二 甲酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺钾盐于DMSO中的混合物使所述环氧化物开环而得到醇xii。 随后通过于DCM中以硫羰碳酸氯苯酯和DMAP处理使此醇烷基化而得到硫代碳酸酯 xiii(方法F)。在此阶段通过于甲苯中以三(三甲基甲硅垸基)硅烷和空气处理，接着于甲 苯中以BEt3处理来实现去氧化以得到xiv (方法G)。随后在高温下于EtOH中以肼去保 护而得到胺xv (方法H)。
通过在密封管中在高温下于质子性溶剂(诸如EtOH或BuOH)中，使用适当碱(诸 如Et3N)使胺xv与适当经取代嘧啶偶合来实现胺xv转化为式xvi的化合物(方法I)。 此外，所属领域的技术人员应了解其中环A不为嘧啶的式xxi和xxii的化合物可通过相 同的一般途径使用类似于ii的起始物质来制备。
在高温下在不存在溶剂的情况下使用微波辐射以胺(诸如苄胺)处理具有通式xvi 的化合物以使二醇去保护，且随后在高温下在存在诸如DIPEA或Et3N等碱的情况下于 质子性溶剂(诸如EtOH或BuOH)中使用微波辐射来重复此过程而得到经取代的嘧啶 xviii (方法J和K)。
氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯xix的合成方法是已知的(平山(Hirayama)等人，生物 医药化学(仏org. C/ e附.)，2002, M, 1509-1523)，且于诸如ACN等溶剂中使用诸 如2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶等受阻碱使此试剂与伯醇选择性反应而得到式xx的氨基磺 酸叔丁氧羰基酯(方法L)。以诸如TFA等质子酸移除硅垸氧基(方法M)得到式xxi 的化合物。
或者，可将化合物xii直接暴露于方法H-M中所述的条件以得到式xxii的氨基磺酸 二羟基环戊基甲酯。
流程3: 合成经4-酰氨基取代的氨基磺酸{(1及，2及，3&4及)-2，3-二羟基环戊基}甲酯
的一般途径其中W为->^1(:(0)-的式(/-5)化合物可通过上文流程3中所示的方法来制备。双环内酰胺xxiii的合成方法是已知的(达路格(Daluge)等人，核苷、核苷酸和核酸(M/c/eowW化A^c/e油Ww c& iVMc/dc^4cz'^), 2000, W, 297-327)。在存在有机W-氧化物(诸如W-甲基吗啉氧化物)的情况下于诸如丙酮等溶剂中使用四氧化锇进行二羟基化得到二醇xxiv。在诸如DCM等溶剂中使用节基氯和诸如Et3N等碱和诸如DMAP等催化剂对两个醇进行整体保护而得到化合物xxv。使用NaBH4使所得双环内酰胺还原以得到经Boc保护的胺xxvi，随后在不存在水的情况下用HC1处理使其去保护。根据方法N，在存在诸如Et3N或DIPEA等碱的情况下，于诸如DCM等非质子性溶剂中，以式xxviii的酰基氯处理所得仲胺盐酸盐xxvii以得到式xxix的酰胺。随后通过在诸如ACN等极性非质子性溶剂中以氯磺酰胺vi和诸如DBU等碱处理而将xxx的伯醇氨磺酰基化(方法0)。在诸如MeOH等极性溶剂中使用氨使两个仲醇整体去保护而得到最终的式xxxi的氨基磺酸酯(方法P)。
流程4: 2-取代氨基磺酸[(l/ ，2S，4及)-4-[(嘧啶-4-基)氨基-2-羟基环戊基甲酯和6-取代氨基磺酸[(l及,2&4/ )-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基l甲酯的合成
其中W为-NH-且Re和^为氢的式(/-5)化合物可通过上文流程4中所示的方法来
制备。根据方法I以式ii的二氯嘧啶处理氨基二醇xxxii (奥伯.M (Ober, M.);穆勒.H(Muller, H.);佩克.C (Pieck, C.);基尔里奇.J (Gierlich, J.);卡莱尔.T (Carell, T.) 美 国化学会志U為.C/zem. 2005， "7， 18143-18149)以得到式xxxiii的氯嘧啶。
根据方法C或方法K使其与适当经取代亲核试剂进一步反应而得到式xxxW的化合物。 随后根据如流程2中概述的方法L-M使这些二醇选择性氨磺酰基化和去保护。
流程5: 氨基磺酸[(l及，2及，3&4及)-4-((4-[(LS)-2，3-二氢-L^-茚-l-基氨基-l，3，5-三 嗪-2-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基甲酯的合成
<formula>formula see original document page 73</formula>
对甲苯 磺酸吡啶
其中环A为三嗪环的式(7-5)化合物可如流程5中所示来制备。在低温下于诸如THF 等溶剂中使用诸如DIPEA等碱使三聚氯氰xxxv与伯胺或仲胺偶合得到二氯化物xxxvi。 以胺盐酸盐xxxvii置换一个氯离子，接着在存在对甲苯磺酸吡啶的情况下使用2,2-二甲 氧基丙烷对邻位羟基进行选择性保护而得到醇xxxix。在存在钯/碳的情况下使用氢移除 剩余芳基氯(方法Q)，接着使用氯磺酰胺vi进行氨磺酰基化而得到氨基磺酸酯xli。
流程6: 合成2-取代氨基磺酸((LS，2&4及)-4-[(嘧啶-4-基)氧基-2-羟基环戊基)甲酯 和6-取代氨基磺酸((LS，2S，4/J)-4-(嘧啶-4-基)氧基-2-羟基环戊基)甲酯的一般途径其中W为-0-的式(/ 4)化合物可如上文流程6中所述来制备。二醇x出的合成方法是已知的(麦凯斯(MacKeith)等人，生物医药化学Met/. C/ze附.)，1994, 2,387-394)，且在高温下在存在DMAP的情况下使用TBS-C1和Et3N对此试剂进行双保护。随后使用儿茶酚硼烷和威尔金森催化剂(Wilkinson's catalyst),接着使用NaOH、过氧化氢且最后使用亚硫酸钠进行硼氢化-氧化而得到环戊醇xliv。使用氢化钠使此仲醇去质子化，且随后在低温下与式ii的二氯嘧啶反应以得到式xlv的偶合氯嘧啶。通过在高温下在诸如BuOH等溶剂中使用微波辐射使芳基氯与适当经取代亲核试剂(诸如胺、醇或硫醇)偶合来实现芳基氯的置换(方法R)。根据方法S，使用诸如TBAF等氟化物试剂使甲硅烷基醚整体去保护而得到式xlvii的二醇。随后根据如流程2中概述的方法L-M使式xlvii化合物选择性氨磺酰基化和去保护。
流程7: 合成2-取代氨基磺酸((2及，3&4及,5i )-5-[(嘧啶-4-基)氨基卜3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯和6-取代氨基磺酸((2及，3&4及，5及)-5-[(嘧啶-4-基)氨基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯的一般途径
,0
TBSO^^y O-HCI HO^^y
o乂 。X0
xlviii
其中W为-NH-且Y;0-的式(J-5)化合物可如上文流程7中所示来制备。氨基甲酸
74法是已知的(尼古劳(Nicolaou)等人，美国化学会志(乂 ^肌CZ e附.Soc.) , 2004, 726， 6234-6235)。在不存在水的情况下使用诸如HC1等酸去保护得到氨基醇il。随后根据方法A，接着C-E使化合物il经适当取代基取代且根据流程l继续转化为式(/-5)化合物。
流程8: 合成2-取代氨基磺酸((2及，31 ，5/ )-5-[(嘧啶-4-基)氨基卜3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯和6-取代氨基磺酸((2及，3&5/ )-5-[(嘧啶-4-基)氨基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯的
一般途径
<formula>formula see original document page 75</formula>用于合成其中W为-NH-， 丫=-0-且1^为-11的式(/-5)化合物的一般途径概述于上文流程8中。式1化合物是已知的(基塔(Kita)等人，有机化学杂志(J Og. C7ze肌)，1988,
554-561)。根据方法C使用适当经取代亲核试剂置换芳基氯而得到式li的嘧啶。随后根据流程2使化合物li选择性氨磺酰基化和去保护以得到最终化合物(方法L-M)。
流程9: 合成2-取代氨基磺酸((LS，2S，4及)-4-[(嘧啶-4-基)硫垸基]-2-单羟基环戊基)甲酯、2-取代氨基磺酸((l&2S，4W)-4-[(嘧啶-4-基)硫烷基]-2，3-二羟基环戊基)甲酯、6-取代氨基磺酸((l&2&4及)-4-[(嘧啶-4-基)硫烷基]-2-单羟基环戊基)甲酯和6-取代氨基磺酸((1S，2^，4i )-4-(嘧啶-4-基)硫垸基]-2，3-二羟基环戊基)甲酯的一般途径
其中W为-S-且Re为-OH的式(J，4)化合物的合成描述于流程9中。于诸如DMF等溶剂中使式liv化合物与诸如胺等亲核试剂偶合以得到式lv的经取代化合物(方法T)。随后于诸如DMF等溶剂中使用诸如碳酸钾等碱使环氧化物xi开环得到醇hi(方法U)。随后任选地使化合物lvi脱氧(方法F-G)且根据方法J，接着L-M以适当取代基取代且根据流程2继续转化为式CT 4)化合物。
流程10:合成2-取代氨基磺酸((l&2&45)-4-[(嘧啶-4-基)甲基-2-单羟基环戊基)甲酯、2-取代氨基磺酸((LS，2S，4S)-4-[(嘧啶-4-基)甲基]-2，3-二羟基环戊基)甲酯、6-取代氨基磺酸((LS，2&45)-4-[(嘧啶-4-基)甲基-2-单羟基环戊基)甲酯和6-取代氨基磺酸((LS，2&45)-4-[(嘧啶-4-基)甲基-2，3-二羟基环戊基)甲酯的一般途径<formula>formula see original document page 76</formula>
其中W为-CH2-的式(/，4)化合物可如上文流程10中所示来制备。根据方法I使式lvii的甲基嘧啶与诸如胺等亲核试剂偶合以得到式lviii的2-氯嘧啶。根据方法Q进行氢-去氯而得到式lviii的甲基嘧啶。通过以诸如苯基锂等强碱处理来实现lviii的甲基的去质子化，且使用此负碳离子使环氧化物xi开环(方法V)。随后任选地使所得式lix化合物脱氧(方法F-G)、去保护和选择性氨磺酰基化(方法J，接着L-M)，根据流程2继续转化为式(/，4)化合物。
流程11: 合成2-取代氨基磺酸((2&3&55)-5-[(嘧啶-4-基)甲基l-3-单羟基四氢呋喃-2-基)甲酯、2-取代氨基磺酸((2&3S，5。-5-[(嘧啶-4-基)甲基卜3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯、6-取代氨基磺酸((2S，3S，55)-5-[(嘧啶-4-基)甲基-3-单羟基四氢呋喃-2-基)甲酯和6-取代氨基磺酸((2^，3&55)-5-[(嘧啶-4-基)甲基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯的一 般途径
<formula>formula see original document page 76</formula>其中乂=-> 1-的式(/-5)化合物可通过流程12中概述的方法来制备。(氨基磺酰基)氨 基甲酸叔丁酯lxii的合成方法是已知的(马遂(Masui)等人，四面体快报(r". , 2004,45,1853-1856)。在存在偶氮二羧酸酯(诸如偶氮二甲酸二异丁酯)的情况下在存 在三苯膦的情况下于诸如EtOAc等溶剂中使式W化合物与此氨基甲酸酯偶合以得到经 Boc保护的式lxiii化合物(方法W)。随后根据方法T和E (流程9和1)使这些化合 物经适当取代基取代和整体去保护以得到式(/-5)化合物。
流程13:合成2-取代2-((l及，2及，3S，4W)-4-[(嘧啶-4-基)氨基I-2，3-二羟基环戊基)乙 垸磺酰胺和6-取代2-((l及，2及，3&4及)-4-[(嘧啶-4-基)氨基卜2，3-二羟基环戊基)乙垸磺酰胺 的途径
其中W为-CH2-且Y;0-的式(/)化合物可于上文流程11中制备。化合物lx是已知 的(雷兹(Renz)等人，李比希化学年报("eWg^v4朋a/e"(ier C/je/m'e), 1986, 6, 957-966)。 根据方法K使其与适当经取代亲核试剂(诸如胺)偶合而得到经取代的完全去保护的三 醇lxi。随后根据流程2使式lxi化合物继续转化(方法L-M)。
流程12:合成2-取代iV-[((l及，2及，3&4W)-4-[(嘧啶-4-基)氨基l-2，3-二羟基环戊基)甲 基硫酰胺和6-取代7V-[((l及，2i ，3S，4i )-4-[(嘧啶-4-基)氨基卜2，3-二羟基环戊基)甲基l硫酰 胺的一般途径其中乂=(3112的式(/-5)化合物可通过流程13中概述的方法来制备。于诸如DCM等 溶剂中使用诸如戴斯-马丁 (Dess-Martin)高碘烷等氧化剂将式v化合物氧化(方法X)。 lxv的合成方法是已知的(卡莱特罗(Carretero)等人，四面体(Tfe^a/z^/ra". ) , 1987, 43, 5125-5134)，且使用于THF中的w-BuLi将此化合物去质子化且加入醛lxiv中以得到式 lxvi的烯烃。使用于EtOH中的NaBH4将双键还原，接着使用微波辐射将所得磺酸酯与 Et3N于DCM中一起加热而得到磺酸lxviii。在低温下在存在诸如DMF等催化剂的情况 下于DCM中以亚硫酰氯处理而得到式lxix的磺酰氯。最后，在低温下在存在于DCM 中的DIPEA的情况下于诸如1,4-二恶烷等溶剂中以氨处理而得到式lxx的磺酰胺。
流程14: 合成2-取代2-((l及，2J ，3&4及)-4-[(嘧啶-4-基)氨基卜2，3-二羟基环戊 基)-l，l-二氟乙垸磺酰胺和6-取代2-((l及，2及，3&4及)-4-[(嘧啶-4-基)氨基卜2，3-二羟基环戊 基)-l，l-二氟乙垸磺酰胺的途径lxxvii
其中乂=0 2的式(/-5)化合物可通过流程14中概述的方法来制备。使用于水中的硫 酸钠使羧酸lxxi脱羧以得到磺酰氟lxxii，随后使用于1,4-二恶烷中的氨将其转化为相应 磺酰胺。在存在DMAP和Et3N的情况下于DCM中使用二碳酸二叔丁酯对氮进行Boc 保护而得到叔丁氧羰基磺酰胺lxxiv。在低温下在诸如THF等溶剂中使用诸如LiHMDS 等强碱使CF2H基团去质子化，接着以式lxxvi的三氟甲磺酸酯(通过于DCM中以三氟 乙酸酐和Et3N处理醇lxxv而产生)处理而得到式lxxvii化合物(方法Y)。随后根据方 法T和E (流程9和1)使这些化合物经适当取代基取代和整体去保护以得到式(/-5)化 合物。
流程15: 合成2-取代2-((1及，2及，3&4及)-4-[(嘧啶-4-基)氨基卜2,3-二羟基环戊基)-1-氟乙垸磺酰胺和6-取代2-((l及，2及，3&4/ )-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)-l-氟乙
垸磺酰胺的途径
<formula>formula see original document page 79</formula>其中X-CHF的式(/)化合物可通过流程15中概述的方法来制备。在存在Et3N和 DMAP的情况下于DCM中使甲烷磺酰氯与双(2，4-二甲氧基节基)胺偶合以得到磺酰胺 lxxviii。在低温下以于THF中的"-BuLi和HMPA、接着以W-氟苯磺酰亚胺进一步处理 而得到氟甲基磺酰胺lxxix。随后通过流程14中所述的程序将此化合物继续转化为式(T) 化合物。
流程16:合成2-取代氨基磺酸((lS，2S，4R)-2-羟基-4-(2-苯基-3H-咪唑并-吡啶-7-基
氨基)环戊基)甲酯的途径
其中W=NH的式(「//-^)化合物可通过流程16中概述的方法来制备。使如以下实例 128a-c中所述制备的lxxx的钠盐与硝基芳香族化合物lxxxi縮合。随后于乙酸中以锌还 原得到lxxxii。在存在Na2S205的情况下与诸如萘醛等适当醛氧化性偶合而得到通式 lxxxiii的化合物。于水/THF中以乙酸去保护(四面体快报(7^m/zei/ra") 1998,", 6331)，接着以氯磺酰胺进行磺胺化且经仲醇羟基的伴随去保护而得到通式的化 合物。
流程17:合成经取代氨基磺酸((lS，2S，4R)-2-羟基-4-(8-(磺酰基)-9H-嘌呤-6-基氧
基)环戊基)甲酯的代表性途径<formula>formula see original document page 81</formula>
其中W=0且Rk=-S02R6的式(Fi/、4)化合物可通过流程17中概述的方法来制备。使 xliv的钠盐与6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤縮合，随后于THF中以MS将其碘化 以得到化合物lxxxiv。于DMF中縮合芳基硫酚(诸如3-甲基苯硫酚)的钠盐以得到中 间物lxxxv，其在如先前所述经去保护和磺胺化之后得到化合物lxxxvi。将其暴露于氧化 性条件(诸如于甲醇水溶液中的过硫酸氢钾)而得到通式W的化合物。
流程18:合成9-取代氨基磺酸((lS，2S，4R)-4-(9H-嘌呤-6-基氧基)-2-羟基环戊基)甲 酯的途径
其中W=0且R^芳基和杂芳基的式(K/7)化合物可通过流程18中概述的方法来制 备。使式lxxxiv的中间物与硼酸经历Pd介导的偶合而得到式lxxxvii的化合物。去保护 后用氯磺酰胺或二苯基氨甲酰基氨磺酰氯(以类似于美国专利申请公开案(2005), US 2005282797 Al的方式制备)磺胺化，接着用诸如HC1等质子酸移除仲硅烷氧基而得到 通式K7/的化合物。
流程19: (S)-N-(2，3-二氢-lH-茚-l-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的合成<formula>formula see original document page 81</formula>或
二苯基氨甲酰基 -氨磺酰氯S)-N-(2,3-二氢-lH-茚-l-基)U引哚啉-4-胺。用硼氢化钠还原 2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛得到醇lxxxviii，随后使其与适当氨基茚满(诸如(S)-2,3-二氢 -lH-茚-l-胺)縮合以得到经取代嘧啶lxxxix。在光延(Mitsunobu)类型条件下用邻苯二 甲酰亚胺和DIAD置换，接着以肼移除邻苯二甲酰基而得到胺中间物xc。在碱性条件下 环化而得到最终化合物(8)-^(2，3-二氢-111-茚-1-基)-6,7-二氢-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-胺。
流程20:经取代氨基磺酸((lS，2S，4R)-2-羟基-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊基)甲酯的合
成
<formula>formula see original document page 82</formula>二苯基氨甲酰基 -氨磺酰氯<formula>formula see original document page 82</formula>
或质子酸
G、，
其中W=NH的式(P7)化合物可通过流程20中概述的方法来制备。使胺lxxx与经氯取代的Xd型杂环縮合以得到如xdi所表示的产物。以乙酸水溶液使伯硅烷氧基去保护， 接着以氯磺酰胺或二苯基氨甲酰基氨磺酰氯进行磺胺化而得到式Xdii的中间物。用氟化 物源(诸如TBAF)或质子酸(诸如HC1)移除伯醇羟基而得到最终式F/的化合物。
流程21: 合成2-取代2-((1及，2及，315，4及)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)-1-氟乙烷磺酰胺和6-取代2-((l及，2J ,3&4及)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基)-l-氟乙 烷磺酰胺的途径
OBn
TBSO、
1) H2 Pd/C
乙酸乙酯
2) MsCI
OBn
TBSO、
'OMs
1)H2 Pd/C MeOH
OH /,
''V
xciv
xcv
2)NaN3 TBSO、 DMF 55 °C
XCVI
H2 Pd/C
乙酸乙酯
Rg\ ci、
yHRh^A\)~Rh 方法c7HRh~^ A\)~Rh 方法l
"'八 )=N ^*- '"'r^\ >=N ^-
L 》NH 或 L》NH CI
TBSC/^7 方法K T日SO、、、^"7
xcviii
CIS02NH2 CH3CN
，'
H2N、,〇 Rg、
N
。々、 Rh_^A\)~Rh
HO、
xcxix
N
R
cr i 、Rh
ii
OH (、
TBSO'
XCVII
如流程21中所示，将xciv (鲁迪格.E (Ruediger，E);玛特尔.A (Martel,A);明威 尔.N (Mea画ll, N);索罗门.C (Solomon, C);特梅尔.B (Turmel， B.) 四面体快报 (7^ra/z^raw) 2004, ￥5, 739-742)转化为其中W=NH的式/-^4化合物是通过钯催 化的氢化作用，接着形成甲磺酸酯以得到xcv来实现。将伯苄基氢解，接着于DMF中 使用叠氮化钠置换甲磺酸酯而得到xcvi。使xcvi暴露于氢化条件得到所需氨基醇xcWi，随后可将其用于与经氯取代的杂环(诸如ii)的偶合反应中。通过在高温下在不存在溶 剂的情况下使用微波辐射使式xcviii的芳基氯与适当经取代亲核试剂(诸如胺、醇或硫 醇)偶合来实现所述芳基氯的置换(参见方法C)。以新鲜制备的氯磺酰胺vi进一步处 理，接着使用适合试剂(诸如TBAF、 HF吡啶或HC1)使TBS保护基裂解而得到如由 xcxix所表示的氨基磺酸酯/一。 本发敏游众^激/^^#
本发明的化合物为有效的El酶活性抑制剂。具体来说，所述化合物被设计成作为 NAE、 UAE禾口/或SAE的抑制剂。抑制剂打算包括降低El酶在ubl与靶蛋白接合中的促 进作用(例如降低泛素化、Nedd化、Sumo化)、降低由ubl接合介导的细胞内信号转导 和/或降低由ubl接合介导的蛋白水解(例如抑制柯林蛋白依赖性泛素化和蛋白水解(例 如泛素-蛋白酶体路径))的化合物。因此，可根据本文中进一步详细提供的方法或所属 领域中已知的方法检定本发明的化合物在活体外或在活体内或在细胞或动物模型中抑 制E1酶的能力。可直接检定所述化合物与E1酶结合或调节E1酶活性的能力。或者， 可经由间接细胞检定或测量E1活化的下游作用以评估对E1抑制作用的下游作用的抑制 (例如对柯林蛋白依赖性泛素化和蛋白水解的抑制)的检定来评估化合物的活性。举例 来说，可通过检测ubl接合的底物(例如ubl接合的E2、 Nedd化柯林蛋白、泛素化底物、 Sumo化底物)、检测下游蛋白质底物稳定化作用(例如p27的稳定化作用、LcB的稳定 化作用)、检测UPP活性的抑制、检测蛋白质El抑制作用和底物稳定化作用的下游作 用(例如报告基因检定，例如NFicB报告基因检定、p27报告基因检定)来评估活性。 用于评估活性的检定描述于下文实验部分中和/或在所属领域中是已知的。
本发明的一实施例涉及一种包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐和医药 学上可接受的载剂的组合物。应了解本发明的化合物可在官能团处经衍生化而提供能够 在活体内转化回母体化合物的前药衍生物。所述前药的实例包括生理上可接受且代谢上 不稳定的酯衍生物，诸如由化合物的羟基衍生的甲氧基甲酯、甲硫基甲酯或特戊酰氧基 甲酯，或由化合物的氨基衍生的氨甲酰基部分。另外，类似于代谢不稳定的酯或氨基甲 酸酯的能够在活体内产生本文中所述的母体化合物的任何生理上可接受的本发明化合 物的等效物都在本发明的范围内。
如果在这些组合物中使用本发明化合物的医药学上可接受的盐，那么所述盐优选是 衍生自无机或有机酸和碱。关于适合盐的概述，参见(例如)伯格(Berge)等人，医药 科学杂志U尸/z頻.66:1-19 (1977)和雷明顿药学理论和实践(Remington: The
Science and Practice of Pharmacy),第20版，阿'杰纳罗(A. Gennaro)编，LWW出版社(Lippincott Williams & Wilkins) , 2000。
适合酸加成盐的非限制性实例包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊垸 丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙垸磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷 酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙垸磺酸盐、
乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶 酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、 硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一垸酸盐。
适合碱加成盐包括(但不限于)铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)、碱土金属盐 (诸如钙盐和镁盐)、与有机碱形成的盐(诸如二环己基胺盐、AA-甲基-D-葡糖胺)和与 氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸)形成的盐等。
在某些特定实施例中，本发明涉及通过适当时使氨基磺酸酯(X=0)部分、硫酰胺 (X=NH)部分或磺酰胺(X=CH2)部分去质子化而形成的式J化合物的碱加成盐。在一 些所述实施例中，本发明涉及式/化合物的钠盐或钾盐。
另外，碱性含氮基团可经诸如以下试剂季铵化低碳烷基卤化物，诸如甲基、乙基、 丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二垸酯，诸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫 酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、十四垸基和十八烷基氯化物、 溴化物和碘化物；芳垸基卤化物，诸如苄基溴化物和苯乙基溴化物和其它。从而获得水 溶性或油溶性或水分散性或油分散性产物。
本发明的医药组合物优选为适于向接受个体、优选哺乳动物、更优选人类投药的形 式。本文中使用的术语"医药学上可接受的载剂"是指可与接受个体相容且适于向靶部 位递送活性剂而不终止药剂活性的物质。如果存在与载剂相关的毒性或副作用，那么其 优选与活性剂的预期用途的合理风险/益处比相称。
本发明的医药组合物可通过所属领域中众所周知的方法来制造，所述方法尤其诸如 为常规的造粒、混合、溶解、囊封、冻干或乳化方法。组合物可以各种形式制得，包括 颗粒、沉淀物或微粒、粉末(包括经冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、非晶型粉 末)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。调配物可任选 地含有稳定剂、pH值调节剂、表面活性剂、增溶剂、生物利用度调节剂和这些药剂的 组合。
可用于这些组合物中的医药学上可接受的载剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化
铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐或碳酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或 电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁)、 聚乙烯吡咯烷酮、以纤维素为主的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、 聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
根据一优选实施例，本发明的组合物是经调配用以向哺乳动物、优选人进行医药投 药。本发明的这些医药组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、 经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文中所用的术语"非经肠"包括皮下、静脉 内、腹膜内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输 注技术。组合物优选是经口、静脉内或皮下投与。本发明的调配物可经设计为短期作用、 快速释放或长期作用。此外，化合物可以局部而非全身方式投与，诸如在肿瘤部位处投 药(例如通过注射)。
可使用诸如(但不限于)油、水、醇和这些物质的组合等液体将医药调配物制备为 液体悬浮液或溶液形式。可包括诸如环糊精等增溶剂。对于经口或非经肠投药来说，可 加入医药学上适合的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。悬浮液可包括诸如(但不限于)花 生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油等油。悬浮液制剂也可含有诸如油酸乙酯、十 四烷酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯等脂肪酸酯。悬浮液调配物可包括 诸如(但不限于)乙醇、异丙醇、十六烷基醇、甘油和丙二醇等醇。诸如(但不限于) 聚(乙二醇)等醚、诸如矿物油和矿脂等石油烃以及水也可用于悬浮液调配物中。
本发明的组合物的无菌注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领 域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌注射制剂也可为于无毒 非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。 可使用的可接受媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。 另外，无菌不挥发性油常是用作溶剂或悬浮介质。对此来说，可使用任何无刺激性不挥 发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(诸如油酸)和其甘油酯衍生物适用于 制备注射剂，天然的医药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化 形式)也适用。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维 素或常用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。对于调配 来说，也可使用制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它常用表面活 性剂(诸如吐温(Tween)、斯潘(Span))和其它乳化剂或生物利用度增强剂。化合物 可经调配用于通过注射(诸如通过推注或连续输注)非经肠投药。用于注射的单位剂型 可置于安瓿或多剂量容器中。本发明的医药组合物可以任何经口可接受的剂型(包括(但不限于)胶囊、片剂、 水性悬浮液或溶液)经口投与。当需要水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化 剂和悬浮剂组合。必要时，也可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。对于以胶囊形式经 口投药来说，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。在经口使用的片剂的情况下，常 用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入诸如硬脂酸镁等润滑剂。可出于多种目的而使 用包衣；例如用于掩蔽味觉、影响溶解或吸收部位或延长药物作用时间。包衣可涂覆于 片剂或用于胶囊中的颗粒状粒子上。
或者，本发明的医药组合物可以用于直肠投药的栓剂形式投与。这些医药组合物可 通过将药剂与适合无刺激性赋形剂(其在室温下为固体而在直肠温度下为液体且因此在 直肠中熔融而释放药物)混合来制备。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的医药组合物也可局部投与，尤其当治疗目标包括局部施用易于接近的区域 或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道疾病。容易地制备对于这些区域或器官的各者适合 的局部调配物。
可以直肠栓剂调配物(参见上文)或适合灌肠剂调配物来实现下肠道的局部施用。 也可使用局部经皮贴片。对于局部施用来说，医药组合物可经调配为含有悬浮或溶解于 一种或一种以上载剂中的活性组分的适合软膏。用于本发明的化合物的局部投药的载剂 包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、 乳化蜡和水。或者，医药组合物可经调配为含有悬浮或溶解于一种或一种以上医药学上 可接受的载剂中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合载剂包括(但不限于)矿物油、脱 水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苄 醇和水。
对于眼科使用来说，医药组合物可经调配为于等张、pH值经调节的无菌生理食盐 水中的微米化悬浮液，或优选为于等张、pH值经调节的无菌生理食盐水中的溶液，其 中存在或不存在诸如氯苄垸铵(benzylalkonium chloride)等防腐剂。或者，对于眼科使 用来说，可于诸如矿脂等软膏中调配医药组合物。
本发明的医药组合物也可通过经鼻气溶胶或吸入投与。所述组合物可根据医药调配 技术中众所周知的技术来制备且可使用苄醇或其它适合防腐剂、增强生物利用度的吸收 促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理食盐水中的溶液。
本发明的医药组合物尤其适用于关于如本文中所述的病症(例如增殖病症(例如癌
症)、炎症性病症、神经退化性病症)的治疗性施用。组合物优选是经调配用于向复发
待治疗的相关病症或处于发展或经历待治疗的相关病症复发的风险中的患者投药。如本文中所用，术语"患者"意谓动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。本发明的优选医 药组合物是经调配用于经口、静脉内或皮下投药的医药组合物。然而，含有治疗有效量 的本发明的化合物的上述剂型中的任一种完全处于常规实验的范围内，且因此完全处于 本发明的范围内。在某些实施例中，本发明的医药组合物可进一步包含另一治疗剂。此 另一治疗剂优选为通常向患有待治疗的病症、疾病或病状的患者投与的治疗剂。
"治疗有效量"意谓在单剂量或多剂量投药后足以使El酶活性和/或待治疗的病症 或疾病状态的严重性产生可检测降低的化合物或组合物的量。"治疗有效量"也打算包 括足以治疗细胞、延迟或预防待治疗的病症或疾病状态发展(例如预防癌症的其它肿瘤 生长、预防其它炎症反应)、使个体的病症症状与不存在此治疗的情况下所预期的症状 相比得以改善、缓解、减轻或改良的量。所需El酶抑制剂的量视既定组合物的特定化 合物、待治疗病症的类型、投药途径和治疗病症所需的时间长度而定。也应了解对于任 何特定患者的特定剂量和治疗方案视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、患者 的年龄、体重、 一般健康状况、性别和饮食、投药时间、排泄率、药物组合、主治医师 的判断和待治疗的特定疾病的严重性。在某些方面，在将所述抑制剂与另一药剂组合投 与的情况下，本发明的组合物中所存在的其它治疗剂的量通常应不超过通常以包含所述 治疗剂作为唯一活性剂的组合物投药的量。其它治疗剂的量优选应在包含所述药剂作为 唯一治疗活性剂的组合物中通常所存在的量的约50%至约100%的范围内。
本发明的一实施例涉及一种抑制或降低样品中的El酶活性的方法，其包含使所述 样品与本发明的化合物或包含本发明的化合物的组合物接触。如本文中所用，样品包括 (但不限于)包含经纯化或经部分纯化E1酶的样品、经培养细胞或细胞培养物的提取物； 自哺乳动物获得的活组织检查细胞或流体，或其提取物；和体液(例如血液、血清、唾 液、尿液、粪便、精液、眼泪)或其提取物。抑制样品中的El酶活性可在活体外或在 活体内、细胞内或原位进行。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗患有病症、病症症状、处于发展或经历病症
复发的风险中的患者的方法，其包含向所述患者投与本发明的化合物或医药组合物。治
疗可为治愈、医治、缓解、减轻、改变、消除、改善、缓和、改良或影响病症、病症症
状或病症素因。尽管不希望受限于理论，但认为治疗在活体外或在活体内产生对细胞或
组织的生长抑制、切除或杀伤，或以其它方式降低细胞或组织(例如异常细胞、患病组
织)介导病症(例如本文中所述的病症，例如增殖性病症(例如癌症)、炎症性病症)
的能力。如本文中所用，细胞或组织(例如增殖性细胞、肿瘤组织)的"生长抑制"是
指减缓、中断、停止或终止其生长和转移且并非必定指示完全消除生长。适用症包括其中抑制E1酶活性对患病细胞或组织的存活和/或繁殖有害(例如细胞 对El抑制作用敏感；抑制El活性破坏疾病机制；El活性降低稳定作为疾病机制抑制 剂的蛋白质；El活性降低产生对作为疾病机制活化剂的蛋白质的抑制)的那些病症。适 用症也打算包括需要有效柯林蛋白和/或泛素化活性的任何病症、疾病或病状，其中所述 活性可通过降低E1酶活性(例如NAE、 UAE活性)来调节。
举例来说，本发明的方法适用于治疗涉及细胞增殖的病症，包括(但不限于)疾病 状态的维持和/或进展需要有效柯林蛋白依赖性泛素化和蛋白水解路径(例如泛素蛋白酶 体路径)的病症。本发明的方法适用于治疗经由受El活性(例如NAE活性、UAE活 性、SAE活性)调节的蛋白质(例如NFkB活化、p27,活化、p2lWAW"^活化、p53活 化)介导的病症。相关病症包括增殖性病症，最尤其为癌症和炎症性病症(例如类风湿 性关节炎、炎症性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、皮肤病(例如异 位性皮肤炎、牛皮癣)、血管增殖性病症(例如动脉粥样硬化、再狭窄)、自体免疫疾病 (例如多发性硬化症、组织和器官排斥反应))；以及与感染相关的炎症(例如免疫反应)、 神经退化性病症(例如阿兹海默氏病、帕金森氏病、运动神经元病、神经痛、三联核苷 酸重复病症、星形细胞瘤和由酒精性肝病引起的神经退化)、缺血性损伤(例如中风) 和恶病质(例如伴随各种生理和病理状态(例如神经损伤、断食、发热、酸中毒、HIV 感染、癌症折磨和某些内分泌病)的加速肌肉蛋白质降解)。
本发明的化合物和医药组合物尤其适用于治疗癌症。如本文中所用，术语"癌症" 是指特征在于细胞增殖失控或失调、细胞分化降低、侵袭周围组织的不当能力和/或在异 位处建立新生长的能力的细胞病症。术语"癌症"包括(但不限于)实体肿瘤和血源性 肿瘤。术语"癌症"涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管疾病。术语"癌症" 进一步涵盖原发性和转移性癌症。
在一些实施例中，癌症为实体肿瘤。可由本发明的方法治疗的实体肿瘤的非限制性
实例包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳癌；前列腺癌，包括雄激
素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括(例如)转移性肾细胞癌；肝细胞癌；
肺癌，包括(例如)非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵
巢癌，包括(例如)进行性上皮癌或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈部
癌，包括(例如)头颈部鳞状细胞癌；黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌
肿瘤；脑肿瘤，包括(例如)神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性胶质母
细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤。
在一些其它实施例中，癌症为血液科恶性疾病。血液科恶性疾病的非限制性实例包括急性骨髓白血病(AML);慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速CML和CML急变 期(CML-BP);急性淋巴母细胞白血病(ALL);慢性淋巴球性白血病(CLL);霍奇金 氏病(Hodgkin's disease) (HD);非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细
胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM);瓦尔登斯特伦巨球蛋
白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia);骨髓发育不良综合症(MDS)，包括难治性 贫血(RA)、难治性贫血伴环状铁粒胚细胞(RARS)、难治性贫血伴胚细胞过多(RAEB) 和转变型RAEB (RAEB-T);和脊髓增殖性综合症。
在一些实施例中，本发明的化合物或组合物是用于治疗复发癌症或处于发展或经历 癌症复发的风险中的患者，其中所述癌症选自由结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、胃 癌、前列腺癌和胰腺癌组成的群组。在某些优选实施例中，所述癌症选自由肺癌、结肠 直肠癌、卵巢癌和血癌组成的群组。
视待治疗的特定病症或病状而定，在一些实施例中，本发明的E1酶抑制剂是与其 它治疗剂一起投与。在一些实施例中，其它治疗剂为通常向患有待治疗的病症或病状的 患者投与的治疗剂。如本文中所用，通常投与以治疗特定病症或病状的其它治疗剂称作 "适用于待治疗的病症或病状"。
本发明的El抑制剂可与其它治疗剂一起以单一剂型或个别剂型形式投与。当以个 别剂型形式投与时，另一治疗剂可在投与本发明的E1抑制剂之前、同时或之后投与。
在一些实施例中，本发明的El酶抑制剂是与选自由适用于治疗增殖性病症和癌症 的细胞毒性剂、放射疗法和免疫疗法组成的群组的治疗剂一起投与。适于与本发明的El 酶抑制剂组合使用的细胞毒性剂的非限制性实例包括抗代谢物，包括(例如)卡西他 滨(capecitibine )、吉西他滨(gemcitabine) 、 5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/亚叶酸(leucovorin)、 氟达拉宾(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁 (pentostatin)和甲胺喋呤(methotrexate);拓扑异构酶抑制剂，包括(例如)依托泊苷 (etoposide)、替尼泊昔(teniposide)、喜树减(camptothecin)、拓禾卜替康(topotecan)、 伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubicin)和柔红霉素(daunorubicin);长春花生 物碱，包括(例如)长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastin);紫杉垸，包括(例 如)紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel);铂药剂，包括(例如)顺铂(cisplatin)、 卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin);抗生素，包括(例如)放线菌素D(actinomycin D)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C (mitomycin C)、阿霉素(adriamycin)、柔红 霉素、伊达比星(idarubicin)、多柔比星和聚乙二醇化脂质体多柔比星；烷基化剂，诸
如美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀 (semustine)、链佐星(streptozocin)、达卡巴嗪(decarbazine)和环磷酰胺；包括(例如) CC-5013和CC-4047;蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括(例如)甲磺酸依马替尼(imatinib mesylate)和吉非替尼(gefitinib);蛋白酶体抑制剂，包括(例如)硼替佐米；沙立度 胺(thalidomide)和相关类似物；抗体，包括(例如)曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥 昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab);米托蒽醌 (mitoxantrone ); 地塞米松 (dexamethasone ); 泼尼松 (prednisone ); 禾口替莫唑胺 (temozolomide)。
可与本发明的抑制剂组合的药剂的其它实例包括消炎药，诸如皮质类固醇、TNF阻 断剂、II-IRA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如 环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、酚酸吗啉乙酯 (mycophenolatemofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲胺喋呤和柳氮 磺胺吡啶；抗菌剂和抗病毒剂；和用于阿兹海默氏病治疗的药剂，诸如多奈哌齐 (donepezil)、力口兰他敏(galantamine)、美金冈lj (memantine)禾口卡巴拉汀(rivastigmine)。
为更全面理解本发明，提出以下制备和测试实例。这些实例仅为说明的目的且不应 理解为以任何方式限制本发明的范围。
实例
缩写词
AA 乙酸铵 AcOH 乙酸 ACN 乙腈 d 天
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]H^ — -7-烯
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA AyV-二异丙基乙胺
DMAP iV,iV-二甲基-4-氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et20 乙醚EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et3N 三乙胺
FA 甲酸
H20 水
h 小时
HC1 盐酸
LC/MS 液相色谱质谱
MeOH 甲醇
MeOD cU-甲醇
MgS04 硫酸镁
w-CPBA 间氯过苯甲酸
min 5>辛中
MS 质谱
MWI 微波辐射
Na2C03 碳酸钠
NaHC03 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NIS TV-碘代丁二酰亚胺
TBAF 四-正丁基氟化铵
TEA 三乙胺
p-TsOH 对甲苯磺酸
rt 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
分析型LC-MS方法
光谱是使用以下条件于惠普(Hewlett-Packard) HPUOO上获得
FA标准菲诺米留纳(Phenominex Luna) 5 C18 50x4.6 mm柱，2.5 ml/min，含
有0至100%的0.1%于H20中的甲酸的ACN的梯度，达3分钟
AA标准菲诺米留纳(Phenominex Luna) 5 C18 50x4.6 mm柱，2.5 ml/min，
含有0至100%的10mM于H2O中的乙酸铵的ACN的梯度，达3分钟FA沃特世(Waters):沃特世对称(Waters Symmetry) C18 3.5 4.6 mmxl00 mm 柱，lml/min,含有0至95%的0.1%于H20中的甲酸的ACN的梯度，达10分钟AA沃特世(Waters):沃特世对称(Waters Symmetry) C18 3.5 4.6 mmxlOO mm 柱，1 ml/min，含有0至75%的0.1 % 10 mM于甲醇中的乙酸铵的ACN的梯度，达10 分钟FA长期沃特世对称(Waters Symmetry) CI8 3.5 4.6 mmxlOO mm柱，1 ml/min， 含有5%至100%的0.1%于H20中的甲酸的ACN的梯度，达12分钟AA长期沃特世对称(Waters Symmetry) C18 3.5 , 4.6 mmxlOO mm柱，1 ml/min， 含有5%至100%的10mM于H2O中的乙酸铵的ACN的梯度，达12分钟实例1: 氨基磺酸[(1/ ，2/ ,3&4及)-4-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基} 氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(化合物1-29)步骤a: (l凡2S,3/ ,5/ )-3-「(6-氯嘧啶-4-基)氨基l-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇使用MWI将(li ,2&3i ,5i )-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇盐酸盐(200 mg， 1.09 mmol)、 4,6-二氯嘧咬(240 mg， 1.61腿ol)和Et3N (0.380 mL， 2.73 mmol)于EtOH (3.00 mL)中的混合物加热至150。C达15分钟。经由硅胶色谱以0至15%于DCM中的 MeOH的梯度洗提来纯化粗混合物以得到标题化合物(255 mg， 90%)。 LC/MS : Rt=1.13 分钟，ES+260 (AA标准)。步骤b: {(3&凡4凡6凡6&。-64(6-氯嘧啶-4-基)氨基1-2,2-二甲基四氢-33//-环戊二烯 并「^1「1,31间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇将(l凡2&3/ ,5/ )-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇(255 mg， 0.982 mmol)、单水合对甲苯磺酸(187 mg， 0.982 mmol)和2,2-二甲氧基丙垸(0.670 mL, 0.545 mmol)于MeOH(5.00 mL)中的溶液搅拌整夜。经由加入NaHC03饱和水溶液(10 mL)中止反应且在真空中移除MeOH。用DCM (4x20 mL)萃取水性混合物且在真空 中浓缩经合并的有机物。经由硅胶色谱以DCM中0至10% MeOH的梯度洗提来纯化粗 产物混合物以得到标题化合物(135 mg， 45.8%)。 LC/MS : Rt=1.77分钟，ES+ 300(AA 标准)。步骤c: 「(3&7 ,4凡6; ,6&^)-6-({6-「(1。-2,3- 二氢茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}氨 基)-2,2-二甲基四氢-3^-环戊二烯并「力「1，31间二氧杂环戊烯-4-基1甲醇使用MWI于密封管中将((3ai ,4凡6凡6aQ-6-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3&//-环戊二烯并[《[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(200 mg， 0.667 mmol)禾口(5>(+)-1- 茚满(0.188 mL， 1.47 mmol)的混合物加热至180。C达3小时。将混合物溶解于DCM中且用H20接着用氯化铵饱和溶液洗涤所得悬浮液。将有机层经MgS04干燥，过 滤且在真空中浓縮。经由硅胶色谱以EtOAc中0至10% MeOH的梯度洗提来纯化残余 物以得到呈非晶型固体状的标题化合物(218 mg， 82.4%)。 LC/MS : Rt=1.44分钟，ES+ 397(AA标准)。步骤d: 氨基磺酸「(3&几4凡6/ ,6&5>6-({6-「(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4， 基l氨基)-2,2-二甲基四氢-3a/f-环戊二烯并「蔣Ul间二氧杂环戊烯-4-基l甲酯如下制备氯磺酰胺于ACN中的2.00 M溶液在O'C下在氮气氛下伴随搅拌将FA (2.30 mL, 61.0mmo1)逐滴加入异氰酸氯磺酰酯(5.20 mL， 59.7mmo1)中。在加入完 成且混合物已固化后，加入ACN (22.5mL)。在室温下使所得溶液在通风氮源下静置整 夜。在0°C下向[(3&凡4凡6凡63^-6-({6-[(15>2,3-二氢-l乐茚-l-基氨基]嘧啶-4-基}氨 基)-2，2-二甲基四氢-3a/Z-环戊二烯并[c/][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(100 mg， 0.252 mmol)和EhN (0.0527 mL， 0.378 mmol)于DCM (2.50 mL)中的溶液中逐滴加入氯 磺酰胺于ACN中的2.00 M溶液(0.190 mL， 0.380 mmol)且将混合物搅拌2小时。将 反应物以DCM稀释，以H20中止反应，且将有机层分离，随后在真空中浓缩。经由硅 胶色谱以DCM中0至10% MeOH的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(65.0 mg， 54%)。 LC/MS : Rt=1.58分钟，ES+ 476(AA标准)。步骤e: 氨基磺酸「(1凡2凡3&4们-4-({6-「(1&-2,3-二氡-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基} 氨基)-2J-二羟基环戊基l甲酯(化合物1-29)用三氟乙酸于H20中的9:1混合物(5.00 mL ， 58.4 mmol)处理氨基磺酸 [(3ai ,4凡6i ,6aS)-6-((6-[(15)-2,3-二氢-l/f-茚-l-基氨基]嘧啶-4-基〉氨基)-2,2-二甲基四氢 -33//-环戊二烯并[《[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲酯(60.0 mg， 0.126 mmol)的溶液且将 混合物搅拌10分钟，随后在真空中浓缩。经由逆相C18制备型HPLC以0.1% FA/99% H20/1% ACN中5%至70%的0.1% FA/95% ACN/5% H20的梯度经16分钟洗提来纯化粗 产物以得到标题化合物(27.0mg， 49%)。 & NMR (400 MHz, DMSO-A, 5): 8.13 (s, 1H), 7,98 (s, IH), 7.44 (s, 2H), 7.28-7.02 (m, 5H), 6.72 (bs, IH), 5.53 (s， IH), 5.41 (s， IH), 4.63 (d, J=5.3 Hz, IH), 4.09 (dd,声5.1, 9.5 Hz, IH), 3.97 (dd, 7=7.0, 9.5 Hz, IH)， 3.81 (bs, IH), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, IH), 2.87-2.70 (m， IH)， 2.47-2.37 (m, IH)， 2.30-2.09 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, IH), 1.19-1.05 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.13分钟，ES+ 436(AA标准)。实例2: 氨基磺酸{(1凡2/ ，3&4^ )-4-[(6-{[(15>3，3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨 基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-21)步骤a: (2们-2-"(15>3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨基卜2-苯基乙醇 向3，3-二甲基茚满-1-酮(925 mg， 5.77 mmol)和(i )-(-)-2-苯基甘氨醇(893 mg， 6.51 mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液中加入单水合对甲苯磺酸(62.5 mg， 0.328 mmol)。 在氮气氛下将反应物加热至回流达90分钟。此时，将混合物冷却且用甲苯UO.OmL) 稀释。用NaHC03饱和水溶液和H20洗涤混合物。在真空中浓縮有机层且将残余物溶解 于THF(10.0mL)中且冷却至(TC。加入AcOH (1.13 mL， 19.9mmo1)，接着加入硼氢 化钠(251 mg， 6.64mmo1)且使反应物升温至23'C整夜。将混合物在DCM与NaHC03 饱和水溶液之间分溶。将有机层浓縮且通过硅胶色谱以DCM中5%至35% EtOAc的梯 度洗提而得到标题化合物(1.49g， 74%)。 LC/MS : Rt=1.92分钟，ES+ 282(AA标准)。 步骤b: (1A-3,3-二甲基茚满-l-胺
在0'C下经20分钟将(2^ )-2-{[(15>3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}-2-苯基乙 醇(1.44g， 5.13mmo1)于MeOH (40.0 mL)中的溶液逐滴加入四乙酸铅(3.75 g， 8.03 mmol)于MeOH (60.0 mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌45分钟后，经由加入Na2CC)3 于H20 (76.0 mL)中的10%溶液来中止反应且将混合物搅拌10分钟。随后加入DCM (200 mL)且将各层分离。用DCM (50.0 mL)萃取水层。将经合并有机层在真空中浓 縮且将残余物溶解于EtOH (190mL)中且用10.4 M HC1水溶液(5.70mL， 59.3 mmol) 处理。随后将所得混合物加热至回流达16小时。将经冷却反应物在真空中浓縮且在H20 (150 mL)与Et20 (50.0 mL)之间分溶。经由加入Na2C03将水层调节至pH 10且用Et20 (3x50.0 mL)萃取。将经合并有机层在真空中浓縮且通过硅胶色谱以DCM中0至10% MeOH的梯度洗提以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(420 mg， 51%)。 NMR (CD3OD, 300 MHz) S: 7.34-7.14 (m, 4H)， 4.45-4.37 (m, IH)， 2.38 (dd, J:7.1, 12.4 Hz, 1H), 1.73 (bs, 2H)， 1.60 (dd，声8.7, 12.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H)， 1.19 (s， 3H) ppm。
步骤c: 氨基磺酸{(1凡2凡3&4/ )-4-[(6-{[(1^-3,3-二甲基-2,3-二氢-17/-茚-1-基1氨 基}嘧啶-4-基)氨基1-2,3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-21)
根据实例la-e中所述的程序在步骤c中使用(l^-3,3-二甲基茚满-l-胺来制备标题化 合物。NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 7.95 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 5.38 (bs, 1H), 4.22-4.12 (m， 2H), 3.92 (bs, 1H), 3.88 (dd， 5.5 Hz, IH)， 3.78 (dd, 7=5.5, 5.5 Hz,
1H), 2.46-2.27 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.35-1.27 (m, 2H), 1.25 (s, 3H) ppm。 LC/MS : Rt=1.42分钟'ES+ 464(AA标准)。
实例3: 氨基磺酸{(1凡2凡3&47 )-4-[(6-{[(15>4-氯-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧 啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-24)根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用4-氯茚满-l-酮来制备标题化合物。 NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.01 (s， 1H), 7.26-7.15 (m， 4H)， 5.69 (s, 1H), 5.44 (bs， 1H), 4.17 (dddd, J=5.2, 9.7, 9.7， 9.8 Hz, 2H), 3.95 (bs, 1H), 3.88 (t, J:5.4 Hz, 1H), 3.79 (t, /=5.6 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.88 (ddd, /=8.2, 8.2, 16.4 Hz, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.43-2.28 (m， 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.08分钟，ES+ 470(FA标准)。
实例4: 氨基磺酸{(1凡2/ ,3&4"-4-[(6-{[(15>5,6-二氟-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-17)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用5,6-二氟茚满-1-酮来制备标题化合物。 & NMR CCD3OD, 400 MHz) 5: 7.96 (s, 1H)， 7,14-7.02 (m, 3H), 5.62-5.58 (m, 1H), 5.39 (s， 1H), 5.28 (bs, 1H)， 4.22-4.13 (m, 2H), 3.89 (dd， /:5.5， 5.5 Hz, 1H), 3.78 (dd， ^5.4, 5.4 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.43-1,20 (m， 2H) ppm。 LC/MS : R产1.02分钟，ES+ 472(FA标准)。
实例5: 氨基磺酸{(1凡2/ ,3&4^ )-4-[(6-{[(15>4,7-二氟-2，3-二氢-1//-茚-1-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-6)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用4,7-二氟茚满-1-酮来制备标题化合物。 NMR (CD3OD， 400 MHz) 5: 7.95 (s， 1H), 7.02-6.86 (m, 2H), 5.62-5.50 (m, 2H)， 4.23-4,12 (m, 2H), 3.92 (bs, 1H)， 3.88 (dd， 7=5.5, 5.5 Hz， 1H), 3.78 (dd, J-5.5, 5.5 Hz， 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H)， 2.45-2.28 (m, 2H)， 2.11-2.00 (m， 1H)， 1.37-1.25 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=0.94分钟，ES十472(FA标准)。
实例6: 氨基磺酸{(1凡2凡3&4"-4-[(6-{[(15>4-氟-2，3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧 啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-1)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用4-氟茚满-l-酮来制备标题化合物。& NMR (CD3OD， 300 MHz) 5: 8.06 (s, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H)， 7.15-7.06 (m, 1H), 7.03-6.91 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.42 (bs, 1H), 4.27-4.11 (m, 1H), 4.08-3.89 (m， 2H), 3.89-3.80 (m, 1H): 3.16-3.02 (m, 1H), 2.96-2.80 (m， 1H), 2.73-2.55 (m， 1H)， 2.47-2.27 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 1H)， 1.47-1.23 (m， 1H) ppm。 LC/MS : Rt=0.94分钟，ES+ 454(FA标准)。
实例7: 氨基磺酸[(li ,2i ,3&4i )-4-((6-[(li )-2,3-二氢-l/f-茚-l-基氨基]嘧啶-4-基〉 氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-8)
根据实例la-e中所述的程序在步骤c中使用(i )-(-)-l-氨基茚满来制备标题化合物。 ^ NMR CCD3OD, 400 MHz) S: 7.96 (s, 1H), 7.27-7.12 (m, 4H)， 5.66 (s， 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.95 (bs， 1H), 3.卯(dd， 5.5 Hz， 1H)， 3.80 (dd, J-5.6, 5.6 Hz, 1H),
963.05-2.94 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 2H), 1.96-7.80 (m, 1H), 1,38-1.27 (m, 1H)ppm。 LC/MS :R产1.07分钟，ES+436(FA标准)。
实例8: 氨基磺酸((li ,2i ,3&4i )-4-U6-(苄基氨基)嘧啶-4-基]氨基卜2，3-二羟基环 戊基)甲酯(化合物1-27)
根据实例la-e中所述的程序在步骤c中使用苄基胺来制备标题化合物。NMR (CD3OD, 300 MHz) S: 7.92 (s, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 5.49 (s, 1H), 4.42 (s, 2H)， 4.21-4.07 (m, 2H), 3.91 (bs, 1H)， 3.87 (dd, ^5.2， 5.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, 5.6 Hz, 1H), 2.39-2.19
(m, 2H), 1.46-1.11 (m, 1H)卯m。 LC/MS : R产1.14分钟，ES- 408(AA标准)。
实例9: 氨基磺酸[(1及，2及,3&4/ )-4-({6-[苄基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二 羟基环戊基]甲酯(化合物1-22)
根据实例la-e中所述的程序在步骤c中使用7V-甲基节基胺来制备标题化合物。511 丽R (CD3OD, 300 MHz) 5: 7.99 (s, 1H), 7.34-7.14 (m, 5H), 5.62 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.23-4.09 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.87 (dd， >/=5.5, 5.5 Hz， 1H), 3.76 (dd, 7=5.5, 5.5 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.42-2.25 (m, 2H), 1.35-1.20 (1H) ppm。 LC/MS : R产1.27分钟，ES— 422(AA标准)。
实例10: 氨基磺酸{(1凡2/ ，3&4 )-4-[(6-{[(15>5-氯-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧 啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-19)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用5-氯茚满-l-酮来制备标题化合物。& NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 7.94 (s， 1H), 7.34-7.18 (m, 2H)， 7.18-7.12 (m, 1H), 5.62 (s, 1H): 5.30 (bs, 1H), 3.88 (dd, >/=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, /=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.03-294 (m, 1H), 2.92-2.81 (m， 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.44分钟，ES- 470(AA标准)。
实例11: 氨基磺酸[(1凡2/ ，3&4/ )-2,3-二羟基-4-({6-[(15)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基] 嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯(化合物1-12)
根据实例la-e中所述的程序在步骤c中使用(5)-(+)-1,2，3,4-四氢小萘基胺来制备标 题化合物。NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 7.93 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H)， 7.18-7.06 (m, 3H), 5.59 (s， 1H), 4.99 (bs, 1H)， 4.23-4.11 (m， 2H), 3.92 (bs, 1H), 3.88 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H)， 3.77 (dd, 7=5.5, 5.5 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H)， 2.43-2.26 (m, 2H), 2.08-1.76 (m, 5H), 1.35-1.22 (m, lH)ppm。 LC/MS : Rt=l.33分钟，ES+ 450(AA标准)。
实例12: 氨基磺酸{(li ,2i ，3S,4i )-2，3-二羟基-4-[(6-{[(li ,25>2-甲氧基-2,3-二氢 -1//-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物1-2)
步骤a: 「0六、2。-2-羟基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨基甲酸叔丁酯将(1凡25>1-氨基茚满-2-醇U.83g， 12.3mmo1)溶解于DCM (70.0 mL)中且加入 TEA (3.42 mL, 24.5mmoU。加入二碳酸二-叔丁酯(2.81 g， 12.9 mmol)且将反应混合 物搅拌5小时。将溶液在真空中浓縮且经由硅胶色谱以己垸中0至100Q/。EtOAc的梯度 洗提来纯化以得到标题化合物(3.12 g， 100%)。 LC/MS : Rt=l,55分钟，ES+ 250 (AA标
步骤b: r(l凡2^-2-甲氧基-2，3-二氢-l仏茚-l-基l氨基甲酸叔丁酯 将[(1凡25>2-羟基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(680 11^， 2.73 mmol)、DMF (21.1)、 一氧化钡(5.02 g， 32.7mmo1)、氢氧化钡(2.80 g， 16.4 mmol)和碘代甲烷(1.70 mL， 27.3mmo1)的混合物搅拌整夜。LC/MS展示无起始物质。经由加入NaHC03饱和 溶液中止反应且用DCM萃取。将有机层用H20洗涤3次，经硫酸钠干燥且在真空中浓 縮。经由硅胶色谱以己垸中0至50% EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物 (178 mg， 25%)。 LC/MS : Rt=1.24分钟，ES+264(AA标准)。
步骤C: (lJUA-2-甲氧基茚满-l-胺
向[(1凡25>2-甲氧基-2，3-二氢-1//-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(253 mg， 0.961 mmol) 中加入HC1于1,4-二恶烷(5.00mL)中的4.00 M溶液且将混合物搅拌10分钟，其后沉 淀出白色固体。将悬浮液在真空中浓縮且与甲苯一起共蒸发以得到白色固体，将其溶解 于H20中。经由加入Na2C03将溶液调节至pH 10。随后用Et20 (3x30 mL)萃取混合 物且在真空中浓縮有机萃取物以得到标题化合物(150 mg， 99%)。 LC/MS : R产0.85分 钟，ES+ 164(AA标准)。
步骤d: 氨基磺酸Uli ,2i ,3&4i )-2,3-二羟基-4-「(6"「(17 ,2A-2-甲氧基-2,3-二氢 -1//-茚-1-基1氨基}嘧啶-4-基)氨基1环戊基}甲酯(化合物I-2)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用(1凡25>2-甲氧基茚满-1-胺来制备标题 化合物。& NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 7.97 (s, 1H), 7.28-7.10 (m, 4H), 5.36 (bs, 1H), 4.21-4.10 (m, 3H)， 3.93 (bs, 1H), 3.86 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.77 (t, >/=5.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.44-2.26 (m， 2H), 1.38-1.25 (m, 1H) ppm。 LC/MS : R产0.94分钟，ES+ 466(FA标准)。
实例U: 氨基磺酸[(1凡2凡3&4及)-4-({6-[(环己基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(化合物1-14)
根据实例la-e中所述的程序在步骤c中使用环己烷甲胺来制备标题化合物^HNMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.08 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.00 (bs, 1H), 3.89 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, IH), 3.82 (dd, J:6.2, 6.5 Hz, IH), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H),1.83-1.53 (m, 7H), 1.44-1.14 (m, 5H), 1.07-0.92 (m, 2H) ppm。 LC/MS : R产1.31分钟，ES-414(AA标准)。
实例14: 氨基磺酸[(1凡2/ ,3&4/ )-2,3-二羟基-4-({2-[(3-甲基-2,3-二氢-1仏茚-1-基) 氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯(化合物1-10) 步骤a: 3-甲基茚满-l-酮肟
向3-甲基茚满-l-酮(221 mg， 1.51mmo1)和羟胺盐酸盐(295 mg， 4.25 mmol)于 MeOH (4.00 mL)中的溶液中加入NaOH (200 mg， 5.0Ommo1)于H20 (2.00 mL)中 的溶液且在80'C下将混合物搅拌2小时。将经冷却反应物在真空中浓缩以移除大部分 MeOH，且使残余物在DCM与H20之间分溶。在真空中浓縮有机层以得到呈蜡状固体 的标题化合物(232 mg， 95%)。 LC/MS : Rt=1.51分钟，ES+162(AA标准)。
步骤b: 3-甲基茚满-l-胺
在氢气氛下将甲基茚满-l-酮肟(223 mg， 1.38mmo1)和10°/。钯/碳(14.7mg， 50% 水湿润)于MeOH (5.00 mL)中的混合物搅拌整夜。随后将混合物经由硅藻土过滤，用 MeOH洗涤且在真空中浓縮经合并滤液以得到标题化合物(195 mg， 96%)。 NMR (CDCI3， 300 MHz) 5: 7.39-7.14 (m, 4H), 4.26 (dd, 7=7.2, 9.4 Hz, 1H), 3.13-2.96 (m, 1H)， 2.71 (ddd, /=6.9, 6.9， 12.5 Hz, 1H)， 1.75 (bs, 2H), 1.35 (d， /=6.8 Hz, 3H)， 1.25 (ddd,月.9, 9.9, 11.7 Hz, 1H) ppm。
步骤c: 氨基磺酸「(1/ ,2凡3&47 )-2,3-二羟基-4-({24(3-甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基) 氨基1嘧啶-4-基}氨基)环戊基1甲酯(化合物I-IO)
根据实例la-e中所述的程序在步骤a中使用2，4-二氯嘧啶且在步骤c中使用3-甲基 茚满-l-胺来制备标题化合物。'HNMR (CD3OD， 300 MHz) 5: 7.65-7.36 (m, 1H), 7.34-7.04 (m, 5H), 6.23-5.99 (m, 1H), 5.62 (bs， 1H), 4.53-4.36 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 1H), 1.66-1.44 (m, 1H)， 1.44-1.20 (m, 6H) ppm。 LC/MS : Rt=1.19分钟，ES+ 450(AA标准)。
实例15: 氨基磺酸{(1凡2凡3&4/ )-4-[(2-{[(15>3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨 基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-15)
根据实例1&《中所述的程序在步骤&中使用2,4-二氯嘧啶且在步骤0中使用(15)-3,3-二甲基茚满-l-胺来制备标题化合物。'HNMR(CD3OD，400 MHz)S: 8.47 (s， 1H)， 7.59 (s, 1H), 7.32-7.17 (m, 4H), 6.06 (bs, 1H)， 5.64 (bs, 1H), 4.36 (bs， 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 2H), 2.47 (dd,声7.3, 12.4 Hz, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.91 (bs, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.99-0.88 (m， 1H) ppm。 LC/MS : R产1.24分钟，ES+ 464(AA标准)。 )-4-({2-[(环己基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-4)
根据实例la-e中所述的程序在步骤a中使用2,4-二氯嘧啶且在步骤c中使用环己烷 甲胺来制备标题化合物。'H NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 7.50 (d， J=7.3 Hz, 1H)， 6.04 (d， 7=7.1 Hz， 1H)， 4.42 (dd, J-7.9, 13.8 Hz, 1H), 4.22-1.43 (m, 2H), 3.93-9.85 (m， 2H), 3.68 (s, 1H), 2.48-2.28 (m, 2H), 1.84-1.55 (m, 7H), 1.37-1.13 (m, 5H), 1.07-0.93 (m, 2H) ppm。 LC/MS : R产l.ll分钟，ES+416(AA标准)。
实例17:氨基磺酸[(17 ，27 ,3&4/ )-4-({2-[苄基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二 羟基环戊基]甲酯(化合物1-20)
根据实例la-e中所述的程序在步骤a中使用2,4-二氯嘧啶且在步骤c中使用7V-甲基 苄基胺来制备标题化合物。& NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 7.59 (d, J=6.8 Hz， 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 6.14 (d, /=6.6 Hz， 1H), 5.03-4.95 (m， 1H), 4.37 (bs， 1H)， 4.14 (d, J:4.6 Hz， 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.68 (s， 2H)， 3.15 (s, 3H), 2.86 (s， 1H), 2.35-2.22 (m， 2H)， 1.28 (bs, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.16分钟，ES+ 424(AA标准)。
实例18:氨基磺酸((1凡2凡3&47 )-4-{[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环 戊基)甲酯(化合物I-7)
根据实例la-e中所述的程序在步骤a中使用2,4-二氯嘧啶且在步骤c中使用苄基胺 来制备标题化合物。'H NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 7.58 (d, >/=5.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.90 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.63-4.47 (m， 2H), 4.26 (bs, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.86 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, /=5.9, 6.3 Hz, 1H), 2.34-2.19 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 1H)ppm。 LC/MS : Rt=1.07分钟，ES+410(AA标准)。
实例19: 氨基磺酸[(17 ,2凡35*,4/ )-4-({6-[(15>2，3-二氢-1乐茚-1-基氨基]-2-甲基嘧 啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸{(1/ ，2/ ，3&47 )-4-[(6-氨基-2-甲基嘧啶 -4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-18和1-13)
根据实例la-e中所述的程序在步骤a中使用4,6-二氯-2-甲基嘧啶且在步骤c中使用 (5>(+)-1-氨基茚满来制备标题化合物。氨基磺酸[(1/ ,2凡3&47 )-4-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(化合物1-18)的分析数据 & NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 7.31-7.14 (m, 4H), 5.54 (s, 1H)， 5.29 (bs, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.92 (bs, 1H), 3.90 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, IH), 3.78 (dd, J=5.7, 5.7 Hz, IH)， 3.06-2.96 (m， IH), 2.93-2.82 (m, IH)， 2.63-2.52 (m, IH)， 2.40-2.31 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)， 1.98-1.85 (m, 2H), 1.43-1.24 (m, 2H) ppm。 LC/MS : Rt=1.29分钟，ES+ 450(AA标准)。氨基磺酸
{(1凡2及,3&47 )-4-[(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-13)的分析数据'H NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 7.45 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.95 (bs, 1H), 3.92 (dd, J-5.3, 5.8 Hz, 1H), 3.78 (dd， J二5.8， 5.8 Hz， 1H), 2.69 (s, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H)， 2.27 (s, 3H)， 1.45-1.24 (m, 1H) ppm。LC/MS : R产0.76分钟，ES+ 334(AA
标准)。
实例20:氨基磺酸((l凡2i ,3S,4i )-4-U6-(苄基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基)-2,3-二 羟基环戊基)甲酯(化合物1-30)
根据实例la-e中所述的程序在步骤a中使用2,4-二氯嘧啶且在步骤c中使用苄基胺 来制备标题化合物。'HNMR (CD3OD, 300 MHz) S: 7.41-7.31 (m， 4H), 7.31-7.22 (m， 1H), 5,55 (s, 1H), 4.52 (s， 2H), 4.21-4.09 (m， 2H)， 3.87 (dd, J二4.9, 4.9 Hz, 1H)， 3.79 (dd, /=5.9, 6.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.41-1.21 (m, 2H) ppm。 LC/MS : Rt=1.16分 钟，ES+424(AA标准)。
实例21: 氨基磺酸[(1凡2&4/ )-4-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨 基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-25)
步骤a: (lS,2i ,4i )-4-「(6墨氯嘧啶-4-基)氨基l-2-(羟基甲基)环戊醇
向(l&2i ,47 )-4-氨基-2-(羟基甲基)环戊醇(3.00 g， 22.9 mmol)和4,6-二氯喷啶(3.70 g， 24.8mmo1)的纯混合物中加入异丙醇(30.0 mL)禾卩Et3N (8.00 mL， 57.4mmo1)且 将所得混合物加热至卯'C达1小时。随后将混合物冷却至23'C，过滤且在真空中浓縮。 经由硅胶色谱以DCM中5%至7% MeOH的梯度洗提来纯化残余物，且使化合物自 EtOAc再结晶以得到呈白色固体状的标题化合物(3.30 g， 59%)。 LC/MS : Rt=0.84分钟， ES+ 244(AA标准)。
步骤b: (151,2及,4"-4-({6-[(1^-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}氨基)-2-(羟
基甲基)环戊醇
使用MWI于密封管中将(l&2i ,4i )-4-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(羟基甲基)环戊醇 (500 mg， 2.05mmo1)、 1-丁醇(4.00 mL)禾口(5>(+)-1-氨基茚满(0.806 mL， 6.16mmo1) 的混合物加热至200°C达卯分钟。将混合物在真空中浓縮且经由硅胶色谱以DCM中5% 至25。/。MeOH的梯度洗提来纯化以得到呈非晶型固体状的标题化合物(513 mg， 73%)。 LC/MS : Rt=1.20分钟，ES+ 341(AA标准)。
步骤C:(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下经由注射器向23'C水浴中的异氰酸氯磺酰酯(3.20mL， 36.0mmo1)于 苯(15.0mL)中的经搅拌溶液中逐滴加入叔丁醇(3.50 mL， 36.2mmo1)。 2小时后，用 己烷(30.0 mL)稀释混合物且将所得白色沉淀物过滤且用己垸(3x20 mL)洗涤。于真空干燥器中在室内真空下将所收集的固体干燥10分钟以得到呈白色固体状的标题化合 物(5.08g, 65%)。于氮气下将产物储存于冷冻器中。^NMR(300 MHz，CDCl3，5)8.44 (bs, 1H), 1.57 (s, 9H) ppm。 LC/MS : Rt=0.939分钟，ES+ 215(AA标准)。参考文献F.平 山(F. Hirayama)等人，生物医药化学(A'o^. Met/. C/ e附.)，2002, M, 1509-1523。
步骤d: (^(1/ ,2&47 )-4-({64(1^-2,3-二氢-1乐茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}氨基)-2-羟 基环戊基l甲氧基l磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
将(1&2凡4 )-4-({6-[(115>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-(羟基甲基)环 戊醇(100mg， 0.294 mmol)和2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(181 mg' 0.881 mmol)的纯 混合物溶解于ACN (5.00mL)中，随后加入(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(95.0 mg， 0.441 mmol，如实例21c中所制备)。将反应物搅拌2小时，随后经由加入MeOH (2 mL)来 中止反应。将所得混合物在真空中浓縮且经由硅胶色谱以DCM中10%至20% MeOH的 梯度洗提来纯化以得到呈非晶型固体状的标题化合物(50.0mg， 33%)。 LC/MS :Rt=1.24 分钟，ES+ 520(AA标准)。
步骤e: 氨基磺酸「(1/ ,2&4"-4-({6-「(151-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}氨 基)-2-羟基环戊基l甲酯(化合物1-25)
向({[(1凡2&47 )-4-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊 基]甲氧基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(50.0 mg， 0.0962 mmol)于DCM (2.00 mL)中的 溶液中加入三氟乙酸(0.500 mL， 6.49mmo1)，且将混合物搅拌30分钟。将混合物在真 空中浓縮且经由硅胶色谱以DCM中的10。/。MeOH洗提来纯化残余物，且将产物溶解于 MeOH中且用固体NaHC03处理。将悬浮液过滤且经由硅胶色谱以10% MeOH/DCM洗 提来纯化滤液以得到呈非晶型固体状的标题化合物(12.0mg， 30%)。 'HNMR(CD3OD, 400 MHz) S: 7.94 (s， 1H), 7.29-7.12 (m， 4H), 5.53 (s, 1H)， 5.32 (bs， 1H), 4.23-4.08 (m, 4H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.61-2.50 (m， 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.95-1.78 (m， 2H), 1.37-1.25 (m, 2H) ppm。 LC/MS : Rt=1.29分钟， ES+ 420(AA标准)。
实例22:氨基磺酸{(1凡2凡3&4"-2,3-二羟基-4-[(8-苯基-9//-嘌呤-6-基)氨基]环戊 基}甲酯(化合物I-9)
根据实例la-b，随后根据实例ld-e中所述的程序，在步骤a中使用6-氯-8-苯基-9//-嘌呤来制备标题化合物。^ NMR (DMSO-A， 400 MHz) S: 13.4 (s， 1H), 8.28-8.10 (m， 4H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 7H), 4.89-4.75 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H)， 4.59-4.50 (m， 1H)， 4.15-4.07 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.91 (bs, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.34-2.15 (m, 3H), 1.37-1.21 (m, 2H) ppm。 LC/MS : Rt=1.14分钟，ES+ 421(AA
标准)。
实例23:氨基磺酸[(1凡2/ ,3&4/ )-2,3-二羟基-4-(9//-嘌呤-6-基氨基)环戊基]甲酯 (化合物1-3)
步骤a: 「(30^,4凡6凡6^-6-氨基-2,2-二甲基四氢-33//-环戊二烯并^/1「1,31间二氧 杂环戊烯-4-基l甲醇
根据实例lb中所述的程序使用(l凡2&3凡5/ )-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇盐 酸盐来制备标题化合物。'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 4.76 (d, J=5.5 Hz, 1H)， 4.20 (d, 7=4.8 Hz， 1H), 3.70 (dd,月.9， 11.3 Hz, IH)， 3.56-3.47 (m, 2H)， 3.05 (bs, 2H), 2.53-2.35 2H), 1.41 (s, 3H), 1.33-1.21 (m, 5H) ppm。
步骤b: 「(3a凡47 ,6及,6a5V2,2-二甲基-6-(9//-嘌呤-6-基氨基)四氢-3&//-环戊二烯并 「cfiri，31间二氧杂环戊烯-4-基l甲醇
根据实例la中所述的程序使用[(3&凡47 ，6凡635>6-氨基-2,2-二甲基四氢-3&//-环戊二 烯并[《[l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇来制备标题化合物。LC/MS : R产1.39分钟，ES+ 306(AA标准)。
步骤c: 氨基磺酸「(1^2凡3&4/ )-2,3-二羟基-4-(9//-嘌呤-6-基氨基)环戊基1甲酯 (化合物1-3)
将[(3ai ,4i ,6i ,6a5>2,2-二甲基-6-(9//-嘌呤-6-基氨基)四氢-3a/Z-环戊二烯并问[1,3] 间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(288 mg， 0.943 mmol)和Et3N (0.400 mL, 2.87 mmol)于 DCM(5.00 mL)中的悬浮液冷却至0'C。逐滴加入氯磺酰肢于ACN中的2.00M溶液(0.94 mL, 1.88mmol，如实例ld中所制备)，且加入DMF (1.50 mL)以使混合物成为溶液。 使溶液升温至23'C且搅拌5小时，随后在真空中浓縮至干燥。将粗产物混合物用HC1 于H20中的l.OOM溶液(5.00mL， 5.0Ommo1)处理且搅拌10分钟。将混合物浓缩至 干燥且经由逆相C18制备型HPLC以0.1% FA/99% H20/1% ACN中0至40%的0.1% FA/95% ACN/5% H20的梯度经16分钟洗提来纯化以得到标题化合物(95.0 mg， 29%)。 画R (DMSO-4 400 MHz) S: 12.9 (bs, 1H), 8.25-8.01 (m, 2H), 7.68-7.29 (m, 3H)， 5.12-4.30 (m， 3H)， 4.10 (dd, 7=5.8， 9.6 Hz, IH)， 4.01 (dd, 7=7.0, 9.6 Hz， IH)， 3.85 (dd, ^7=5.6, 5.6， 1H), 3.75 (dd, 7=5.2, 5.2 Hz, 1H), 2.35-2.13 (m, 2H)， 1.33-1.19 (m, 1H) ppm。 LC/MS : R产1.02分钟，ES+ 345(AA标准)。
实例24: 氨基磺酸[(1&2&4/ )-4-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨 基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-5)步骤a: ni ,2iUS.55V3-(羟基甲基)-6-氧杂双环r3.1.01己-2-醇 将(l&55)-5-(羟基甲基)环戊-2-烯-l-醇(3.19 g， 27.9mmol)溶解于DCM (143mL) 中且将溶液冷却至0。C。加入3-氯过苯甲酸(7.52 g， 33.5mmo1)且在23'C下将混合物 搅拌4小时。TLC指示完全转化。加入硅胶(20 g)，将混合物浓縮至干燥且经由硅胶色 谱以DCM中0至100%EtOAc的梯度洗提来纯化以得到标题化合物(2.75 g， 76%)。 觀R (CDC13, 300 MHz) S: 4.58 (d, h8.1 Hz, 1H)， 3.69 (s, 1H), 3.68 (s， 1H), 3.60 (s， 1H)， 3.52 (s, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.14 (ddd, ^1.5, 10.2, 15.3 Hz, 1H)， 2.01 (dd, ^1.5, 15.3 Hz, 1H), 1.62 (bs, 2H)卯m。 LC/MS : Rt=0.37分钟，ES+ 131(AA标准)。
步骤b: (la&lbi ，5aS,6ay>-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯并[4,51环戊二烯并
ri,2-力n，3i二氧杂环己烯
将(1/ ,2凡3&55>3-(羟基甲基)-6-氧杂双环[3.1.0]己-2-醇(3.65 g， 21.0 mol)溶解于 DCM (121 mL)中且将溶液冷却至0'C。加入l-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯(10.7mL， 63.1mmo1)，接着加入对甲苯磺酸吡淀(530 mg， 2.11 mmol)。将混合物在23'C下搅拌 整夜。TLC指示完全转化。在真空中浓縮反应混合物且经由硅胶色谱以己垸中0至50% EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(4.10 g， 78°/。)。 & NMR (CDC13, 400 MHz) S: 7.44 (d, /=8.8 Hz， 2H), 6.89 (d, J"=8.8 Hz, 2H), 5.93 (1H， s), 4.58 (d, J=8.4 Hz, 1H): 4.05 (s, 1H), 4.03 (s, 1H)， 3.80 (s, 3H)， 3.71 (d, /=2.4 Hz, 1H)， 3.51 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 1.87 (ddd, 8.0, 14.8 Hz, IH), 1.77 (d, 7=14.8 Hz, 1H)卯m。
LC/MS : Rt=1.68分钟，ES+ 249(AA标准)。
步骤c: 2-「(4a&6i ,7S,7a/ )-7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并「^in,31二氧 杂环己烯-6-基l-l/f-异吲哚-l,3(2/Z)-二酮
向(la5,lW ,5a&6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯并[4,5]环戊二烯并[l,2-^][l,3]二 氧杂环己烯(600 mg， 2.42mmol)、邻苯二甲酰亚胺U.07g， 7.25 mmol)和邻苯二甲 酰亚胺钾盐(1.34 g， 7.25mmol)的纯混合物中加入DMSO (15.0mL)且在120。C下将 混合物搅拌18小时。将混合物在真空中浓縮，用H20处理且用EtOAc萃取。将有机层 经MgS04干燥，过滤且在真空中浓縮。经由硅胶色谱以DCM中0至15% EtOAc的梯 度洗提来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(602 mg，63%)。LC/MS :Rt=1.68 分钟，ES+ 396(AA标准)。
步骤d: 硫代碳酸6>-f(4a5,67g,7S,7ai V6-n,3- 二氧代-1,3- 二氢-2//-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并^1『l,31二氧杂环己烯-7-基10-苯酯
在氩气氛下向2-[(4aS，6i ,7&7ai )-7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[《[1，3]二氧杂环己烯-6-基]-17/-异吲哚-1,3(2//)-二酮(L26g， 3.19mmo1)于DCM (150mL) 中的经搅拌溶液中加入DMAP (1.17g， 9.54mmo1)和氯硫羰甲酸苯酯(0.661 mL， 4.78 mmol)。 2小时后，在真空中浓縮混合物且经由硅胶色谱以DCM中0至5% EtOAc的梯 度洗提来纯化残余物以得到呈白色非晶型固体状的标题化合物(1.64 g, 97%)。 LC/MS: Rt=2.21分钟，ES+ 532(AA标准)。
步骤e: 2-r(4aS,6i ,7a5V2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并W「Ul二氧杂环己烯 -6-基1-1//-异吲哚-1.3(2//)-二酮
向硫代碳酸0-[(4a&6i ,7&7ai )-6-( 1,3-二氧代-1,3-二氢-2//-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧 基苯基)六氢环戊二烯并[《[1,3]二氧杂环己烯-7-基]<9-苯酯(56.9 mg， 0.107 mmol)于甲 苯(4.00 mL)中的溶液中加入三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.0700 mL， 0.227 mmol)。穿 过溶液鼓入空气(2.00 mL)且加入三乙基硼垸于己烷中的1.00 M溶液(0.0320 mL， 0.0320 mmol)且将反应物搅拌2小时。再加入三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.0700 mL， 0.227 mmol) 和于己烷中的1.00 M三乙基硼垸(0.0300 mL， 0.0300 mmol)，且将混合物再搅拌6小 时。随后在真空中浓縮混合物且经由硅胶色谱以DCM中0至20% EtOAc的梯度洗提来 纯化残余物以得到标题化合物(16.9mg， 42%)。 LC/MS : R产2.03分钟，ES+ 380(AA标 准)。
步骤f: (43&67 ,7&>^-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并「^1「1,31二氧杂环己烯-6-
篮
在卯。C下将2-[(4a&6i ，7a5)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并问[l,3]二氧杂环己烯 -6画基]-1//画异口引哚画1,3(2//)-二酮(390 mg， 1.03 mmol)、 EtOH(11.3 mL)和肼(0.0362 mL， 1.13 mmol)的混合物搅拌18小时。经由硅胶色谱以DCM中10%至50% MeOH的梯度 洗提来纯化所得混合物。LC/MS : Rt=1.08分钟，ES+ 250(AA标准)。
步骤g: 6-氯-iV-f(4aS,6i ,7a5V2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并Uf1「l,31二氧杂环 己烯-6-基l嘧啶-4-胺
将含有(4a&6i ,7a^-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[《[l，3]二氧杂环己烯-6-胺 (120 mg, 0.481 mmol)、 4,6-二氯嘧啶(143 mg, 0.963 mmol)、 DIPEA (0.0920 mL， 0.528 mmol)和EtOH (30.0 mL)的密封管加热至ll(TC达20小时。在真空中浓縮经冷却混 合物且经由硅胶色谱以DCM中0至5% MeOH的梯度洗提来纯化残余物(120 mg，69%)。 LC/MS : Rt=1.74分钟，ES+ 362(AA标准)。
步骤h: n&2S,4i )-4-「(6-氯嘧啶-4-基)氨基l-2-(羟基甲基)环戊醇
使用MWI于密封管中将6-氯-A4(4a&6凡7a5)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并M[l，3]二氧杂环己烯-6-基]嘧啶-4-胺(120mg, 0.332 mmol)禾口(5>(+)-1-氨基茚满(0.170 mL， 1.33 mmol)的纯混合物加热至180'C达6小时。经由硅胶色谱以DCM中0至15% MeOH的梯度洗提来纯化反应物以得到标题化合物(33.1 mg， 41%)。 LC/MS : R产0.90 分钟，ES+244(AA标准)。
步骤i: (1&2&47 )-4-({6-「(1^-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}氨基)-2-(羟基 甲基)环戊醇
使用MWI于密封管中将(l&2&4i )-4-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(羟基甲基)环戊醇 (33.1 mg， 0.136 mmol)、 6-氯-iV-[(4a5",6凡7a5)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并
二氧杂环己烯-6-基]嘧啶-4-胺(81.6 mg， 0.226 mmol)、 (5>(+)-1-氨基茚满(0.222 mL， 1.73mmol)和l-丁醇(1.00mL)的混合物加热至180。C达6小时。经由硅胶色谱以DCM 中0至15% MeOH的梯度洗提来纯化反应物以得到标题化合物(77.8 mg,63%)。LC/MS : R产1.29分钟，ES+341(AA标准)。
步骤i: 氨基磺酸「0&2&4/ )-4-({6-「0。-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}氨 基V2-羟基环戊基1甲酯(化合物I-5)
根据实例21d-e中所述的程序在步骤d中使用(1&2&47 )-4-({6-[(15>2，3-二氢-1//-茚 -1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-(羟基甲基)环戊醇和THF来制备标题化合物。'H NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 7.94 (s, 1H), 7.38-7.12 (m, 5H), 5.51 (s, 1H), 5.32 (bs， 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.29 (dd, 7=7.7， 9.7 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.12 (dd, </=7.3, 9.7 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H)， 2.93-2.82 (m， 1H)， 2.60-2.51 (m， 1H), 2.51-2.42 (m, 1H)， 2.21 (ddd, J=1.8, 7.6, 13.9 Hz, 1H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.81 (ddd, J=4.9, 7.1, 13.8 Hz, 1H), 1.74-1.64 (m, IH), 1.44 (s, IH) ppm。 LC/MS : Rt=1.38分钟，ES+ 420(AA标准)。
实例25:氨基磺酸[(1&27 ,3&4/ )-4-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基} 氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-ll)
根据实例24步骤a-c，接着根据步骤f-g且最后根据步骤i-j中所述的程序来制备标 题化合物。丄H NMR (CD3OD, 300 MHz) S: 7.94 (s, IH), 7.30-7.11 (m, 4H), 5.60 (s, IH), 5.30 (bs, IH), 4.32 (dd, ^7.9， 9.4 Hz, IH), 4.14-3.96 (m， 3H)， 3.89 (dd，7.7 Hz, IH), 3.08-2.95 (m, IH), 2.87 (ddd, J=8.0, 8.0, 15.8 Hz， IH)， 2.62-2.44 (m， 2H), 2.15-2.01 (m, IH): 1.96-1.81 (m, IH)， 1.70-1.57 (m, 1H) ppm。 LC/MS :R产1.32分钟，ES+436(AA标准)。
实例26: 氨基磺酸[(1凡27 ，3&4"-4-({4-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]-1,3,5-三嗪 -2-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(化合物1-26)
步骤a: 4,6-二氯-iV-r(15V2,3-二氢-l/f-茚-l-基l-l,3,5-三嗪-2-月安在0。C下向三聚氯氰(631 mg，3.42 mmol)于THF(2.00 mL)中的溶液中加入(5>(+)-1-氨基茚满(0.385 mL， 3.00 mmol)禾口 DIPEA (0.596 mL， 3.42 mmol)且在(TC下将混 合物搅拌2小时。随后将反应物倾入H20中，用DCM萃取且将有机层经MgS04干燥， 过滤且在真空中浓縮。经由硅胶色谱以己烷中0至20% EtOAc的梯度洗提来纯化残余物 以得到呈黄色固体状的标题化合物(738 mg， 87%)。 LC/MS : Rt=1.99分钟，ES+281(FA 标准)。
步骤b: (1及,2&3凡57 )-3-({4-氯-6-「0。-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1-1,3,5-三嗪-2-基} 氨基)-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇
使用MWI于密封管中将4,6-二氯-Aq(lS)-2,3-二氢-l/f-茚-l-基]-l,3,5-三嗪-2-胺(735 mg， 2.61mmo1)、 (li ,2&3i ,5i )-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇盐酸盐(400 mg， 218 mmol)、碳酸钾(602 mg， 4.36mmo1)禾Q 1，4-二恶烷(3.60 mL)的混合物加热至150°C 达20分钟。通过硅胶色谱以DCM中2%至7% MeOH的梯度洗提而得到呈白色固体状 的标题化合物(750 mg， 88%)。 LC/MS : Rt=1.42分钟，ES+ 392(FA标准)。
步骤c: 「(3&凡4几6凡631$1-6-({4-氯-6-「(15|)-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1-1,3,5-三嗪 -2-基}氨基)-2,2-二甲基四氢-337/-环戊二烯并「^1「1,31间二氧杂环戊烯-4-基1甲醇
根据实例lb中所述的程序使用(1凡2&3凡5/ )-3-({4-氯-6-[(115)-2,3-二氢-1//-茚-1-基 氨基]-1,3，5-三嗪-2-基}氨基)-5-(羟基甲基)环戊-1,2-二醇来制备标题化合物。LC/MS : R严1.81分钟，ES+ 432(FA标准)。
步骤d: 「(3&凡4凡6/ ,631$>6-({4-「(1^-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1-1,3,5-三嗪-2-基} 氨基)-2,2-二甲基四氢-3^-环戊二烯并「^「1,31间二氧杂环戊烯-4-基1甲醇
向[(3&7 ,4/ ,6凡6&5>6-({4-氯-6-[(15>2,3-二氢-17/-茚-1-基氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨 基)-2,2-二甲基四氢-33//-环戊二烯并[《[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(182 mg， 0.421 mmol)于EtOH (2.91 mL)中的溶液中加入10%钯/碳(44.8 mg)且将混合物在氢气氛 下放置2天。经由硅藻土垫过滤混合物，接着经由硅胶色谱以于DCM中的5% MeOH 洗提而得到呈白色固体状的标题化合物(80.0 mg， 48°/。)。 LC/MS : R产1.24分钟，ES+ 398(FA标准)。
步骤e: 氨基磺酸「(1&2凡3&47 )-4-({4-「(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1-1,3,5-三嗪 -2-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基1甲酯
根据实例ld中所述的程序使用[(3ai ,4i ,6i ,6aS)陽6-((4-[(15)誦2,3-二氢-l/f-茚-l-基氨 基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)-2,2-二甲基四氢-33//-环戊二烯并[<|[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]
甲醇和吡啶来制备标题化合物。!H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 8.16-7.83 (m, 1H)，7.37-7.11 (m, 3H), 5.68-5.45 (m, 1H), 4.39-4.00 (m， 3H), 3.91-3.77 (m, 1H)， 3.06-2.92 (m,1H), 2.92-2.75 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.02-1.79 (m， 2H)， 1.37-1.17(m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.07分钟，ES+ 437(FA标准)。
实例27:氨基磺酸[(1^2/ ,3&4/ )-2,3-二羟基-4-(异烟碱酰基氨基)环戊基]甲酯(化合物1-28)
步骤a: (l及,4S,5i ,65V5,6-二羟基-3-氧代-2-氮杂双环「2.2.11庚烷-2-甲酸叔丁酯向(1/ ,45>3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸叔丁酯(500 mg, 2.39mmo1)于丙酮(20.0 mL)中的溶液中加入四氧化锇于H20中的4%水溶液(0.015 mL， 0.00239mmol)。经1小时向所得混合物中逐滴加入iV-甲基吗啉？V-氧化物(0.262 mL， 2.67 mmol)的10.2M水溶液。此时，加入亚硫酸氢钠的0.240 M水溶液(l.OOmL， 0.240mmo1)，将混合物经由硅藻土过滤且在真空中浓縮。经由硅胶色谱以DCM中20%至70% EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(420 mg， 72%)。 LC/MS : Rt=0.94分钟，ES+ 244(FA标准)。
步骤b: (lJ ,4S,5i ,6SV5,6-双(苯甲酰氧基)-3-氧代-2-氮杂双环「2.2.11庚烷-2-甲酸
叔丁酯
将(1/ ,4&5凡65>5,6-二羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚垸-2-甲酸叔丁酯(2.00 g，8.22mmo1)、卩比啶(5.00 mL， 61.8mmol)、 Et3N (2.29 mL， 16.4mmo1)和DMAP (100mg， 0.818 mmol)于DCM(5.00 mL)中的溶液冷却至O'C且逐滴加入苯甲酰氯(4.77 mL，41.1 mmol)。使混合物升温至23'C且搅拌2小时。随后将反应物以DCM稀释，用NaHC03饱和水溶液、硫酸铜(II)溶液和水各洗涤3次。随后将有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓縮。经由硅胶色谱以己烷中5Q/。至40。/。EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(2.92 g， 79%)。 LC/MS : R产2.15分钟，ES+ 452(FA标准)。
步骤c: 二苯甲酸niUS,3i ,5i )-3-「(叔丁氧羰基)氨基l-5-(羟基甲基诉戊-l,2-二基
II
在0'C下向(li ,4&5i ,65")-5,6-双(苯甲酰氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.09 g， 4.62mmo1)于MeOH (60.0 mL)中的溶液中加入硼氢化钠(700 mg，18.5 mmol)且使反应物升温至室温。1.5小时后，将混合物以1.00 N HC1溶液(20.0 mL)中止反应，且在真空中浓縮。用DCM(3x50mL)萃取水层且将经合并有机层用H2O(100mL)洗涤，经MgS04干燥且在真空中浓縮。经由硅胶色谱以己烷中20%至60%EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(1.50 g， 80%)。 LC/MS :Rt= 1.95分钟，ES+456(FA标准)。步骤d: 二苯甲酸(li ,2S,3i ,5i )-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二基酯盐酸盐用HC1于1,4-二恶烷中的4.00 M溶液(17.0 mL， 69.3 mmol)处理二苯甲酸(li ,2&3/ ,5i )-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二基酯(1.42 g， 3.11 mmol)且将反应物搅拌35分钟。在真空中浓縮反应混合物且加入Et20以使产物沉淀，将其用Et20洗涤以得到呈白色固体状的标题化合物(1.05g， 90%)。 LC/MS :R产1.06分钟，ES+356(FA标准)。
步骤e: 二苯甲酸(lS，2凡3i ,5i )-3-(羟基甲基)-5-(异烟碱酰基氨基)环戊-l,2-二基
塱
在(TC下将二苯甲酸(l凡2&3凡5i )-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二基酯盐酸盐(150mg， 0.380 mmol)于DCM (10.0 mL)中的溶液用Et3N (0.170 mL， 1.22 mmol)处理且搅拌20分钟。随后加入异烟碱酰氯(88.0mg， 0.490 mmol)且将混合物搅拌2小时。将反应物用氯化铵饱和水溶液(50mL)处理且用DCM (2><50 mL)萃取。将经合并有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓縮。经由硅胶色谱以DCM中0至10%MeOH的梯度洗提来纯化所得残余物以得到标题化合物(100mg， 60%)。 LC/MS :R产1.49分钟，ES+ 461(FA标准)。
步骤f: 二苯甲酸nS.2i ,3^5i )-3-m氨基磺酰基)氧基l甲基卜5-(异烟碱酰基氨基)环戊-l,2-二基酯
在O'C下向二苯甲酸(l&2i ，3凡5及)-3-(羟基甲基)-5-(异烟碱酰基氨基)环戊-l，2-二基酯U60mg， 0.350 mmol)于ACN (10.0mL)中的溶液中加入DBU (0.0600 mL， 0.401mmol)且将混合物搅拌15分钟。随后经由注射器逐滴加入新鲜制备的氯磺酰胺的1.40 M溶液(0.500 mL， 0.700mmo1,如实例ld中所制备)且在O'C下将混合物搅拌2.5小时，随后使其升温至室温。在真空中浓缩混合物且经由硅胶色谱以DCM中0至10% MeOH的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(50.0 mg， 27%)。 LC/MS :R产1.57分钟，ES+ 540(FA标准)。
步骤g: 氨基磺酸ITl凡2凡3S,4i )-2，3-二羟基-4-(异烟碱酰基氨基)环戊基l甲酯(化合物1-28)
将二苯甲酸(1&2凡3凡57 )-3-{[(氨基磺酰基)氧基]甲基}-5-(异烟碱酰基氨基)环戊-1，2-二基酯(61.1 mg， 0.113 mmol)于氨于MeOH中的7.00 M溶液(1.50 mL， 10.5 mmol)中的溶液搅拌2天。随后将反应混合物在真空中浓縮且经由逆相C18制备型HPLC以0.1% FA/99% H20/1% ACN中5%至70%的0.1% FA/95% ACN/5% H20的梯度经16分钟
洗提来纯化以得到标题化合物(15.0 mg， 40°/。)。 iHNMR (CD3OD, 300 MHz) S: 8.67 (m,2H)， 7.78 (m， 2H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H)， 3.93-3.92 (m, 2H)， 2.38-2.31 (m,1H), 1.76-1.72 (m, 1H)， 1.43-1.38 (m, 1H)ppm。 LC/MS :R产0.76分钟，ES+ 332(FA标准)。实例28:氨基磺酸{(1/ ，2/ ,3&4^)-2,3-二羟基-4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]环戊基}甲酯(化合物1-23)
根据实例27a-e中所述的程序使用步骤c中的吡啶-2-碳酰氯来制备标题化合物。NMR (CD3OD, 300 MHz) S: 8.62 (s, 1H)， 8,09-8.06 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.55-7.51(m， 1H), 4.34-4.32 (m, 1H)， 4.19-4.18 (m, 2H), 3.95-3.93 (m， 2H)， 2.64 (s, 1H)， 2.38-2.35 (m，2H) ppm。 LC/MS : Rt=1.23分钟，ES+ 332(FA标准)。
实例29:氨基磺酸{(17 ,2凡3&4/ )-2,3-二羟基-4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]环戊基}甲酯(化合物1-16)
根据实例27a-e中所述的程序在步骤c中使用烟碱酰氯来制备标题化合物。^ NMR(CD3OD， 300 MHz) S: 8.97 (s, 1H)， 8.67-8.66 (m, 1H), 8.26-8.23 (m,lH), 7.55-7.50 (m, 1H),4.35-4.11 (m, 3H)， 3.95-3.92 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 1H) ppm。 LC/MS :Rt=0.83分钟，ES+ 332(FA标准)。
也制备以下其它化合物。
实例30: 氨基磺酸[(1&2&47 )-4-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-31)
以类似于实例34的方式使用(5)-2-氨基茚满来制备标题化合物。标题化合物是以所需化合物与氨基磺酸(l&2&4i )-4-({6-[(15)-2,3- 二氢茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-(羟基甲基)环戊酯的4:1混合物的形式制得。氨基磺酸[(1&2&4^ )-4-({6-[(15)-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯的分析数据^NMR(CD30D，300 MHz) S: 8.13 (s, 1H), 7.28-7.12 (m， 4H), 5.85 (s, 1H), 5.33-5.31 (m, 1H), 4.42-4.36 (m，1H)， 4.32 (dd, J=7.5, 9.7 Hz, 1H)， 4.15 (dd, /=7.2, 9.7 Hz, 1H)， 3.06-2.97 (m, 1H), 2.93-2.82(m， 1H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.32-2.24 (m， 1H), 2.15 (s, 1H)， 2.13-1.79 (m, 4H) ppm。LC/MS :Rt=1.38分钟，ES+422(FA标准)。氨基磺酸(1&2&4"-4-({6-[(15>2，3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-(羟基甲基)环戊酯的分析数据iHNMR(CD30D, 300 MHz)S: 8.13(s, 1H), 7.28-7.12 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 5.33-5.31 (m, 1H)， 5.14-5.07 (m, 1H), 4.59 (s, 1H),3.78 (dd, J:7.1， II.0 Hz, 1H)， 3.61 (dd， >/=7.0， 11.1 Hz, 1H)， 3.06-2.97 (m, 1H), 2.73-2.61(m, 1H)， 2.61-2.47 (m, 2H), 2.32-2.24 (m， 1H), 2.17 (s, 1H), 2.13-1.80 (m, 3H) ppm。LC/MS :R产1.38分钟，ES+422 (FA标准)。
实例31: 氨基磺酸[(1&2&47 )-4-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]-5-甲基嘧啶
-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-32)以类似于实例34的方式使用(5)-2-氨基茚满和4,6-二氯-5-甲基嘧啶来制备标题化合物。NMR (CD3OD, 300 MHz) 5: 8.10 (s, 1H), 7.26-7.07 (m, 4H), 5.74 (t,声7.9 Hz, 1H),5.59-5.49 Cm, 1H)， 4.45-4.37 (m, 1H), 4.34 (dd, J=7.5, 9.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, 7=7.2, 9.7 Hz,1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2,65-2.46 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.18-2.13(m, 3H), 2.13-1.卯(m, 2H), 1.89 (s， 3H) ppm。 LC/MS : Rt=1.55分钟，ES+ 435 (FA标准)。
实例32:氨基磺酸[(1&2&4^-4-({6-[(15>2,3陽二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶陽4隱基}甲基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-33)
根据实例85来制备标题化合物。& NMR (CD3OD， 400 MHz) 5: 8.34 (s， 1H),7.27-7.15 (m, 4H), 6.41 (bs, 1H), 5.65-5.48 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.09 (dd， XI, 4.1Hz, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 1H),1.93-1.85 (m， 2H), 1.75-1.67 (m， IH)， 1.58-1.51 (m, 2H) ppm。 LC/MS : Rt=1.38分钟，ES+419 (AA标准)。
实例33:氨基磺酸((1&35)-3-{[8-(1-萘基)-州-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯(化合物1-152)
步骤a: 6-氯-8-(1-萘基)-9//-嘌呤
在氮气氛下将6-氯-4，5-二氨基嘧啶(519mg， 0.00359 mol)和l-萘甲酸(618mg,0.00359 mol)于磷酰氯(2.0 mL， 0.021 mol)中的混合物在ll(TC下加热5.5小时。将反应物冷却且用乙醚将残余物洗涤数次。将残余物溶解于CH2Cl2和NaHC03水溶液中。将各层分离且用EtOAc (lx)禾[]CH2C12 (lx)萃取水层。将经合并有机物用NaHC03饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤且在真空中收集以获得810 mg (80%)橙色固体。LC/MS : Rt=1.68分钟，ES+ 261 (FA标准)。
步骤b: 6-氯-8-(1-萘基)-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤
向6-氯-8-(l-萘基)-9H-嘌呤(810mg， 0.0029 mol)于THF (32.4mL， 0.399 mol)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(70mg， 0.0003 mol)和二氢吡喃(ll.OmL, 0.121 mol)且在6(TC下将混合物加热整夜。将反应物冷却，通过加入NaHC03饱和水溶液中止反应且用EtOAc将混合物萃取3次。将有机层合并，干燥(Na2S04)，过滤且浓缩。通过快速色谱(10。/。至40。/。EtOAc/己垸)纯化黑色残余物以获得534.5 mg (51%)的浅黄色固体。LC/MS : Rt=2.03分钟，ES+ 365 (FA标准)。
步骤c: nS,3化3-(羟基甲基)环戊醇
在0'C下向(l&35)-3-羟基环戊烷甲酸甲酉旨(472.3 mg， 0.003276 mol)于THF (13.2mL)中的溶液中加入LiA旧4 (145 mg， 0.00382 mol)(警告放出大量气体)。将混合物在0'C下搅拌1小时，随后在(TC下通过逐滴加入水(145 ^L， 0.00805 mol)、 15%NaOH 水溶液(145 nL)和水(435 pL)来中止反应。将所得灰色悬浮液剧烈搅拌整夜。将所 得奶白色悬浮液经由硅藻土过滤且用THF和MeOH冲洗。将经合并有机物浓縮以获得 454.3 mg (>99%)淡黄色固体。所述物质不经进一步纯化而继续使用。
步骤d: (lS,3S)-3-"r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基l甲基)环戊醇
在氮气氛下向(l&3^S)-3-(羟基甲基)环戊醇(453.0 mg， 0.003276 mol)禾B 1H-咪唑(669 mg， 0.00983 mol)于DMF (35.8 mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅垸基氯化物(494 mg， 0.00328 mol)。将混合物搅拌1.25小时，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(49 mg， 0.00033 mol)。再搅拌1小时后，将反应以水中止，用乙酸乙酯萃取3次，经无水 Na2S04干燥，过滤且浓縮。经由使用30% EtOAc/己烷的硅石柱塞过滤残余物以获得234.1 mg (31%)的标题化合物。
步骤e: 6-{「(1&3^-3-(化叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基懷基卜8-(1-萘基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在0〔下在氮气氛下向(1&35)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇 (lll.Omg， 0.0004817 mol)(经与甲苯共沸)于DMF (3.6 mL)中的溶液中加入氢化钠 (24.1 mg， 0.000602 mol)。将混合物搅拌15分钟。向此冷溶液中加入6-氯-8-(l-萘基)-9-(四 氢-2H-卩比喃-2-基)-9H-嘌呤(163 mg， 0.000401 mol)于DMF (1.8 mL)中的溶液。将烧 瓶以DMF (1.0 mL)冲洗且也将其加入反应物中。将所得混合物搅拌20小时。用水中 止反应混合物且用EtOAc将混合物萃取3次。将经合并有机层经Na2S04干燥，过滤且 在真空中收集。通过快速色谱(10%至40% EtOAc/己垸)纯化残余物以获得156.9 mg (70%)的呈白色固体状的标题化合物。
步骤f: (n&3A-3"「8-(l-萘基)-9H-嘌呤-6-基l氧基l环戊基)甲醇
向6-{[(1&35>3-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-(1-萘 基)-9-(四氢-2H-卩比喃-2-基)-9H-嘌呤(156.9 mg， 0.0002808 mol)于THF (3.8 mL)中的 经搅拌溶液中加入水(3.8 mL)禾P AcOH (7.6mL)，且将反应混合物搅拌7小时。通过 缓慢加入饱和NaHC03来中止反应混合物，且用EtOAc将所得混合物萃取3次。将经合 并有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至5% MeOH/CH2Cl2)纯化残余物以获得85.7 mg (85%)呈白色固体状的标题化合物。LC/MS : Rt=1.51分钟，ES+361 (FA标准)。
步骤g: 氨基磺酸(nS,35V3"「8-(l-萘基)-9H-嘌呤-6-基l氧基l环戊基)甲酯(化合 物1-152)在0'C下向((l&35)-3-([8-(l-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基〉环戊基)甲醇(66.1 mg， 0.000183 mol)于DMA (8.12 mL)中的溶液中加入于CH3CN (2.0 mL)中的氯磺酰胺 (106mg， 0.000917 mol)。在(TC下将反应物搅拌10分钟，随后在23°C下搅拌3小时。 将反应以水中止且用EtOAc萃取3次。将经合并有机物用水洗涤两次，干燥(Na2S04)， 过滤且浓縮。通过快速色谱(0至6% MeOH/CH2Cl2)纯化残余物以获得56.3 mg (70%) 呈白色固体状的标题化合物。^画R (CD3OD, 400 MHz) S: 8.52-8.48 (m, 2H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7"0-7.87 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 5.89-5.85 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H)ppm。 LC/MS : Rt=1.38分钟，ES+442 (FA标准)。
实例34: 氨基磺酸{(1&2&47 )-2-羟基-4-[(6-{[(111,28)-2-甲氧基-2，3-二氢-111-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-115)
步骤a: 4-Wl凡3SASV3-化叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基M-((r叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1氧基}-6-氯嘧啶
在0。C下向氮气氛下O'C的氢化钠(75.6 mg， 0.00189 mol)于THF (2mL)中的悬 浮液中逐滴加入于1.5 mL THF中的(1/ ,3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊醇(0.60 g， 0.0017 mol)。在O'C下将 混合物搅拌IO分钟。随后在0"C下向其中加入于2mLTHF中的4,6-二氯-嘧啶(0.225 g， 0.00151 mol)。在0。C下将悬浮液搅拌2小时。将反应以9 mLNH4Cl饱和水溶液中止且 用t-BuOMe萃取3次。将有机层合并且用盐水洗涤，经无水MgS04干燥且随后浓缩以 得到0.804 g油状物。通过快速色谱(0至10% EtOAc/己烷)纯化残余物以得到0.63 g (80%)标题化合物。
步骤b: 6-miiUS,4SV3-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-("叔丁基(二甲基) 甲硅烷基l氧基l甲基)环戊基l氧基VN-「(l凡2。-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l嘧啶-4-胺
使4-{[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(260.0 mg， 0.0005494 mol)、 (1凡25>2-甲氧基茚满-1-胺(0.359 g, 0.00220 mol)和三乙胺(115pL， 0.000824 mol)于1-丁醇(0.97 mL， 0.011 mol)中的混合物经历微波辐射(300瓦，200°C)达30分钟。将所得茶褐色混合物过滤 且浓缩。通过快速色谱(0至15% EtOAc/己烷)纯化残余物以得到0.26 g (79%)的标 题化合物。LC/MS : Rt=3.42分钟，ES+ 600 (AA标准)。
步骤c: KlS,2S,4i )-2-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-r(6"r(li ,2A-2-甲氧基 -2,3-二氢-lH-茚-l-基l氨基l嘧啶-4-基)氧基l环戊基l甲醇将6-{[(1/ ,3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基 氧基〉甲基)环戊基]氧基卜N-[(li ,25)-2-甲氧基-2，3-二氢-lH-茚-l-基]嘧啶-4-胺(0.32 g， 0.00053 mol)于THF (2.88 mL)、水(2.88 mL)和乙酸(8.64 mL)中的溶液搅拌3天。 将反应物浓縮且与甲苯一起共沸两次。通过快速色谱(30%至80。/。EtOAc/己烷)纯化残 余物而得到0.20 g (77%)的标题化合物。LC/MS : Rt=1.59分钟，ES+ 486 (FA标准)。
步骤d: 氨基磺酸Kl&2S,4i )-2"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧 基卜4-r(6"rn/ ,2^SV2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l氨基i嘧啶-4-基)氧基l环戊基i甲酯
根据实例1步骤d中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS : Rt=2.16分钟，ES+ 565 (FA标准)。
步骤e: 氨基磺酸{(1&2&47 )-2-羟基-4-「(6-{「(1^28)-2-甲氧基-2,3-二氢-1!1-茚-1-基1氨基}嘧啶-4-基)氧基1环戊基}甲酯(化合物1-115)
向氨基磺酸{(1&2&47 )-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-[(6-{[(1/ ，25>2-甲氧 基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基〉嘧啶-4-基)氧基]环戊基〉甲酯(0.239 g， 0.000423 mol)于 口比啶(3.44 mL)禾Q THF (3.44 mL)中的溶液中逐滴加入氢氟化吡啶(0.953 mL， 0.0106 mol)。在搅拌反应物2小时后，再加入一些氢氟化吡啶(0.50 mL， 0.0055 mol)。 2.75 小时后，通过缓慢逐滴加入NaHC03饱和水溶液中止反应且用EtOAc萃取4次。将经合 并有机相干燥(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至10% MeOH/CH2Cl2)且随 后通过制备型平板色谱(EtOAc)纯化残余物以获得100mg (52%)的标题化合物。^ NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.15 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.34 (bs, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H, >7=7.5, 9.7 Hz)， 4.24-4.20 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H, /=7.3, 9.8 Hz), 3.35 (s, 3H),3.13-3.00 (m, 3H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H) 2.12-1.93 (m, 4H) ppm。 LC/MS : Rt=1.33分钟，ES+ 451 (FA标准)。
实例35: 氨基磺酸((l&2&4i )-2-羟基-4-[(4匿([(l凡25V2-甲氧基-2,3陽二氢-lH-茚陽l隱 棊]氨基}-1,3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物1-125)
步骤a: nS.3SASV3-「(节氧基)甲基l-4"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基l环戊醇
将(li ,4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基》环戊-2-烯-l-醇(7.54 g， 0.0225 mol)(鲁迪格.E (Ruediger, E);玛特尔.A (Martel,A);明威尔.N (Meanwell, N);索罗门.C(Solomon, C);特梅尔.B(Turmel， B.)四面体快报(7^r"/z^ra") 2004, 化739-742)、碳酸钠(5.7 g， 0.054 mol)和10%Pd/C (2g， 0.002 mol)于EtOAc (卯 mL)中的悬浮液在氢气氛下搅拌3小时。以氮净化反应烧瓶且经由使用EtOAc的硅藻 土过滤混合物。将滤液浓缩以获得7.16 g (76%)非对映异构体的4:1混合物(所需物:不需物)形式的标题化合物。
步骤b:甲烷磺酸nS,3S,4SV3-r(苄氧基)甲基l-4-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基i
环戊酯
在氮气氛下向(1&3&45)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊 醇(2.04g， 0.00606 mol)于CH2C12 (96 mL)中的经搅拌溶液中加入吡啶(2.4 mL， 0.030 mol)、 DMAP (100mg， 0.001 mol)和甲烷磺酰氯(700|-iL， 0.0091 mol)。在23。C下将 混合物搅拌45分钟，随后升温至4CTC达3小时。向反应物中加入DMAP(100mg， 0.001 mol)和甲烷磺酰氯(700jliL， 0.0091 mol)。在搅拌40分钟后，将反应物冷却，随后在 真空中浓縮。通过快速色谱(0至15% EtOAc/己烷)纯化残余物以获得1.39 g (55%) 一种非对映异构体形式的标题化合物(自步骤a分离不需的非对映异构体)。
步骤c: (KlS,2S,4i )-4-叠氮基-2-「(苄氧基)甲基l环戊基i氧基)(叔丁基)二甲基硅
烷
在(TC下向(l&3&4Q-3-[(苄氧基)甲基]-4-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基》环戊醇
(138.9 mg， 0.0004127 mol)和PPh3 (118mg， 0.000451 mol)于THF (2.7 mL)中的溶
液中缓慢加入DEAD (71.1 ^L, 0.000451 mol)。将反应物搅拌5分钟，随后逐滴加入二
苯基膦酰叠氮化物(97.4 ^L， 0.000452 mol)。将混合物搅拌1小时。将反应物在水与
EtOAc之间分溶。将各层分离且用EtOAc将水层萃取两次。将经合并有机物用盐水洗涤
1次，干燥(Na2S04)，过滤且在真空中收集。通过快速色谱(0至10% EtOAc/己烷)
纯化残余物以获得93.5mg (63%)的标题化合物。
步骤d: (l凡3S,4SV3-「(苄氧基)甲基l-4-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基l环戊胺
将(((l&2&47 )-4-叠氮基-2-[(苄氧基)甲基]环戊基〉氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.20g，
0.00608 mol)和10% Pd/C (0.16 g, 0.00015 mol)于EtOAc (23.9 mL)中的悬浮液在
氢气氛下搅拌整夜。以氮净化反应物且经由使用EtOAc的硅藻土过滤混合物。浓缩滤液
以获得2.01g (98%)的标题化合物。
步骤e: 4,6-二氯-N-rn凡25V2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l-l,3,5-三嗪-2-月安
在0。C下向(li ,25)-2-甲氧基茚满-l隱胺(242.8 mg， 0.001488 mol)于THF (lmL)
中的溶液中加入三聚氯氰(313 mg， 0.00170 mol)，接着加入DIPEA (300 jitL， 0.002 mol)
且在0'C下将反应物搅拌1.5小时。将反应物倾入水中且用CH2Cl2萃取。将有机层干燥
(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至15。/。EtOAc/己垸)纯化残余物以获得229.1
mg (49%)的标题化合物。LC/MS : Rt=2.03分钟，ES+311 (FA标准)。
步骤f: iV-(n凡3S,4y)-3-「(苄氧基)甲基l-4"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基l环戊基)-6-氯-7^-「(1凡2^-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1-1.3.5-三嗪-2,4-二胺
向(1凡3&4。-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}环戊胺(486.5 mg， 0.001450 mol)和三乙胺(0.55 mL， 0.0040 mol)于THF (2.1 mL)中的溶液中加 入4,6-二氯-iV-[(li ，25)-2-甲氧基-2，3-二氢-li7-茚-l-基]-l,3，5-三嗪-2-胺(410 mg， 0.0013 mol)且将混合物搅拌2小时。将反应物浓缩且通过快速色谱(0至25% EtOAc/己烷) 纯化残余物以获得250 mg (31%)的标题化合物。LC/MS : Rt=2.96分钟，ES+ 610 (FA 标准)。
步骤g: mS,2S,4i )-2-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-「(4-mii ,2。-2-甲氧基 -2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基1环戊基}甲醇
在氢气氛下将AK(l凡3&4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)环 戊基)-6-氯-7^-[(17 ，2^-2-甲氧基-2，3-二氢-1//-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(250 mg， 0.00041 mol)和腦Pd/C (44mg, 0.000041 mol)于甲醇(1.61 mL)中的悬浮液搅拌 2天。将反应物以氮净化且经由使用EtOAc的硅藻土过滤。将滤液浓缩以获得黄色油状 物。将油状物溶于CH2Cl2和饱和NaHC03中。将各层分离且用CH2Cl2将水层萃取1次。 将经合并有机物经Na2S04干燥，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至10%MeOH/CH2Cl2) 纯化残余物以获得114 mg (57%)的标题化合物。LC/MS : Rt=1.68分钟，ES+ 486 (FA 标准)。
步骤h: 氨基磺酸{(1&2&47 )-2-羟基-4-「(4-{「(1凡2>^-2-甲氧基-2,3-二氢-1^茚隱1-基1氨基卜1,3,5-三嗪-2-基)氨基1环戊基}甲酯
根据实例34步骤d-e中所述的程序来制备标题化合物。NMR (根据& NMR化 合物以旋转异构体的约1:1混合物的形式存在)(CD3OD, 400 MHz) S: 8.03和7.92 [(d, 7=4.6 Hz和s), IH], 7.25-7.15 (m, 4H), 5.69和5.57 [(d,戶5.1 Hz和m), IH], 4.67-4.54 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 3H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.37 (s, 3H)， 4.13-2.98 (m, 2H), 2.53-2.43 (m， 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.06-1.98 (m， 1H), 1.85-1.72 (m, 2H) ppm。 LC/MS : Rt=1.07分钟， ES+ 451 (FA标准)。
实例36: 氨基磺酸[(1&2&47 )-4-({4-[(15>2,3-二氢-1!1-茚-1-基氨基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-153)
以类似于实例35的方式来制备标题化合物。'HNMR(根据^HNMR化合物以旋转 异构体的约1:1混合物的形式存在)(CD3OD,400 MHz) 5: 8.03-8.00和7.91 [(m和s), IH], 7.26-7.14 (m, 4H), 5.66-5.50 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H)， 3.04-2.99 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.61-2.44 (m， 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.04-1.71(m, 4H) ppm。 LC/MS : Rt=1.07分钟，ES+ 421 (FA标准)。
实例37: 氨基磺酸[(1&2&4"-2-羟基-4-({6-[(15>1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)环戊基]甲酯(化合物1-40)
以类似于实例34步骤a-c (在步骤b中使用(5>(+)-1,2,3，4-四氢-1-萘基胺)和实例 65步骤d的方式获得标题化合物来制备标题化合物。^NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.12 (s, 1H)， 7.22-7.08 (m, 4H), 5.77 (s， 1H), 5.30 (bs， 1H), 4.40-4.28 (m, 2H)， 4.17-4.13 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H)， 2.54-2.47 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 8H)卯m。 LC/MS : R产6.66分钟，ES+ 435(FA长期)。
实例38:氨基磺酸((1&2&4及)-4-{[6-(1,3-二氢-2^1-异吲哚-2-基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-120)
以类似于实例34步骤a-c (在步骤b中使用异吲哚啉)和实例65步骤d的方式获 得标题化合物来制备标题化合物。NMR (D6-DMSO, 300 MHz) S: 8.27 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H)， 5.81 (s, 1H), 5.47 (bs, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.4 Hz), 4.74 (bs, 4H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H)， 2.38 (bs, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.01-1.77 (m, 3H) ppm。 LC/MS : Rt=6.40分钟，ES+ 407(FA长期)。
实例39: 氨基磺酸((1&2&4/ )-4-{[6-(3，4-二氢异喹啉-2(11{)-基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-61)
以类似于实例34步骤a-c (在步骤b中使用四氢异喹啉)和实例65步骤d的方式 获得标题化合物来制备标题化合物。NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.17 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39-4.30 (m， 2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.78-3.75 (m， 2H), 3.30 (s, 1H)， 2.90-2.87 (m, 2H)， 2.54-2.47 (m, 1H)， 2.30-2.24 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H) ppm。 LC/MS : R产7.05分钟，ES+ 421(FA长期)。
实例40:氨基磺酸[(l&2&4/ )-2-羟基-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊基]甲酯(化合物1-97)
步骤a: 44r(liUSASV3-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-m叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1氧基}嘧啶
在氢气氛下将4-{[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲 基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(115.5 mg， 0.0002441 mol)、碳酸钠(62 mg， 0.00058 mol)和10% Pd/C (26mg， 0.000024 mol)于甲醇(1.1 mL)中的悬浮液 搅拌2天。将反应物以氮净化且经由使用EtOAc的硅藻土过滤。浓縮滤液且通过快速色 谱(0至15。/。EtOAc/己垸)纯化残余物以获得80mg (70%)的标题化合物。
步骤b: 氨基磺酸「nS,2S,4i )-2-羟基-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊基l甲酯以类似于实例34步骤b和实例65步骤d的方式获得标题化合物来制备标题化合物。 固R (CD3OD， 400 MHz) 5: 8.70 (s， 1H), 8.40 (d, ^6.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, 6.1 Hz, 1H)， 5.66-5.61 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.33 (dd, 7=7.3, 9.8 Hz), 4.16 (dd, J=7.2, 9.7 Hz) 2.58-2.48 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=4.08分钟，ES+ 290(FA长期)。
实例41:氯基磺酸[(1&2&47 )-4-({6-[(4-氯苄基)氧基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊 基]甲酯(化合物1-89)
步骤a: 4-mii ,3S,46V3-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基i甲基V4-n,l,2，2-四甲 基丙氧基)环戊基l氧基卜6-「(4-氯苄基)氧基l嘧啶
在氮气氛下向4-{[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(0.205 g， 0.000433 mol)和4-氯苄醇 (0.130 g， 0.000910 mol)于DMF(l mL)中的溶液中加入氢化钠(36.4 mg， 0.000910 mol) (60%，于油中)。将反应物搅拌3.5小时。将反应以水中止且用EtOAc萃取。将有机层 用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至7。/。EtOAc/己垸)纯化 残余物以获得98mg (40%)的标题化合物。
步骤b: 氨基磺酸「(lS，2&47 )-4-((6-「(4-氯苄基)氧基l嘧啶-4-基l氧基V2-羟基环戊 基l甲酯
以类似于实例34步骤b和实例65步骤d的方式(接着以TBAF移除仲甲硅烷基) 获得标题化合物来制备标题化合物。！H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 6.82 (s, 1H), 5.88-5.79 (m, 4H), 4.62 (s, 1H), 3.98-3.95 (bs， 1H), 3.81 (s, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H)， 1,04-0.91 (m, 1H)， 0.79-0.72 (m, 1H), 0.63-0.37 (m, 3H) ppm。 LC/MS : R产8.62分钟，ES+430(FA长期)。
实例42: iV-(((l&2&4i )-2-羟基-4-[(6-([(li ,25)-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨 基}嘧啶_4-基)氧基]环戊基}甲基)硫酰胺(化合物1-82)
步骤a:(氨基磺酰基)({(lS,2S,4in-2-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧 基l-4-r(64r(li ,25V2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚小基l氨基！嘧啶-4-基)氧基l环戊基i甲基)氨 基甲酸叔丁酯
在氮气氛下向{(1&2&4"-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-[(6-{[(1凡25>2-甲 氧基-2,3-二氢-111-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲醇(105.3 mg， 0.0002168 mol)、 iV-Boc隱磺酰胺(58.9 mg， 0.000300 mol)和三苯膦(85.3 mg, 0.000325 mol)于 EtOAc (4.15 mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(51.9 ^L， 0.000330 mol)。将混合物搅拌4小时。移除溶剂且通过快速色谱(10%至50。/。EtOAc/己垸)纯化橙色残余物 以获得135.2 mg (94%)的标题化合物。
步骤b:(氨基磺酰基)("1&2&4/ )-2-羟基-4-「(6-^1/ ,25>2-甲氧基-2,3-二氢-11^ 茚-1-基愾基}嘧啶-4-基)氧基1环戊基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0'C下向(氨基磺酰基)({(1&2&47 )-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-4-[(6-{[(1凡25>2-甲氧基-2，3-二氢-111-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲基)氨 基甲酸叔丁酯(331.5 mg， 0.0004094 mol)于THF (1.84mL， 0.0228 mol)和吡啶(1.84 mL)中的溶液中逐滴加入氢氟化吡啶(0.25 mL， 0.0028 mol)。使混合物缓慢升温至23。C 且搅拌19小时。向反应物中加入氢氟化吡啶(0.25 mL， 0.0028 mol)且将混合物再搅 拌6小时。通过逐滴加入NaHC03饱和水溶液来中止反应。将混合物在其它NaHC03饱 和水溶液与EtOAc之间分溶，分离，且用EtOAc和CH2Cl2将水层各萃取两次。将经合 并有机物用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤且浓縮。通过快速色谱(30%至70%EtOAc/ 己烷)纯化残余物而收集到34.5 mg (15%)的标题化合物。LC/MS : Rt=1.64分钟，ES+ 550 (FA标准)。
步骤c: JV-((n&2S,4及V2-羟基-44(6-mi凡2y)-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l氨 基"密啶-4-基)氧基1环戊基}甲基)硫酰胺
向(氨基磺酰基)(Kl&2&4W)-2-羟基-4-[(6-([(li ,2Q-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l-基] 氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(34.5 mg， 0.0000628 moD于CH2C12 (1.4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.70 mL， 0.0091 mol)且将混合物搅拌15分钟。 将混合物用甲苯稀释且蒸发至干燥。通过快速色谱(0至10%MeOH/CH2Cl2)纯化残余 物以获得23.8mg (84%)的白色残余物形式的标题化合物。& NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.15 (s, 1H), 7.24-7,14 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.57 (bs, 1H)， 5.29 (bs, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.34 (s， 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.10-1,94 (m, 3H) ppm。 LC/MS : Rt=1.16分钟，ES+ 450 (FA标准)。
实例43: 氨基磺酸[(li ,2/ ,3S,4i )-4-({4-[(lS>2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-6-甲基 -1,3,5-三嗪-2-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(化合物1-45)
步骤a: 4-氯-7V-r(15V2,3-二氢-lH-茚-l-基l-6-甲基-l,3,5-三嗪-2-胺
在0'C下向2，4-二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪(0.90 g， 0.0055 mol)于DMF (3.50 mL)和 甲苯(1.5 mL)中的溶液中加入(5>(+)-1-氨基茚满(0.64 mL， 0.0050 mol)，接着加入 DIPEA (0.991 mL， 0.00569 mol)。在(TC下搅拌混合物30分钟。将反应物倾入水中且 用CH2Cl2萃取。将有机层经MgS04干燥，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至15% EtOAc/己垸)纯化残余物以得到0.69g (53%)的标题化合物。
步骤b: A^(3aS,4i ,6S,6ai )-6-m叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基！甲基)-2,2-二甲基 四氢-3aH-环戊二烯并「cnn,31间二氧杂环戊烯-4-基WV-r(l。-2,3-二氢-lH-茚-l-基l-6-甲 基-l,3,5-三嗪-2,4-二胺
使(3a&4凡6i ,6ai )-6-(U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-4-胺(141.8 mg, 0.0004703 mol)、 4-氯-iV-[(lS)-2，3-二氢-lH-茚-l-基]-6-甲基-l,3，5-三嗪-2-胺(127.1 mg， 0.0004876 mol)和碳酸钾(0.130 g， 0.000940 mol)于1,4-二恶烷(0.77 mL)中的混合物经历微波辐射G00瓦，160°C)达 30分钟。将混合物以CH2Cl2过滤且浓縮。通过快速色谱(10%至100。/。EtOAc/己烷)纯 化残余物以获得60 mg (24%)的标题化合物。LC/MS : Rt=2.03分钟，ES+ 279 (FA标准)。
步骤c: r(3ai ,4i ,6i ,6a^-6-(M-rn5V2.3-二氢-lH-茚-l-基氨基l-6-甲基-l丄5-三嗪 -2-基}氨基)-2,2-二甲基四氢-3&!1-环戊二烯并「(11「1,31间二氧杂环戊烯-4-基1甲醇
向W-[(3aS,4i ，6S,6ai )-6-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢 -3&11-环戊二烯并[(1][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]-^-[(15>2,3-二氢-111-茚-1-基]-6-甲基 -1,3,5-三嗪-2,4-二胺(0.23 g， 0.00044 mol)于THF (1 mL)中的溶液中加入于THF (1.31 mL)中的1.00 M TBAF。将反应物搅拌30分钟。浓縮溶液且通过快速色谱(0至4% MeOH/EtOAc)纯化残余物以得到210 mg (>99%)的标题化合物。LC/MS : Rt=1.24分 钟，ES+412 (FA标准)。
步骤d: 氨基磺酸[ni ,2凡3S,4i )-4-(M-「(l。-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基1-6-甲基 -1.3,5-三嗪-2-基}氨基>2,3-二羟基环戊基1甲酯
以类似于实例65步骤d的方式来制备标题化合物。^ NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 7.29-7.16 (m, 4H), 5.65 (t, /=7.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=7.7， 14.9 Hz, 1H), 4.14 (s， 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)， 2.08-1.卯(m, 1H)， 1.39-1.28 (m， 1H) ppm。 LC/MS : R产U3分钟，ES+ 451 (FA标准)。
实例44: 氨基磺酸{(1&2&4"-2-羟基-4-[(6-{[(1凡25>2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物1-47)
步骤a: 7V-rn/ ,3&4SV3-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-("叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1-6-氯嘧啶-4-胺
向(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}甲基)环戊胺(0.400 g, l.llmmol)于EtOH (3.0 mL)中的溶液中加入4,6-二氯-嘧淀(0.199 g， 1.33mmol)禾卩Et3N (0.310mL， 2.22mmol)。使用微波辐射于密封管中将 反应物加热至140'C达1小时，随后在真空中浓縮。将残余物溶解于CH2Cl2中且通过快 速色谱(CH2C12)纯化以得到标题化合物(0.300 g， 57%)。
步骤b: iV-r(li ,3S,4。-3"f叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-((「叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1-7\^(1凡2^2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1嘧啶-4,6-二胺
使用油浴于密封管中将^[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁 基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-氯嘧啶-4-胺(0.114 g， 2.42mmol)、 (li ,25)-2-甲氧基茚满-l-胺(0.170 g， 1.04mmol)和Na2C03 (0.10 g， 0.97 mmol)的混合物加热 至180'C达2小时。将反应物冷却且过滤。在真空中浓縮滤液。通过快速色谱(50%至 60y。EtOAc/己烷)纯化残余物以得到呈米色泡沫状的标题化合物(0.066 g，46。/。)。LC/MS : Rt=2.20分钟，ES+ 599(甲酸)。
步骤c: m凡2i ,4SV2-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-「(6-{『(1&2/ )-2-甲氧 基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨基}嘧啶-4-基)氨基1环戊基}甲醇
向仏[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}甲基)环戊基]-^-[(1凡25>2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]嘧啶-4,6-二胺(0.188 g， 0.314 mmol)于THF (1.70mL)禾卩H20 (1.70mL)中的溶液中加入AcOH (5.08 mL)。 将溶液搅拌整夜，随后在真空中浓縮且通过快速色谱(0至5% MeOH/EtOAc)纯化以获 得标题化合物(0.112g， 74%)。 LC/MS : Rt=1.46分钟，ES+ 485(甲酸)。
步骤d: 氨基磺酸{(1^2凡4^)-2-羟基-4-「(6-{「(1&2扪-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨基}嘧啶-4-某)氨基1环戊基}甲酯(化合物1-47)
将{(1^ ,2凡45>2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-[(6-{[(1&2及)-2-甲氧基-2,3-二 氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲醇(0.112 g， 0.231 mmol)(经与甲苯共 沸)和吡啶(0.0374 mL， 0.462 mmol)于无水乙腈(2.3 mL)中的溶液冷却至(TC。逐 滴加入氯磺酰胺于乙腈(0.116mL)中的2N溶液且将反应物搅拌3小时。再加入氯磺 酰胺于乙腈(0.026 mL)中的2N溶液和吡啶(0.0041 g， 0.052 mol)且将反应物搅拌1 小时，随后以甲醇中止反应。将溶液在真空中浓缩且通过快速色谱(0至10% MeOH/DCM)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(0.059 g， 57%)。 & NMR (CD3OD, 400 MHz, S): 8.26 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7,26-7.16 (m， 3H); 5.70 (s, 1H); 5.47-5.33 (bs, 1H); 4.35 (t, J= 4.5 Hz， 1H); 4.31 (d， J= 7.5 Hz， 1H); 4.28 (d， J= 7.5 Hz, 1H); 4.25-4.21 (m, 1H); 4.15-4.11 (dd， J= 7.3 Hz; J= 2.5 Hz, 1H); 3.36 (s, 3H); 3.16-3.00 (m, 2H); 2.54-2.45 (m, 1H); 2.26-2.19 (m, 1H); 2.10-1.98 (m, 1H); 1.87-1.78 (m, 1H); 1.77-1.69 (m, IH)。 LC/MS :R产l.ll分钟，ES+ 450 (FA标准)。
实例45: 氨基磺酸{(1&2&4及)-4-[(6-{[(15>3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基} 嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-124)
以类似于实例34步骤a-e的方式在步骤b中使用(l。-3,3-二甲基茚满-l-胺获得标题 化合物来制备标题化合物。巾NMR (CD3OD, 400 MHz, 5): 8.14 (s, 1H); 7.28-7.15 (m, 4H); 5.83 (s, 1H); 5.59 (bs, 1H); 5.31 (bs, 1H); 4.39 (dt, J= 5.0 Hz; J= 2.0 Hz, 1H); 4.32 (dd, J= 7.3 Hz; J= 2.5 Hz, 1H); 4.16 (dd， J= 7.3 Hz; J= 2.5 Hz, 1H); 2.57-2.47 (m, 1H); 2.46-2.39 (m, 1H); 2.31-2.24 (m, 1H); 2.12-1.卯(m, 3H); 1.82-1.75 (m, 1H); 1.39 (s, 3H); 1.25 0, 3H)。 LC/MS : Rt=1.51分钟，ES+ 449 (FA标准)。
实例46: 氨基磺酸((l&2&4i )-4-[(4-([(l^-3,3-二甲基-2，3-二氢-l/f-茚-l-基]氨 基}-1,3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-134)
步骤a: 4,6-二氯-^-「(1。-3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1-1,3,5-三嗪-2-胺
向冷却至(TC的(15)-3,3-二甲基茚满-l-胺(0.67 g， 4.2mmol)于THF (3 mL)中的 溶液中加入三聚氯氰(0.874 g， 4.74mmol)而产生白色固体。加入DIPEA (0.724 mL， 4.16 mmol)且将黄色混合物搅拌1.5小时。将反应以H20中止且用DCM萃取3次。将 经合并有机层干燥(Na2S04)，过滤且在真空中收集以得到浅黄色油状物。通过快速色 谱(0至25。/。EtOAc/己烷)纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(0.771 g，60%)。 LC/MS : Rt=2.20分钟，ES+ 310 (FA标准)。
步骤b: 7V-「(liUS,4SV3"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-W叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1-6-氯-^-「(1。-3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1-1,3,5-三嗪 -2,4-二胺
向(1/ ,3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}甲基)环戊胺(0.200 g， 0.556 mmol)、 TEA (0.21 mL, 1.50 mmol)于THF (0.80 mL) 中的溶液中加入4,6-二氯-7\4(15)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]-1,3,5-三嗪-2-胺 (0.160 g， 0.500 mol)。将反应物搅拌3.5小时，随后在真空中浓縮。通过制备型TLC(10% EtOAc/己垸)，随后通过DCM来纯化残余物。将相关带分离且使用丙酮洗涤，过滤且在 真空中浓縮以得到标题化合物(0.228 g， 71%)。 LC/MS : Rt=2.77分钟，ES+633(FA标 准)。
步骤c: (n/ ,2i .4S)-2-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-「(4-氯-6"「(li )-3,3-二 甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨基口1,3,5-三嗪-2-基)氨基1环戊基}甲醇
根据实例44步骤c中所述的程序使用iV-[(li ，3&45)-3-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-氯-^-[(15>3,3-二甲基-2，3-二 氢_1//_茚-1_基]_1,3,5-三嗪-2,4-二胺来制备标题化合物。LC/MS :R产2.20分钟，ES+518, 520 (FA标准)。
步骤d: "1&2&4们-2-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-[(4"「(1^-3,3-二甲基 -2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨基卜1,3,5-三嗪-2-基)氨基1环戊基}甲醇
向{(1/ ,2凡45>2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-[(4-氯-6-{[(1^ )-3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲醇(0.083 g， 0.16mmol)于EtOH (1.11 mL)中的溶液中加入Pd (10%，于碳上)(0.0170 g， 0.0160 mmol)且在氢气氛下 将混合物搅拌4天。以氮净化反应物30分钟，随后加入Pd(0H)2 (20%，于碳上，干重) (0.022 g， 0.016 mmol)且在氢气氛下将混合物搅拌4小吋。经由硅藻土垫过滤混合物， 接着经由快速色谱(50。/。-100。/。EtOAc/己垸)得到标题化合物(0.027 g， 35%)。 LC/MS : Rt=1.81分钟，ES+484(FA标准)。
步骤e: 氨基磺酸KlS,2S.4i V4-[(4"rny)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨 基卜1丄5-三嗪-2-基)氨基1-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-134)
根据实例44步骤d中所述的程序使用{(1&2&4"-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧 基}-4-[(4-{[(1^-3,3-二甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲 醇来制备标题化合物。力NMR (CD3OD, 400 MHz, S): 8.17-7.81 (m， 1H); 7.27-7.15 (m, 4H); 5.71-5.57 (m, 1H); 4.65-4.49 (m， 1H); 4.36-4.23 (m, 2H); 4.20-4.00 (m, 1H); 2.53-2.33 (m, 2H); 2.25-2.10 (m, 1H); 2.06-1.68 (m, 4H); 1.39 (s, 3H); 1.24 (s, 3H)。 LC/MS : R产l.卯 分钟，ES+449 (FA标准)。
实例47: 氨基磺酸{(17 ,2凡3&4及)-2，3-二羟基-4-[(4-{[(1及,25>2-甲氧基-2，3-二氢 -1//-茚-1-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物1-55)
根据实例46 (步骤e)中所述的程序使用((3ai ,4i ,6凡6a^-6-[(4-U(l及,2S0-2-甲氧基 -2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-2,2-二甲基四氢-3&//-环戊二烯并 [《[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(如实例26中所制备)来制备标题化合物。'HNMR (CD3OD, 400 MHz, 5): 8.10-7.95 (m, 1H); 7.30-7.14 (m, 4H); 5.72-5.56 (m, 1H); 4.36-4.08 (m, 4H); 3.95-3.78 (m, 2H); 3.37 (s, 3H); 3.15-2.93 (m, 2H); 2.42-2.17 (m, 2H); 1.37-1.78 (m, 1H)。 LC/MS : Rt=1.07分钟，ES+ 467 (FA标准)。
实例48:氨基磺酸((1凡2凡3&47 )-2,3-二羟基-4-{[6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基]氨基} 环戊基)甲酯(化合物1-108)
步骤a: (l凡2S、3凡5们-3-r(6-氯嘧啶-4-基)氨基l-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇向(l/ ,2&3i ,5i )-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇'HCl (1.00 g， 5.44 mmol)禾口 2-氨基-4,6-二氯嘧啶(0.982 g， 5.99mmo1)于异丙醇(8mL)中的溶液中加入Et3N (l.卯 mL， 13.6 mmol)。于油浴中将反应物加热至9(TC达1小时，随后冷却，过滤且在真空 中浓縮。将残余物溶解于CH2Cl2中且通过快速色谱(20%至50% MeOH/CH2Cl2)纯化 以得到呈奶白色固体状的标题化合物(2.025 g， >99%)。 LC/MS : Rt=0.81分钟，ES+260 (FA标准)。
步骤b: (lS,27 ,3i ,5in-3-(羟基甲基)-5-『(6-碘嘧啶-4-基)氨基l环戊-l，2-二醇
向(l/ ,2&3凡5i )-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-l，2-二醇(1.880 g， 7.239 mmol)于氢碘酸(23.9 mL)中的溶液中加入碘化钠(5.42 g， 36.2mmo1)。将混合物加 热至70'C达10分钟，随后浓縮且使用甲苯共沸3次。将残余物溶解于丙酮中且加入 NaHC03。将悬浮液过滤且在真空中浓縮滤液以获得标题化合物(24 g, >99%)。 LC/MS : R产0.76分钟，ES+ 352 (FA标准)。
步骤c: {(3&凡4凡6/ ,6&>^-6-「(6-碘嘧啶-4-基)氨基1-2,2-二甲基四氢-33^-环戊二烯 并^1「1,31间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
根据实例1步骤b中所述的程序使用(l&27 ,3凡5i )-3-(羟基甲基)-5-[(6-碘嘧啶-4-基) 氨基]环戊-l,2-二醇来制备标题化合物。LC/MS:Rtl.24分钟，ES+ 392 (FA标准)。
步骤d: iV-「(3aS,4i ,6凡6ai )-6-("叔丁基(二甲基)甲硅垸基l氧基l甲基)-2,2-二甲 基四氢-3&//-环戊二烯并「^「1,31间二氧杂环戊烯-4-基1-6-碘嘧啶-4-胺
向{(3&凡4凡6/ ,6^-6-[(6-碘嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基四氢-33//-环戊二烯并[《[1,3] 间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(1.321 g， 3.38mmo1)和1//-咪唑(0.552 g， 8.10mmo1)于 DMF (16.9mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.534 g， 3.54mmo1) 且将反应物搅拌整夜。将溶液以H20稀释且用EtOAc萃取3次。将经合并有机层用盐 水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤且在真空中浓縮。通过快速色谱(10%至40% EtOAc/己 烷)纯化粗产物混合物以得到标题化合物(1.465 g， 86%)。 LC/MS :R产2.47分钟，ES+ 506 (FA标准)。
步骤e: 7V-r(3aS,4i ,6i ,6ai )-6-(U叔丁基(二甲基)甲硅垸基l氧基l甲基)-2,2-二甲 基四氢-3&//-环戊二烯并「^1「1,31间二氧杂环戊烯-4-基1-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-胺
向^/73必",6尺6^)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢 -3&//-环戊二烯并[《[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-碘嘧徒-4-胺(0.300 g， 0.594 mmol)于 DMF (2.46 mL)中的溶液中加入CuI (0.0113 g， 0.0594 mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)
(0.0292 g， 0.0415 mmol)。将管密封且以氩冲洗。加入Et3N (0.165 mL， 1.19 mol)且将反应物搅拌l小时。加入苯乙炔(0.216mL， 1.96mmol)且将反应物搅拌整夜。将悬 浮液过滤且在真空中浓縮滤液。通过快速色谱(10%至40。/。EtOAc/己垸)纯化粗产物混 合物以得到呈黄色油状物的标题化合物(0.238 g， 84%)。 LC/MS : Rt=2.47分钟，ES+ 480 (FA标准)。
步骤f: ((33凡4凡6凡6^-2,2-二甲基-6-{「6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基1氨基}四氢 -33//-环戊二烯并「^「1,31间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
向铁氟龙小瓶中的」V-[(3a&4i ，6,D、,6a, )-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基)甲 基)-2,2-二甲基四氢-3a/f-环戊二烯并W[l,3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-(苯基乙炔基)嘧啶 -4-胺(0.275 g， 0.573 mmol)于THF (2 mL)和吡症(2 mL)中的溶液中逐滴加入氢 氟化吡啶(1.3 mL， 0.014 mol)。将反应物搅拌1.5小时，随后使用Na2C03饱和水溶液 (15 mL)和EtOAc中止反应。用EtOAc (3x20 mL)萃取水层。将经合并有机层干燥 (Na2S04)，过滤且在真空中浓縮。通过快速色谱(0至5% MeOH/EtOAc)纯化残余物 以得到呈黄色固体状的标题化合物(0.172 g， 82%)。 LC/MS : Rt=1.29分钟，ES+ 366 (FA 标准)。
步骤g: 氨基磺酸((lR,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(「6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基l氨基i 环戊基)甲酯(化合物1-108)
根据实例1步骤d-e中所述的程序使用((3ai ,4凡6i ,6a5)-2，2-二甲基-6-U6-(苯基乙炔 基)嘧咬-4-基]氨基}四氢-3&//-环戊二烯并[《[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇来制备标题 化合物。'H NMR (CD3OD, 400 MHz, S): 8.36 (s, IH); 7.80-7.54 (m, 2H); 7.45-7.38 (m， 3H); 6.69 (bs, 1H); 4.33 (bs， 1H); 4.23-4.14 (m, 2H); 3.92-3.88 (m, 1H); 3.86-3.81 (m, 1H); 3.32-3.28 (m, 2H); 2.46-2.30 (m, 2H); 1.39-1.27 (m, 1H)。 LC/MS : Rt=1.09分钟，ES+ 405 (FA标准)。
实例49:氨基磺酸[(1&2&47 )-2-羟基-4-({6-[(1-萘基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氧基)环 戊基]甲酯(化合物1-42)
以类似于实例34步骤a-e的方式在步骤b中使用1-萘甲胺获得标题化合物来制备标 题化合物。^NMR (CD3OD, 400 MHz, 5): 8.13 (s, IH); 8.04 (d, J= 9.0 Hz, IH); 7.87 (d, J= 7.5 Hz， IH); 7.79 (d, J= 8.0 Hz, IH); 7.54-7.39 (m, 5H); 5.75 (s， IH); 5.31-5.26 (m， IH); 4.94 (s, 2H); 4.39-4.25 (m, 2H); 4.17-4.06 (m, IH); 2.52-2.42 (m, IH); 2.26-2.19 (m, IH); 2.05-1.84 (m, 2H)。 LC/MS : Rt=1.59分钟，ES+ 445 (FA标准)。
实例50:氨基磺酸[(1&2&4/ )-2-羟基-4-({6-[(1-萘基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氧基)环 戊基]甲酯(化合物1-119)步骤a: 4"「niUS,4SV3-(r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-(U叔丁基(二甲基) 甲硅烷基愾基}甲基诉戊基1氧基}-6-(1-萘基甲氧基)嘧啶
向4-{[(17 ，3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(0.200 g， 0.423 mmol)和1-萘甲醇(0.140 g， 0.888 mmol)于DMF (lmL)中的溶液中加入氢化钠(0.0355 g， 0.888 mmol)且搅拌3小时。 将混合物以H20稀释且用EtOAc萃取。将经合并有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)， 过滤且在真空中浓縮。通过快速色谱(0至20。/。EtOAc/己烷)纯化残余物以得到标题化 合物(0.139 g， 55%)。
步骤b: 氨基磺酸「(lS,2S,4R)-2-羟基-4-G6-「n-萘基甲基)氨基l嘧啶-4-基l氧基)环 戊基l甲酯
根据实例44 (步骤c-d)和实例48 (步骤f)中所述的程序使用4-{[(1凡3&45)-3-{[叔 丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]氧 基}-6-(1-萘基甲氧基)嘧啶来制备标题化合物。^ NMR (CD3OD, 400 MHz， 5): 8.39 (s, 1H); 8.01 (d, J= 8.8 Hz， 1H); 7.88-7.81 (m， 2H); 7.57 (d， J= 7.0 Hz， 1H); 7.53-7.40 (m, 3H); 6.14 (s, 1H); 5.79 (s, 2H); 5.50-5.42 (m, 1H); 4.35-4.31 (m, 1H); 4.30-4.25 (m, 1H); 4.15-4.03 (m, 1H); 2.53-2.42 (m, 1H); 2.30-2.21 (m, 1H); 2.08-1.87 (m, 3H)。 LC/MS : R产1.82分钟，ES+446 (FA标准)。
实例51:氨基磺酸((1&2&47 )-2-羟基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基) 甲酯(化合物1-81)
步骤a: AMY1凡3S,45V3-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-W叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1-6-碘嘧啶-4-胺
根据实例44步骤a中所述的程序使用4,6-二碘嘧啶且加热至15(TC达300秒来制备 标题化合物。
步骤b: JV-r(li ,3S,45V3"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-W叔丁基(二甲基) 甲硅烷基l氧基l甲基)环戊基l-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-胺
根据实例48步骤e中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS : Rt=3.56分钟』8+ 538 (FA标准)。
步骤c: 7V-「n凡3S,4SV3"r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-G「叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-胺
根据实例3d中所述的程序使用Aq(li ,3&45)-3-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-胺和Pd(OH)2/碳(20%干重)来制备标题化合物。LC/MS : R产2.30分钟，ES+ 542 (FA标准)。 步骤d: 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4"「6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基l氨基！环戊基) 甲酯(化合物1-81)
根据实例46步骤c和e以及实例48步骤f中所述的程序来制备标题化合物。NMR (CD3OD, 400 MHz, S): 8.30 (s, IH); 7.26-7.20 (m， 2H); 7.18-7.13 (m, 3H); 6.18 (s, 1H); 4.35-4.26 (m, 2H); 4.15-4.06 (m, 1H); 2.97-2.90 (m, 2H); 2.85-2.76 (m, 2H); 2.51-2.41 (m, 1H); 2.24-2.15 (m, 1H); 1.82-1.73 (tn， 1H); 1.70-1.60 (m, 1H); 0.94-0.85 (m, 1H)。 LC/MS : Rt=1.38分钟，ES+ 393 (FA标准)。
实例52:氨基磺酸((l&2&4i )-2-羟基-4-([6-(2-萘基甲氧基)嘧啶-4-基]氧基〉环戊 基)甲酯(化合物1-141)
根据实例50中所述的程序使用2-萘甲醇来制备标题化合物。'HNMR (CD3OD, 400 MHz, S): 8.39 (s， 1H); 7.88 (s, 1H); 7.86-7.81 (m, 3H); 7.52 (dd， J= 8.5 Hz, J= 1.76 Hz, IH); 7.49-7.44 (m, 2H); 6.19 (s, IH); 5.53-5.48 (m, IH); 4.38-4.35 (m， IH); 4.34-4.29 (m, IH); 4.17-4.12 (m， IH); 2.56-2.46 (m, IH); 2.32-2.26 (m， IH); 2.09-1.91 (m, 3H)。 LC/MS : Rt=1.82分钟ES+ 446 (FA标准)。
实例53: 氨基磺酸{(1&2&4^ )-2-羟基-4-[(6-{[(1凡25>2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-96)
步骤a: (l凡2yi-l-r(6-氯嘧啶-4-基)氧基l茚满-2-醇和(l凡25V2-「(6-氯嘧啶-4-基)氧 基l茚满-l-醇
根据实例34步骤a中所述的程序使用(1凡25>茚满-1,2-二醇(0.5 g， 3.00 mmol)(柳 町.K.S (Yanagimachi, K. S);斯坦福.D (Stafford, D);德克斯特.A (Dexter, A);辛斯基.A (Sinskey, A);德鲁.S (Drew, S);斯蒂芬诺普洛斯.G (Stephanopoulos, G.)欧洲生物化 学杂志Jow"a/o/&oc/ ew/Wo/.) 2001, 26& W0陽柳0)制备比率为1.2:1的 2_0-嘧啶与l-O-嘧啶形式的标题化合物。
步骤b: 4-氯-6-{「(1凡2。-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氧基}嘧啶禾卩4-氯 -6-{「(1凡2。-1-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-2-基1氧基}嘧啶和4-氯-6-{『(1凡2。-1-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-2-基1氧基}嘧啶
向在氮下经冷却且装备有回流冷凝器的含有4A分子筛(0.700 g)的直火干燥烧瓶 中加入氧化银(I) (3g， 10.0mmo1)、 (1凡25>1-[(6-氯嘧啶-4陽基)氧基]茚满-2-醇(0.365 g， 1.39mmo1)和Et20 (10mL)。将Mel (3.08 mL， 49.5 mmol)经由氧化铝柱塞预纯化且 加入混合物中。将反应物加热至40。C达2小时。将反应物用Et20稀释，经由硅藻土垫过滤且在真空中浓縮。通过快速色谱(15%至30% EtOAc/己烷)纯化残余物以获得l:l 混合物形式的标题化合物(0.540 g， 70%)。
步骤c: 4"rni ,3S,4^-3-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基l-4-("叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1氧基}-6-{「(1凡2"2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氧基}嘧 啶，和叔丁基{「(1&2&4/0-2-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}-4-(3-{「(1凡2^>-1-甲氧基 -2,3-二氢-1//-茚-2-基1氧基}苯氧基〗环戊基1甲氧基}二甲基硅烷，和4-{「(17 ,3&4。-3-{「叔 丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-((「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基！甲基)环戊基1氧 基卜6"「(1&2"-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氧基}嘧啶，和叔丁基(「(lS,2S,4i )-2-"叔 丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-(3-{[(1&27 )-1-甲氧基-2,3-二氢-17/-茚-2-基1氧基}苯氧基) 环戊基l甲氧基l二甲基硅烷
向(1凡3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧 基}甲基)环戊醇(0.334 g， 0.928 mmol)和氢化钠(0.0779 g， 1.95 mmol)于DMF (3 mL) 中的溶液中加入4-氯-6-U(l凡25)-2-甲氧基-2，3-二氢-l/Z-茚-l-基]氧基〉嘧啶(0.539 g，1.95 mmol)。将混合物搅拌5小时，随后以H20中止反应且用EtOAc萃取3次。将经合并有 机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)且在真空中浓縮。通过快速色谱(0至30% EtOAc/ 己烷)纯化残余物以获得标题化合物(0.124 g， 22%)。
步骤d: 氨基磺酸{(1&2&4"-2-羟基-4-「(6-{「0及,2>^-2-甲氧基-2.3-二氢-1//-茚-1-基1氧基"密啶-4-基)氧基1环戊基}甲酯，和氨基磺酸"15,25,4!1)-2-羟基-4-[(6-{「(1凡28)-1-甲氧基-2,3-二氢-1仏茚-2-基1氧基}嘧啶-4-基)氧基1环戊基}甲酯，和氨基磺酸 "1&2&4/;)-2-羟基-4-「(6-{「(1&2"-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氧基}嘧啶-4-基)氧基1 环戊基}甲酯，和氨基磺酸"1&2&4/ )-2-羟基-4-「(6-^1&2/ )-1-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-2-基1氧基"密啶-4-基)氧基1环戊基}甲酯(化合物1-96、 1-79、 1-98、 1-77)
使用实例51步骤d中所述的程序使用4-{[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基] 氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-{[(17 ，25)-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氧基}嘧啶，和叔丁基U(l&2&4i )-2-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧 基}-4-(3-{[(1/ ,2<5)-1-甲氧基-2,3-二氢-17/-茚-2-基]氧基}苯氧基)环戊基]甲氧基}二甲基 硅烷，和4-{[(1^3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-{[(1&27 )-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氧基}嘧啶，和叔 丁基{[(1&2&47 )-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(3-{[(1&2/ )-1-甲氧基-2,3-二氢 -1//-茚-2-基]氧基}苯氧基)环戊基]甲氧基}二甲基硅烷来制备标题化合物。
实例54: 氨基磺酸((lS,2S,4R)-2-羟基-4-[(6-([(lR,2S)-2-甲氧基-2,3-二氢-lH-茚-l陽基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-96)
NMR (CD3OD, 400 MHz, S): 8.44 (s, IH); 7.45 (d, J= 7.3 Hz, IH); 7.32-7.25 (m, 2H); 7.23-7.17 (m, IH); 6.53 (d, J= 5.0 Hz， IH); 6.12 (s, IH); 5.52-5.47 (m， IH); 4.39-4.36 (m, IH); 4.35-4.27 (m, 2H); 4.14 (dd, J= 9.8 Hz, J= 2.5 Hz， IH); 3.37 (s， 3H); 3.20-3.06 (m， 2H); 2.56-2.47 (m， IH); 2.34-2.25 (m， IH); 2.11-1.89 (m， 3H)。 LC/MS : Rt=1.64分钟，ES+ 452 (FA标准)。
实例55: 氨基磺酸{(18,28，411)-2-羟基-4-[(6-{[(111,28)-1-甲氧基-2,3-二氢-111-茚-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-79)
& NMR (CD3OD, 400 MHz， S): 8.40 (s, IH); 7.40 (d, J= 7.3 Hz， IH); 7.33-7.23 (m， 3H); 6.13 (s, IH); 5.78 (q, J= 5.77 Hz, J= 5.52 Hz, IH); 5.54-5.47 (m, IH); 4.94 (d, J= 4.77 Hz, IH); 4.41-4.36 (m, IH); 4.35-4.29 (m, IH); 4.18-4.12 (m， IH); 3.38 (s, 3H); 3.28-3.23 (m， IH); 3.20-3.12 (m, IH); 2.57-2.47 (m, IH); 2.33-2.25 (m, IH); 2.10-1.90 (m, 3H)。 LC/MS : Rt=l.64分钟，ES+ 452 (FA标准)。
实例56: 氨基磺酸{(1&2&47 )-2-羟基-4-[(6-{[(1&2^ )-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-98)
]H NMR (CD3OD， 400 MHz, S): 8.44 (s， IH); 7.45 (d, J= 7.5 Hz, IH); 7.32-7.25 (m, 2H); 7.23-7.16 (m, IH); 6.53 (d, J= 5.0 Hz, IH); 6.12 (s, IH); 5.53-5.47 (m， IH); 4.40-4.35 (m, IH); 4.34-4.27 (m， 2H); 4.15 (dd, J= 7.3 Hz, J= 5.1 Hz, IH); 3.37 (s, 3H); 3.19-3.06 (m, 2H); 2.56-2.47 (m, IH); 2.33-2.25 (m, IH); 2.10-1.90 (m, 3H)。 LC/MS : Rt=1.65分钟，ES+ 452 (FA标准)。
实例57: 氨基磺酸{(1&2&4"-2-羟基-4-[(6-{[(1&2^ )-1-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-77)
丄H NMR (CD3OD, 400 MHz， S): 8.40 (s, IH); 7.41 (d, J= 7.0 Hz, IH); 7.33-7.23 (m， 3H); 6.13 (s, IH); 5.81-5.76 (m, IH); 5.55-5.48 (m, IH); 4.94 (d, J= 5.0 Hz, IH); 4.41-4.36 (m, IH); 4.32 (dd， J= 9.8 Hz; J= 2.3 Hz， IH); 4.15 (dd, J= 9.8 Hz; J= 2.5 Hz, IH); 3.38 (s, 3H); 3.28 -3.22 (m, IH); 3.20-3.12 (m, IH); 2.57-2.47 (m, IH); 2.33-2.26 (m, IH); 2.10-1.93 (m, 3H)。 LC/MS : R产1.64分钟，ES+ 452 (FA标准)。
实例58:氨基磺酸{(1&2&4及)-2-羟基-4-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化 合物1-114)
步骤a: 4-miiUS,45V3"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-(U叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1氧基}-6-苯基嘧啶
将含有4-{[(17 ,3&4。-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(0.300 g， 0.634 mmol)、苯基硼酸(0.0696 g， 0.570 mmol)、 K2C03于H20 (0.317 mL)中的2.00M溶液、EtOH (0.0944 mL)和甲苯 (1.417 mL)的烧瓶用氩净化20分钟。加入四(三苯膦)钯(O) (0.0264 g， 0.0229 mmol) 且将混合物回流整夜。将反应物冷却且用H20稀释。用CH2Cl2将水层萃取3次。将经 合并有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中浓縮。通过快速色谱(0至10%EtOAc/ 己垸)纯化残余物以得到标题化合物(0.224 g， 76%)。
步骤b: 氨基磺酸m&2&4i )-2-羟基-4-K6-苯基嘧啶-4-基)氧基l环戊基l甲酯(化 合物1-114)
如实例46步骤c和e以及实例48步骤f中所述使用4-{[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲 基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-苯基嘧啶 来制备标题化合物。'H NMR (CD3OD， 400 MHz, S): 8.73 (s， 1H); 8.03-7.98 (m, 2H); 7.51-7.47 (m, 3H); 7.21 (s, 1H); 5.70-5.65 (m, 1H); 4.44-4.39 (m, 1H); 4.35 (dd, J= 7.5 Hz, J= 2.3 Hz， 1H); 4.17 (dd, J= 7.3 Hz, J= 2.5 Hz, 1H); 3.30 (q, J= 3.3 Hz, J= 1.6 Hz, 1H); 2.62-2.51 (m, 1H); 2.38-2.30 (m, 1H); 2.17-1.96 (m， 3H)。 LC/MS : Rt=1.55分钟，ES+ 366 (FA标准)。
实例59:氨基磺酸((l&2&4i )-4-[(6-苄基嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基)甲酯(化 合物1-132)
步骤a: 4-苄基-6-H(liUS,45^3-n叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧某卜4-(U叔丁基 (二甲基)甲硅烷基l氧基)甲基)环戊基l氧基i嘧啶
向4-{[(1及,3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(0.264 g， 0.559 mmol)和乙酰丙酮铁(0.0395 g， 0.112 mmol)于THF (9 mL)中的溶液中加入溴化苄基镁于THF (2.52 mL)中的1.00 M溶 液且将混合物搅拌整夜。使用NH4C1中止反应且用EtOAc萃取3次。将经合并有机层 干燥(Na2S04)，过滤且在真空中浓縮。通过快速色谱(0至15% EtOAc/己垸)纯化残 余物以得到呈透明油状物的标题化合物(0.254 g， 86%)。
步骤b: 氨基磺酸mS,2&4i )-4-「(6-苄基嘧啶-4-基)氧基l-2-羟基环戊基l甲酯(化 合物1-132)
如实例46步骤c和e以及实例48步骤f中所述使用4-苄基-6-{[(1凡3&45>3-{[叔丁 基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]氧基}嘧啶 来制备标题化合物。'H NMR (CD3OD, 400 MHz, S): 8.69 (s, 1H); 7.38-7.22 (m, 6H); 6.41 (s, 1H); 5.65-5.58 (m, 1H); 4.52-4.47 (m, 1H); 4.45-4.39 (m, 1H); 4.31-4.25 (m, 1H); 4.03 (s,2H); 2.63-2.53 (m, 1H); 2.37-2.28 (m， 1H); 2.16-1.84 (m, 4H)。 LC/MS : Rt=1.42分钟，ES+ 380 (FA标准)。
实例60: 氨基磺酸((1凡2凡3&4/ )-2,3-二羟基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基} 环戊基)甲酯(化合物1-86)
步骤a: ((33凡4凡6/ ,60^-2,2- 二甲基-6-{「6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基1氨基}四氢 -3^-环戊二烯并「^1「1,31间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
根据实例46步骤d中所述的程序使用((3ai ,4凡6凡6a5)-2,2-二甲基-6-U6-(苯基乙炔 基)嘧啶-4-基]氨基〉四氢-3a/Z-环戊二烯并K][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇来制备标题 化合物。
步骤b: 氨基磺酸((1凡2凡3&4/ )-2,3-二羟基-4-{「6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基1氨基} 环戊基)甲酯(化合物1-86)
根据实例48步骤g中所述的程序使用((3a凡4/ ,6/ ,6a》-2，2-二甲基-6-([6-(2-苯基乙 基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3&//-环戊二烯并[《[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇来制备标题 化合物。'H NMR (CD3OD, 400 MHz， S): 8.45 (s， 1H); 7.30-7.16 (m, 5H); 6.41 (bs, 1H); 4.41 (bs, 1H); 4.19-4.12 (m, 2H); 3.90-3.85 (m, 1H); 3.83-3.78 (m， 1H); 3.38 (s, 2H); 3.03-2.86 (m, 4H); 2.41-2.29 (m, 2H); 1.37-1.26 (m, 1H)。 LC/MS : Rt=0.99分钟，ES+ 409 (FA标准)。
实例61: 氨基磺酸[(1&3凡4/ )-3-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨 基)-4-羟基环戊基]甲酯(化合物1-76)
步骤a: (1凡2凡4"-2-氨基-4-(羟基甲基)环戊醇
将(1凡3凡55>6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基甲醇(0.419 g， 3.67mmo1)(费亚(Feeya), 大卫(David).有机化学杂志aow"a/o/0"am'c O em/Wo;) ,1981,46,35/2-35")于 氢氧化铵(7.22 mL)中的溶液加热至65'C整夜。将溶液在真空中浓縮且与甲苯一起共 沸3次以得到呈透明油状物的标题化合物(0.473 g， 98%)。
步骤b: (li ,27 ,4/ )-4-((r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基)甲基)-2-((6-r(l。-2,3-二 氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}氨基)环戊醇
根据实例48步骤c-d中所述的程序使用(l凡2i ，4i )-2-氨基-4-(羟基甲基)环戊醇来制 备标题化合物。
步骤c: 乙酸n/ ,2i ,4i )-4-({「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}甲
基)-2-({6-「(1。-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}氨基)环戊酯
向(1&2凡4/ )-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)-2-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚
-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊醇(0.193 g， 0.424 mmol)、 M丛二甲基氨基吡啶(4.7 mg，0.039 mmol)和吡啶(0.281 mL， 3.48 mmol)于DCM (2.1 mL)中的溶液中加入乙酸 酐(0.044 mL， 0.46mmo1)且将混合物搅拌整夜。将反应物用CH2C12 (10mL)禾B H20 (20mL)稀释，随后搅拌IO分钟。将有机层分离且用CH2Cl2萃取水层且用H20洗涤经 合并有机物。将有机层干燥(MgS04)，过滤且在真空中浓縮以获得标题化合物。LC/MS : R产1.74分钟，ES+ 498 (FA标准)。
步骤d: 氨基磺酸「(1&37 ,47 )-3-({6-「(1^)-2，3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}氨 基)-4-羟基环戊基l甲酯(化合物1-76)
根据实例57步骤d中所述的程序使用乙酸(li ,2/ ,4i )-4-(U叔丁基(二甲基)甲硅垸基: 氧基}甲基)-2-({6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊酯来制备标题化 合物。& NMR (CD3OD, 400 MHz, 5): 7.95 (s, 1H); 7.28-7.14 (m, 4H); 5.66-5.61 (m, 1H); 5.30 (bs, 1H); 4.07 (s, 1H); 4.05 (s, 1H); 4.02 (q, J= 5.3 Hz, 1H); 3.82 (bs, 1H); 3.05-2.96 (m: 1H); 2.92-2.82 (m, 1H); 2.63-2.52 (m, 2H); 2.41-2.30 (m, 1H); 1.39-1.28 (m， 1H)。 LC/MS : Rt=0.94分钟，ES+ 420 (FA标准)。
实例62: 氨基磺酸[(li ,3i ,4i )-3-((6-[(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基]嘧啶-4-基)氨 基)_4_羟基环戊基]甲酯(化合物1-58)
根据实例59步骤a-d中所述的程序使用(l&2&4i )-2-氨基-4-(羟基甲基)环戊醇来制 备标题化合物。^画R (CD3OD, 400 MHz, S): 7.95 (s, 1H); 7.29-7.13 (m, 5H); 5.61 (d, J= 5.0 Hz, 1H); 5.30 (bs, 1H); 4.08 (s, 1H); 4.06 (s, 1H); 4.01 (q, J= 6.3 Hz, 1H); 3.82 (bs, 1H); 3.04-2.95 (m, 1H); 2.92-2.83 (m, 1H); 2.61-2.46 (m, 2H); 2.25-2.17 (m, 1H); 2.06-1.96 (m, 1H); 1.93-1.82 (m, 1H); 1.80-1.70 (m， 1H); 1.49-1.40 (m， IH)。 LC/MS : Rt=0.94分钟，ES+ 420 (FA标准)。
实例63: 氨基磺酸((li ,27 ,3&4i )-4-[(6-[(15)-2,3-二氢-l仏茚-l-基氨基]嘧啶-4-基}(甲基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-106)
步骤a: A^(3aS,4i ,6凡6ai )-6-(仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基1甲基)-2,2-二甲 基四氢-3&//-环戊二烯并^1「1,31间二氧杂环戊烯-4-基1-6-氯-从甲基嘧啶-4-胺
在氩气氛下向iV-[(3a&4凡6凡6ai )-6-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基〉甲基)-2,2-二 甲基四氢-3&//-环戊二烯并[《[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯嘧啶-4-胺(405 mg， 0.98 mmol)于THF ( 10.0 mL)禾Q DMF (2.50 mL)中的混合溶液中加入氢化钠(47.0 mg， 1.17mmo1)，且将混合物搅拌15分钟。将碘代甲烷(0.08 mL， 1.27mmo1)加入混合物 中，且将所得混合物搅拌1小时。通过加入盐水(20.0 mL)中止反应后，用乙酸乙酯 (3x40.0 mL)萃取混合物。将有机层合并，经MgS04干燥，过滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以DCM中5。/。至15n/。乙酸乙酯的梯度洗提来纯化残余物以得到呈无色油状物 的标题化合物(381 mg， 91%)。 LC/MS : Rt=2.55分钟，ES+ 428.3 (AA标准)。
步骤b: W3ai ,4/ ,6J ,6aA-6-r(6-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基l-2,2-二甲基四氢-3a/f-环 戊二烯并「^1『1,31间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
向iV-[(3a&4i ,6凡6ai )-6-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢 -3&//-环戊二烯并[《[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯-^甲基嘧啶-4-胺(400 mg， 0.93 mmol)于THF (10.0 mL)中的经搅拌溶液中加入四-正丁基氟化铵于THF中的1 M溶 液(1.00mL， l.OOmmol)，且将混合物搅拌2小时。通过加入盐水(20.0 mL)中止反 应后，用乙酸乙酯(3x40.0 mL)萃取所得混合物。将有机层合并，经MgS04干燥，过 滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以DCM中40%至100%乙酸乙酯的梯度洗提来纯化 残余物以得到呈无色油状物的标题化合物(261 mg， 89%)。 LC/MS :R产1.24分钟，ES+ 314.2 (AA标准)。
步骤c: {(3&&47 .6/ ,63^-6-「{6-「(1^)-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}(甲基) 氨基1-2,2-二甲基四氢-3&//-环戊二烯并「^1「1,31间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
将{(30^,4凡6/ ,6&5>6-[(6-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基四氢-3&//-环戊二烯并 [《[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(130 mg， 0.41 mmol)量入微波反应管中且溶解于 1-丁醇(1.50 mL)中。向此溶液中加入AgV-二异丙基乙胺(0.22 mL， 1.24 mmol)和 (5K+H-氨基茚满(0.16 mL， 1.24 mmol)且在200°C下在微波辐射下于密封管中将混 合物加热4小时。在真空下浓縮反应混合物，且经由硅胶柱色谱以DCM中2%至5%甲 醇的梯度洗提来纯化残余物以得到呈无色油状物的标题化合物(40.5mg，24。/。)。LC/MS : R产1.49分钟，ES+411.5 (AA标准)。
步骤d: 氨基磺酸{(3&&4/ ,6/ ,63^-6-「{6-「(1^)-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基"甲基〗氨基卜2,2-二甲基四氢-3&//-环戊二烯并[^1[1,31间二氧杂环戊烯-4-基}甲酯
根据实例l步骤d中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS : &=1.68分钟，￡3+ 490.3 (AA标准)。
步骤e: 氨基磺酸{(1凡2凡3&4^)-4-「{6-[(1。-2,3-二氢茚-l-基氨基1嘧啶-4-基K甲基)氨基l-2，3-二羟基环戊基l甲酯(化合物1-106)
向氨基磺酸{(3&凡4/ ,6凡6&5>6-[{6-[(15>2,3-二氢-1界茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}(甲基)
氨基]-2,2-二甲基四氢-3a/Z-环戊二烯并[J][l，3]间二氧杂环戊烯-4-基〉甲酯(12.0mg， 0.02
mmol)于甲醇(3.00 mL)中的经搅拌溶液中加入1.00 M盐酸(0.10 mL)，且将混合物
搅拌8小时。通过加入NaHC03饱和溶液中止反应后，在真空下蒸发所得混合物。经由硅胶柱色谱以DCM中5%至10%甲醇的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(7.80 mg， 71%)。 iH-画R (400 MHz, CD3OD) 5 : 8.01 (s， 1H), 7.27-7.13 (m, 4H), 5.67 (s， 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 4.88-4.75 (m, 1H), 4.17 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 4.04 (dd, 1H, 7= 8.8, 6.1 Hz), 3.88 (dd, IH, /= 5.8, 4.1 Hz), 3.05-2.96 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, IH), 2.62-2.52 (m, IH), 2.34-2.24 (m, IH)， 2.01 (dt, 1H， t/= 13.0， 8.3 Hz), 1.94-1.83 (m, IH), 1.44 (ddd， IH, J= 13.0, 10.8, 9.1)。 LC/MS : Rt=5.79分钟，ES+ 450.2(AA沃特世(Waters))。
实例64: 氨基磺酸[(1凡2凡3&4/ )-4-({2-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]-5-氟嘧啶 -4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(化合物1-113)
步骤a: (li ,2S,3凡5i )-3-「(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基l-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇
根据实例1中所述的程序在步骤a中使用2,4-二氯-5-氟嘧啶来制备标题化合物。 LC/MS : R产0.89分钟，ES+ 278.0 (FA标准)。
步骤b: ((3ai ,4凡6凡6ay)-6-r(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基l-2,2-二甲基四氢-3a/f-环 戊二烯并^1「1,31间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
根据实例1中所述的程序在步骤b中使用(l/ ,2&3i ，5/ )-3-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨 基]-5-(羟基甲基)环戊-l,2-二醇来制备标题化合物。LC/MS : Rt=1.42分钟，ES+ 318.1 (FA 标准)。
步骤c: 「(33凡4凡6/ ,63^-6-({2-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1-5-氟嘧啶-4-基}氨 基)-2,2-二甲基四氢-30//-环戊二烯并^「1,31间二氧杂环戊烯-4-基1甲醇
根据实例1中所述的程序在步骤c中使用K3ai ,4i ， 6i ,6a5)-6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基) 氨基]-2,2-二甲基四氢-3a/7-环戊二烯并^][l,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇来制备标题化 合物。LC/MS : Rt=1.20分钟，ES+415.6 (FA标准)。
步骤d: 氨基磺酸「(1&2几3&47 )-4-({2-「(1^-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1-5-氟嘧啶 -4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基1甲酯(化合物1-113)
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物(63.5 mg， 62%)。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 : 8.29 (bs， 1H), 7.65 (d, 1H, /= 4.6 Hz)， 7.29-7.13 (m， 4H), 5.43 (t, 1H, J= 7.3 Hz)， 4.44-4.37 (m， 1H), 4.17 (dd， 1H, J= 9.8, 5.1 Hz), 4.13 (dd， 1H, /= 9.8, 5,3 Hz), 3.93-3.86 (m， 2H), 3.01 (ddd, 1H， 7= 16.0, 8.8, 3.5 Hz), 2.87 (dt, 1H, J= 16.0， 8.0 Hz), 2.62-2.53 (m, 1H)， 2.35-2.24 (m, 2H), 1.98-1.87 (m， 1H), 1.40-1.27 (m， 1H)。 LC/MS : R产4.21分钟，ES+454.2(FA长期)。
实例65: 氨基磺酸{(1&2&4^ )-4-[(5-氟-6-{[(1凡25>2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1陽基] 氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-83)步骤a: 44「n凡3&4SV3-(r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-(化叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1氧基卜6-氯-5-氟嘧啶
在(TC下在氩气氛下向氢化钠(37.4 mg， 0.93 mmol)于THF (5.00 mL)中的经搅 拌悬浮液中加入(1凡3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅 垸基]氧基}甲基)环戊醇(285 mg， 0.79mmo1)于THF (2.50 mL)中的溶液，且将混合 物搅拌15分钟。在O'C下向此经冷却悬浮液中加入4,6-二氯-5-氟嘧啶(120 mg， 0.72 mmol)于THF (2.50 mL)中的溶液，且在23°C下将所得混合物搅拌19小时。通过加 入NH4C1饱和溶液(50.0 mL)中止反应后，用乙酸乙酯(3x70.0 mL)萃取混合物。将 有机层合并，经MgS04干燥，过滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以己烷中5%至7% 乙酸乙酯的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(295 mg，79。/。)。^-NMR (400 MHz， CDC13) 5 : 8.32 (s, 1H)， 5.67-5.61 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.73 (dd， 1H， J= 9.8, 7.1 Hz), 3.59 (dd, 1H， J= 9.8, 6.6 Hz), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), l.卯(ddd， 1H, J= 13.8, 7.7， 1.8 Hz), 1.55 (s, 18H), 0.89 (s, 6H), 0.88 (s, 6H)。
步骤b: 6"「(1凡3S,49V3-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-(U叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1氧基卜5-氟-7^「(1凡21$>2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1嘧啶 遞
将4-([(l凡3&4Q-3-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基卜4-(U叔丁基(二甲基)甲硅垸基] 氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯-5-氟嘧啶(260 mg， 0.53 mmol)、 (1凡25>2-甲氧基茚满-1-胺(364 mg， 2.12mmo1)和碳酸钠(224 mg， 2.12mmo1)量入微波反应管中。在180°C 下在微波辐射下于密封管中将此混合物加热2小时。用DCM (100 mL)稀释反应混合 物，且过滤悬浮液。用NH4C1饱和溶液(100 mL)洗涤滤液，且将有机层经MgS04干 燥。将此悬浮液过滤，且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以DCM中0至10%甲醇的梯 度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(313 mg， 91%)。
步骤c: {(1&2&47 )-2-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-「(5-氟-6"「(1及,26>)-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨基}嘧啶-4-基)氧基1环戊基}甲醇
根据实例34中所述的程序在步骤c中使用6-{[(17 ，3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-5-氟-^[(1凡25>2-甲 氧基-2,3-二氢-l/Z-茚-l-基]卩密啶-4-胺来制备标题化合物。LC/MS : Rt=2.60分钟，￡8+ 504.5 (FA标准)。
步骤d: 氨基磺酸{(1&2&4幻-4-「(5-氟-6-{「(1凡2^-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基1 氨基}嘧啶-4-基)氧基1-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-83)在0 °C下在氩气氛下向{(1 &2&4i )-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基} -4-[(5-氟 -6-{[(1凡25)-2-甲氧基-2,3-二氢-1//-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲醇(l卯mg， 0.36mmol)于THF (5.40 mL)中的经搅拌溶液中加入三乙胺(0.08 mL， 0.54 mmol) 和[(二苯基氨基)羰基]氨磺酰氯(186mg， 0.54mmol)，且将混合物搅拌30分钟。在23°C 下向反应混合物中加入1.00 M盐酸(5.40mL)，且将所得混合物搅拌16小时。通过加 入NaHC03饱和溶液(80.0 mL)将反应混合物中止且用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。 将有机层合并，经MgS04干燥，过滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以DCM中0至 10%甲醇的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(91.0 mg， 51%)。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 : 8.01 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 4H), 5.72 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H, ■/= 9.7， 7.6 Hz), 4.22 (dt, IH, J= 5.0, 2.4 Hz), 4.16 (dd， IH, J= 9.7， 7.3 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.14 (dd, IH, 7=16.6， 2.4 Hz)， 3.02 (dd, IH, ■/= 16.6, 5.0 Hz), 2.60-2.49 (m, IH), 2.31 (ddd, IH, d= 14.8, 6.8, 2.3 Hz), 2.12 (ddd, IH, J= 14.8, 5.0, 4.7), 2.08-1.95 (m, 2H)。 LC/MS : R产6.76' ES+ 469.3(FA长期)。
实例66: 氨基磺酸{(1&2&4及)-4-[(6-{[(15>3，3-二甲基-2，3-二氢-1//-茚-1-基]氨 基}-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-71)
步骤a: ,rni ,3&4SV3"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基V4-W叔丁基(二甲基)甲硅 烷基1氧基}甲基)环戊基1-6-氯-5-氟嘧啶-4-胺
在140。C下在微波辐射下于密封管中将4,6-二氯-5-氟嘧啶(102mg， 0.61 mmol)、 (1^3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基) 环戊胺(200 mg， 0.56mmo1)和三乙胺(0.16 mL， 1.11 mmol)于乙醇(2.00 mL)中 的溶液加热1小时。在真空下浓縮反应混合物，且通过快速色谱(0至15%乙酸乙酯/ 己垸)纯化残余物以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(213 mg， 70%)。LC/MS : Rt=2.60 分钟，ES+4卯.5 (AA标准)。
步骤b: iV-「(liUS,4。-3-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-W叔丁基(二甲基) 甲硅烷基l氧基i甲基)环戊基l-W(16V3,3-二甲基-2,3-二氢-l/Z-茚-l-基l-5-氟嘧啶-4,6-二 底
在180。C下于油浴中将]\4(1凡3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁 基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-氯-5-氟嘧啶-4-胺(205 mg， 0.38 mmol)、 (1S)-3,3-二甲基茚满-l-胺(243 mg， 1.51 mmol)和碳酸钠(160 mg， 1.51 mmol)的混
合物搅拌3小时。用DCM稀释反应混合物且过滤悬浮液。在真空下浓缩滤液且通过快 速色谱(5%至10°/。乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到呈无色非晶型固体状的标题化合物(213 mg, 70%)。
步骤c: Kl&2S,4/ )-2-(「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-「(6-mi5V3,3-二甲基 -2,3-二氢-1//-茚-1-基1氨基}-5-氟嘧啶-4-基)氨基1环戊基}甲醇
根据实例34步骤c中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS : Rt=2.51分钟，ES+ 501.5 (AA标准)。
步骤d: 氨基磺酸{(1&2&4幻-4-[(6-{「(1。-3、3-二甲基-2,3-二氢茚-l-基1氨 基}-5-氟嘧啶-4-基)氨某1-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-71)
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物(63.5mg， 62%)。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) S : 7.84 (d, 1H, 7=1.2 Hz), 7.25-7.15 (m, 4H), 5.68 (dd, 1H, J:8.8, 7.7 Hz), 4.67 (ddd, IH, J=16.3, 8.0, 4.3 Hz), 4.37-4.33 (m, IH)， 4.31 (dd, IH, J-9.8, 7.8 Hz), 4.13 (dd， IH, J=9.8, 7.1 Hz), 2.58-2.47 (m, IH)， 2.40 (dd, IH, M2.3, 7.3 Hz), 2.22 (ddd, 1H， 7=13.8, 7.8, 1.8 Hz)， 2.04 (ddd, IH, 7=13.5, 10.1, 4.5 Hz)， 1.91-1.81 (m, 2H), 1.73 (ddd， 1H， J=13.5, 8.7, 4.0 Hz), 1.40 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。LC/MS : Rt=7.53分钟，ES+ 466.2(FA长期)。
实例67: 氨基磺酸((li ，2i ,3&4i )-2,3-二羟基-4-([6-(5,6,7,8-四氢萘-l-基氨基)嘧啶 -4-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物1-118)
步骤a: n&2/ ,3几5i V3-(羟基甲基)-5"「6-(5，6,7,8-四氢萘-l-基氨基)嘧啶-4-基l氨 基}环戊-1,2-二醇
根据实例1步骤a和c中所述的程序在步骤c中使用5,6,7,8-四氢-1-萘基胺来制备 标题化合物。LC/MS: Rt=1.29分钟,ES+371.3 (AA标准)。
步骤b: ((3a/ ,4i ,67 ,6a5V2,2-二甲基-6"「6-(5,6,7,8-四氢萘-l-基氨基)嘧啶-4-基l 氨基}四氢-30//-环戊二烯并「^|「1，31间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
向(1&2凡37 ,5/ )-3-(羟基甲基)-5-{[6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环戊 -1,2-二醇(70.0 mg， 0.19mmo1)于丙酮(5.00 mL)中的经搅拌溶液中加入2,2-二甲氧 基丙浣(0.21 mL， 1.70mmo1)和对甲苯磺酸吡啶(57.0mg， 0.23 mmol)，且将混合物 搅拌55小时。通过加入NaHC03饱和溶液(50.0mL)将反应混合物中止且随后用乙酸 乙酯(3x50.0 mL)萃取。将有机层合并，经MgS04干燥，过滤且在真空下蒸发。通过 快速色谱(2%至10。/。甲醇/DCM)来纯化残余物以得到呈浅黄色非晶型固体状的标题化 合物(72.0 mg， 85%)。 LC/MS : R产1.59分钟，ES+411.3 (AA标准)。
步骤c: 氨基磺酸(ni ,2i ,3&4i )-2，3-二羟基-4"「6-(5,6,7,8-四氢萘-l-基氨基)嘧啶 -4-基1氨基}环戊基)甲酯(化合物1-118)
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物^H-NMR (400 MHz, CD3OD) S :7.96 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, 7=7.2 Hz), 5.46 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 1H)， 3.85 (dd, 1H, /=5.5, 4.0 Hz), 3.73 (dd, 1H, W.8, 5.5 Hz), 2.82-2.76 (m, 2H)， 2.65-2.59 (m， 2H)， 2.37-2.25 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 1H)。 LC/MS : Rt=5.04分钟，ES+ 450.2(FA长期)。实例68: 氨基磺酸KlS，2S,4R)-4-[(6-([(lS)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基]氨基〉 嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-65)步骤a: (lS,3S,4SV3-「(苄氧基)甲基l-4"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基i环戊醇在氢气氛下将(111,48)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊-2-烯-l-醇(1.47g， 0.00439 mol)、碳酸钠(1.1 g， 0.010 mol)和10%Pd/C (0.3 g， 0.0003 mol)于EtOAc (20mL， 0.2mol)中的悬浮液搅拌整夜。将反应物以氮净化且经由使用 EtOAc的硅藻土过滤。浓縮滤液以获得1.45 g (98%)非对映异构体的5:1混合物(所 需物:不需物)形式的标题化合物。步骤b:甲烷磺酸nS,3S,4S)-3-[(苄氧基)甲基l-4"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基i 环戊酯根据实例35步骤b中所述的程序来制备标题化合物。步骤c: 甲烷磺酸(lS,3S,4S)-3"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基M-(羟基甲基)环戊酯在氢气氛下将甲烷磺酸(lS,3S,4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}环戊酯(690 mg， 0.0017mol)和氢氧化钯、20重量n/oPd/碳(160mg， 0.00012 mol) 于甲醇(10 mL， 0.2 mol)中的悬浮液搅拌2小时。以氮净化反应物且经由使用DCM 的硅藻土过滤混合物。浓縮滤液获得350 mg (65%)。步骤d: (nS,2S,4R)-4-叠氮基-2"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基l环戊基)甲醇 在23。C下向甲烷磺酸(lS,3S,4S)-3-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基卜4-(羟基甲基)环 戊酯(0.470 g， 0.00145 mol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL， 0.08 mol)中的溶液中加入 叠氮化钠(0.4 g， 0.006 mol)，且在55'C下将混合物加热3小时。将反应物冷却至23'C, 通过加入水来中止反应且用Et20萃取3次，干燥(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色 谱(10%至25%乙酸乙酯/己烷)来纯化残余物获得211 mg (53.7%)。步骤e: ((1S,2S,4R)-4-氨基-2"『叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基i环戊基)甲醇 在氢气氛下将((lS,2S,4R)-4-叠氮基-2-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基)环戊基)甲醇 (0.211 g， 0.000777 mol)和腦Pd/C (0.047 g， 0.000044 mol)于EtOAc (6mL， 0.06 mol)中的悬浮液搅拌整夜。以氮净化反应物且经由使用DCM的硅藻土过滤混合物。浓縮滤液以获得167mg (87.5%)的标题化合物。步骤f: mS,2S,4R)-2-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜44(6-氯嘧啶-4-基)氨基l环戊基i甲醇使((lS,2S,4R)-4-氨基-2-([叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基》环戊基)甲醇(0.132 g， 0.000538 mol)、 4,6-二氯-嘧啶(0.096 g， 0.00064 mol)和三乙胺(0.1 mL， 0.001 mol) 于乙醇(1.5mL， 0.025 mol)中的混合物经历微波辐射(14(TC)达60分钟。将所得茶 褐色混合物浓縮。通过快速色谱(0至10% MeOH/DCM)来纯化残余物得到158 mg (82%)。步骤g: 氨基磺酸mS,2S,4R)-4-「(6"「(lS)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l氨基l 嘧啶-4-基)氨基1-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-65)根据实例44 (步骤b和d)中所述的程序使用(lS)-3，3-二甲基茚满-l-胺来制备标题 化合物。NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.15 (s, 1H)， 7.33-7.21 (m, 4H), 5.66 (s, 1H)，4.39- 4.36 (m， 1H), 4.31 (dd, /=7.3, 9.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, ^7.4, 9.7 Hz, 1H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.08-2.01 (m， 1H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.41 (s, 3H)， 1.27 (s, 3H) ppm。 LC/MS : R产1.54分钟，ES+ 448.38 (AA标准)。实例69: 氨基磺酸{(1&2&47 )-2-羟基-4-[(6-{[(1&25>2-甲基-2,3-二氢-1//-茚-1-基] 氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-43)根据实例34中所述的程序在步骤b中使用(l&25")-2-甲基-2,3-二氢-l/Z-茚-l-胺(张.Z (Zhang,Z.);朱.G(Zhu,G.);江.Q (Jiang, Q.);肖.D (Xiao, D.);张.Z (Zhang, Z.) 有 机化学杂志(乂 Org. C/ze附.)1999，"， 1774)来制备标题化合物。NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8.13 (s,lH), 7.28-7.14 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 5.56 (bs, IH)， 5.32 (bs, 1H),4.40- 4.30 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 3H), 0.91(d, J-7.03 Hz, 3H) ppm。 LC/MS : Rt=1.65分钟，ES+ 435 (AA标准)。实例70: 氨基磺酸{(1&2，)-4-[(4-{[(17 )-2,2- 二氟-2,3- 二氢罢茚-1-基]氨 基}-1,3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-147)根据实例46步骤a-d中的程序在步骤a中使用(lR)-5-氯-2,2-二氟茚满-l-胺来制备标 题化合物。根据实例65步骤d中的程序进行磺胺化来得到标题化合物ZHNMR (CD3OD 400 MHz) 5: 8.05 (d, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H)， 7.30-7.28 (m, 4H), 6.06-5.89 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.49 (bs, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=5.61分钟，ES+ 457(FA长期)。实例71: 氨基磺酸{(1&2&4/ )-2-羟基-4-[(6-{[(17 ,25)-2-甲氧基-1,2，3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-142和1-143)根据实例34中的程序以非对映异构体的1:1混合物形式制备标题化合物。使用通过 修改以下文献先例马库恩.B.F(Marcune, B. F.);卡拉迪.S(Karady, S.);雷德.P.J(Reider， P.J.);米勒.R. A (Miller, R.A.);毕巴.M (Biba, M.);迪米歇尔丄(DiMichele, L.);利 莫.R.A (Reamer, R. A.) 有机化学杂志"Og. C/iem. ) 2003, 6S, 8088-8091所产生的 Rel-(lR,2S)-2-甲氧基-l,2，3,4-四氢萘-l-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后通过手性 HPLC (Chiralpak AD 20x250'洗提剂85/15/0.1。/。己烷/EtOH/DEA， 20 mL/min)来分离 混合物。氨基磺酸{(1&2&4/ )-2-羟基-4-[(6-{[(1凡2^-2-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基} 嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-142)的分析数据NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.13 (d, 7=0.8 Hz， 1H), 7.20 (d, 7=7.3 Hz, 1H)， 7.15-7.01 (m， 3H), 5.93 (s, 1H)， 5.48 (bs, 1H)， 5.34-5.31 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.32 (dd, J:7.6, 9.8 Hz, 1H)， 4.15 (dd， 7=7.5, 9.6 Hz， 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.41 (s, 3H)， 3.00-2.92 (m, 1H)， 2.78-2.71 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 4H) ppm。 LC/MS : Rt=6.22分钟，ES+ 465(FA长期)。 氨基磺酸{(1&2&4/ )-2-羟基-4-[(6-{[(1&2/ )-2-甲氧基-1,2,3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-143)的分析数据巾NMR(CD30D, 400 MHz) S: 8.13 (d, ■7=0.8 Hz, 1H)， 7.19 (d, 7=7.3 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 5.50 (bs， 1H)， 5.34-5.31 (m, 1H), 4.40-4.37 (m， 1H)， 4.32 (dd, J:7.2, 9.8 Hz， 1H)， 4.16 (dd, 7=7.3, 9.8 Hz， 1H), 3.77-3.74 (m, 1H)， 3.41 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 4H) ppm。 LC/MS : Rt=6.09分钟，ES+ 465(FA长期)。实例72:氨基磺酸{(1凡2/ ,3&4/ )-4-[(6-{[(1凡2"-2-(苄氧基)环戊基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-85)根据实例1步骤a-c中所述的程序使用(li ,2i )-(+)-2-苄氧基环戊胺和实例65步骤d 来制备标题化合物。^-NMR (400 MHz, CD3OD) S : 7"0 (s, 1H)， 7.34-7.22 (m, 5H), 5.59 (s， 1H)， 4.58 (d， 1H， /=14.5 Hz)， 4.55 (d, 1H， J=14.5 Hz), 4.18 (dd, 1H, J=9.8， 4.8 Hz)， 4.13 (dd, 1H, 7=9.8， 5.5 Hz), 4.05-3.96 (m, IH), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.76 (t， 1H， 7=5.5 Hz), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, IH)， 1.83-1.68 (m, 3H), 1.56-1.45 (m, IH), 1.29 (dt, 1H，J=12.5, 8.3 Hz)。 LC/MS : Rt=5.17分钟，ES+ 473.2(FA长期)。实例73:氨基磺酸{(1凡2凡3&4^ )-4-[(6-{[(1&25>2-(苄氧基)环戊基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-92)来制备标题化合物。'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 : 7.91 (s, 1H), 7.33-7.21 (m， 5H)， 5.57 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (dd, 1H, J=9.6， 4.7 Hz), 4.14 (dd, 1H,5.5 Hz), 4.06-3.90 (m: 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.77 (t, 1H, /=5.5 Hz), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.31 (dt， 1H, ^7=12.6, 8.4 Hz)。 LC/MS : R产1.16分钟，ES+494.2 (FA标准)。
实例74: "/-氨基磺酸((1凡2/ ,45>4-{[6-({(1凡2及)-2-[(二甲基氨基)羰基]-2,3-二氢 -1//-茚-1-基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-66)
步骤a: ^/-(23凡71 / )-2-氧代-2,23,3,71>四氢-1//-茚并「1,2-61吖丁-1-甲酸叔丁酯 在0'C下在氩气氛下向^/-(2&7 ,71^)-1,23，3,71)-四氢-2//-茚并[1,2-6]吖丁-2-酮(1.20 g， 7.54mmo1)和A^V-二甲基氨基吡啶(0.20 g， 2.00mmo1)于乙腈(24.0 mL)中的混 合溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(3.29 g， 15.1 mmol)，且在23'C下将混合物搅拌1小时。 向反应混合物中加入DCM(约200 mL)且随后用NaHC03饱和溶液和盐水洗涤有机层。 经MgS04干燥后，过滤悬浮液且在真空下蒸发滤液。通过快速色谱(10%至30%乙酸乙 酯/己烷)纯化残余物以得到呈浅粉红色固体状的标题化合物(1.85 g，90。/。)JH-NMR (400 MHz, CDC13) S : 7.58 (d， 1H， /=7.5 Hz), 7.36-7.23 (m, 3H), 5.34 (d, 1H, /=5.0 Hz)， 3.98 (ddd, 1H, J=10.5， 5.0, 2.4 Hz)， 3.38 (dd, 1H， J=17.4, 1.2 Hz)， 3.13 (dd， 1H, J:17.4, 10.5 Hz), 1.52 (s, 9H)。
步骤b: "/-{(1凡2"-2-「(二甲基氨基)羰基1-2,3-二氢-1//-茚-1-基}氨基甲酸叔丁酯 于密封管中向^H2ai ,7bi )-2-氧代-2,2a,3,7b-四氢4/^茚并[1 ，24]吖丁-1 -甲酸叔丁 酯(200 mg， 0.77mmo1)中加入于THF中的2.00 M 二甲胺(l.卯mL， 3.8Ommo1)，且 在120'C下将混合物微波辐射30分钟。在真空下浓縮反应混合物，且随后用少量己垸洗 涤残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(226 mg， 91%)。 步骤c: ^/-(1凡2"-1-氨基-从从二甲基茚满-2-甲酰胺
向"/-{(17 ,27 )-2-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢-1仏茚-1-基}氨基甲酸叔丁酯(6卯 mg， 2.15 mmol)于DCM(25.0mL)中的经搅拌溶液中加入二溴化锌(970 mg， 4.31 mmol) 和乙醇(0.25 mL， 4.31mmo1)，且将混合物搅拌18小时。通过加入水(20.0mL)来中 止反应混合物且将所得混合物搅拌2小时。向此混合物中加入l.OOMNaOH (30.0mL) 且用DCM (3xl00mL)萃取。将有机层合并，经MgS04干燥，过滤且在真空下蒸发。 通过快速色谱(10%至30。/。甲醇/DCM)来纯化残余物以得到呈无色油状物的标题化合 物(438 mg， 95%)。 LC/MS : Rt=0.89分钟，ES+ 205.2 (AA标准)。
步骤d: ^/-氨基磺酸((1凡2凡4^-4-{「6-({(1几27 )-2-「(二甲基氨基)羰基1-2,3-二氢-1//-茚-1-基}氨基)嘧啶-4-基1氧基卜2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-66)
根据实例34步骤a-c和实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物。4-NMR (400 MHz, CD3OD) S : 8.18 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 4H), 6.14-5.94 (bs， 1H), 5.81-5.71 (bs, 1H), 5.31-5.23 (bs， 1H), 4.39-4.35 (m， 1H)， 4.31 (dd， 1H, /=9.7， 7.5 Hz), 4.13 (dd, 1H, ^9.7: 7.3 Hz)， 3.98 (dd, 1H, J=15.6， 7.8 Hz), 3.53 (dd， 1H, ^16.1, 7.3 Hz), 3.17 (s, 3H)， 3.01 (dd, 1H, J-16.1, 8.1 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H)， 2.04-1.88 (m, 3H)。 LC/MS : Rt=5.70分钟，ES+ 492.2(FA长期)。
实例75: "/-氨基磺酸((1^2凡45>4-{[6-({(1凡25>2-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢 -1//-茚-1-基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-53) 步骤a: "/-(1兄2。-2-「(二甲基氨基)甲基1茚满-1-胺
在O'C下在氩气氛下向四氢铝酸锂(256 mg, 6.74mmo1)于THF (20.0 mL)中的 经搅拌悬浮液中加入^/-(1凡2/ )-1-氨基-^,从二甲基茚满-2-甲酰胺(580 mg， 2.70mmo1) 于THF(10.0mL)中的溶液，且随后在60'C下将混合物搅拌1小时，接着在23'C下搅 拌14小时。通过加入水和l.OOMNaOH (5.00mL)来中止反应混合物，且将所得混合 物搅拌2小时。经由硅藻土垫将此悬浮液过滤，且在真空中浓縮滤液。通过快速色谱(5% 至20。/。甲醇/DCM，含1% NH4OH)来纯化残余物以得到呈浅棕色油状物的标题化合物 (438 mg， 95%)。
步骤b: ^/-氨基磺酸((1凡27 ,4。-4-{『6-({(1凡25>2-「(二甲基氨基)甲基l-2,3-二氢 -^-茚-1-基}氨基、)嘧淀-4-基1氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-53)
根据实例34步骤a-c中所述的程序使用^/-(1及，2。-2-[(二甲基氨基)甲基]茚满-1-胺 和实例65步骤d来制备标题化合物。'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 : 8.14 (s， 1H), 7.28-7.14 (m， 4H), 5.90-5.78 (bs, 1H)， 5.70-5.40 (bs, 1H)， 5.38-5.28 (bs, 1H), 4.41-4.36 (m， 1H), 4.32 (dd, 1H, 7.5 Hz), 4.15 (dd， 1H, >/=9.8, 7.3 Hz), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.94-2.82
(m, 2H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.37 (br d, 2H， 《/=6.2 Hz), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.22 (s, 6H)， 2.11-1.91 (m, 3H)。 LC/MS : Rt=4.34分钟，ES+ 478.2(FA长期)。
实例76: 氨基磺酸{(1&2&4/ )-4-[(2-{[(15>5-氯-3,3-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-l-基] 氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-35)
步骤a: l-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇
向镁(2.98g， 0.123 mol)于乙醚(30 mL)中的悬浮液中加入碘(0.165 g， 0.000651 mol)。向其中缓慢加入4-氯节基溴化物(24.00 g， 0.1168 mol)于乙醚(lOOmL)中的 溶液。在加入约I mL溶液后，注意到放热且混合物达到回流。持续缓慢加入溶液以保持平缓回流(约90分钟)。在加入完成后，在45'C下将反应物加热30分钟。随后将反 应物冷却至0"C。随后经2小时缓慢加入于乙醚UOmL)中的异丁醛U2.7mL， 0.140 mol)。在加入完成后，使反应物升温至23'C且搅拌整夜。将反应以冰(约200 g)中止 且用2MHC1 (约100 ml)酸化。用乙醚将其萃取两次且蒸发有机相。通过快速色谱(0 至10%MeOH/CH2Cl2)来纯化残余物以得到标题化合物(9.89 g, 43%)。 步骤b: 6-氯-U-二甲基茚满
经30分钟向浓硫酸(3.00 mL， 0.056 mol)于水(0.28 mL， 0.0156 mol)中的溶液 中加入l-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(1.00 g, 0.00503 mol)。再加入硫酸以溶解固体。将 混合物搅拌2小时。将混合物倾于冰上，随后用乙醚萃取。将有机相洗涤(水)，干燥 (MgS04)，过滤且浓缩。经由使用CH2C12的硅石柱塞过滤残余物以得到标题化合物 (0.568 g， 63%)。
步骤c: 5-氯-3,3-二甲基茚满-l-酮
向6-氯-l,l-二甲基茚满(6.00 g， 0.0332 mol)于丙酮(100 mL， 2 mol)中的溶液 中加入于水(30mL)中的1.5 M硫酸镁和高锰酸钾(12.3g， 0.0780 mol)。将反应物搅 拌整夜，过滤所得沉积物，且浓縮溶液使体积縮减。用EtOAc (3xl00ml)萃取溶液且 浓縮有机层。通过快速色谱(10。/。EtOAc/己垸)纯化而得到呈白色固体状的标题化合物 (4.33 g， 67%)。
步骤d: (2i )-2"「(15V5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l氨基i-2-苯基乙醇 向5-氯-3,3-二甲基茚满-l-酮(4.33 g， 0.0222 mol)和(i )-(-)-2-苯基甘氨醇(3.2 g， 0.0234 mol)于甲苯(200 mL)中的混合物中加入单水合对甲苯磺酸(241 mg， 0.00127 mol)。将反应物在氮气氛下在回流(140°C )下搅拌整夜，冷却且用甲苯稀释。用NaHC03 饱和水溶液和水洗涤混合物且浓縮有机相。在氮气氛下将残余物溶解于THF (200 mL) 中且在(TC下冷却。向其中加入乙酸(3.79mL， 0.0667 mol)和硼氢化钠(1.26 g， 0.0334 mol)。在氮气氛下将反应物搅拌整夜。将反应物在CH2Cl2与NaHC03饱和水溶液之间 分溶，分离且蒸发有机相。通过快速色谱(20%至100% EtOAc/己烷)来纯化残余物以 得到呈白色固体状的标题化合物(6.25 g， 90%)。 步骤e: (lA-5-氯-3,3-二甲基茚满-l-胺'HCl
在(TC下在氮气氛下经10分钟向乙酸铅(IV) (9.92 g， 0.0212 mol)于甲醇(80mL)
中的溶液中逐滴加入(2i )-2-([(15)-5-氯-3,3-二甲基-2，3-二氢-lH-茚-l-基]氨基卜2-苯基乙
醇(4.288 g， 0.01358 mol)于甲醇(80mL)中的溶液。在加入完成后，将混合物升温
至23。C且搅拌90分钟。向其中加入于水(194mL)中的0.943 M碳酸钠且将混合物搅拌IO分钟。加入CH2Cl2 (500 mL)且将混合物过滤并用<2112(:12洗涤。收集滤液，分离 有机相且用CH2C12 (25 ml)萃取水相。将经合并有机物蒸发至干燥。将残余物溶解于 乙醇(500 mL)中且加入于水(15.6 mL)中的10.4 M盐酸。将混合物加热至回流(95°C ) 整夜。将混合物冷却，蒸发且将残余物用乙醚处理且进行超声波处理。通过过滤分离固 体，将其用乙醚洗涤且干燥以得到HC1盐形式的标题化合物(2.704 g， 86%)。
步骤f: 4-Un/ ,3SASV3-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基i-4-((「叔丁基(二甲基) 甲硅烷基l氧基l甲基)环戊基l氧基卜7V-『(15V5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l卩比啶 述
在氩气氛下向[l,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑烷-2-基](氯)[(2,3-')-(lZ)-l-苯基丙-l-烯 -2,3-二基]钯(2+) (3.4 mg， 0.0000052 mol)和叔丁醇钾(32.0 mg， 0.000286 mol)的混 合物中加入于1.00 ml DME中的4-{[(1凡3&4^-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基〗氧 基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-2-氯吡啶(0.1226 g， 0.0002596 mol)，接着加入于1 ml DME中的(15>5-氯-3,3-二甲基茚满-l-胺(0.048 g， 0.00025 mol)。将混合物搅拌整夜，且将溶液倾入50 ml EtOAc中，用10ml水洗涤且浓 縮。通过制备型平板色谱(70Q/。EtOAc/己烷)来纯化残余物以得到标题化合物(28.0 mg, 18.0%)。
步骤g: (nS,2S,4i )-2"r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-「(2"「n^-5-氯-3,3-二 甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l氨基)吡啶-4-基)氧基l环戊基〉甲醇
通过类似于实例34步骤c的方法来制备标题化合物。
步骤h: 氨基磺酸"1&2&4/ )-2-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}-4-「(2-{「(1。-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l氨基l卩比啶-4-基)氧基l环戊基l甲酯
向{(1&2&4/0-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-[(2-{[(15>5-氯-3，3-二甲基-2,3-二氢-111-茚-1-基]氨基}吡啶-4-基)氧基]环戊基}甲醇(28.1 mg， 0.0000543 mol)于DMA (1.00mL)中的溶液中加入于0.50 ml乙腈中的氯磺酰胺(0.0251 g， 0.000217 mol)。将 混合物搅拌30分钟，随后倾入50 ml EtOAc和1.00 ml Et3N中。将各层分离且将有机层 洗涤(水)且浓縮。通过制备型平板色谱(85。/。EtOAc/己烷)来纯化残余物以得到呈白 色固体状的标题化合物(28.7 mg， 89%)。
步骤i: 氨基磺酸"lS,2S,4i )-4-r(2-Un^-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-茚-l-基l 氨基}吡啶-4-基)氧基1-2-羟基环戊基}甲酯
将氨基磺酸{(1&2&47 )-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(2-{[(15)-5-氯-3，3-二
甲基-2,3-二氢-11~1-茚-1-基]氨基}卩比啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(0.0287 g， 0.0000481 mol)于乙醇(25.0 ml)中的3.0% (V/V) HC1中的溶液搅拌4小时。将反应物浓縮且溶解于 50mlEtOAc和1.00ml三乙胺中。将溶液用水洗涤，浓缩，且通过制备型平板色谱(5% MeOH/EtOAc)来分离残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(16.5 mg， 71%)。 NMR (CDCI3, 400 MHz) S: 7.92 (d， 1H, J-5.8 Hz), 7.22-7.20 (m, 1H)， 7.17-7.14 (m， 2H)， 6.16 (dd, 1H, J=6.0 Hz, J=2.3 Hz) 5.85 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.30 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.70 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.50 (dt, 1H, J=5.0 Hz, J=1.9 Hz), 4.40 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.5 Hz)， 4.28 (dd, 1H， J=7.3 Hz， J=2.5 Hz), 2.60 (bs, IH)， 2.50 (q, 1H， J=7.0 Hz)， 2.31-2.25 (m， 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.95-1.87 (m， 2H),1.79 (m, IH)， 1.25 (s, 6H)。LC/MS : Rt=1.81分钟，ES+ 482 (AA标准)。
实例77: 氨基磺酸((l&2&4/ )-2-羟基-4-([2-(l-萘基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基〗 氧基}环戊基)甲酯(化合物1-109)
步骤a: 2-氨基-4-氯-3-硝基吡啶
在0'C下伴随搅拌向2-氨基-4-氯吡啶(5.00 g， 0.0389 mol)于硫酸(40.8 mL)中 的溶液中加入硝酸(2.72 g， 0.0389 mol)和硫酸G.89g， 0.0389 mol)的溶液。将混合 物搅拌1小时，随后倾入200 g冰和100ml水中。过滤且收集固体。用于水中的28%NH3 将溶液中和至pH值约为5。用EtOAc (3x300 ml)萃取溶液。也将固体溶解于EtOAc 中且用于H20中的28。/。NH3中和。将有机层合并，用30g硅胶浓縮，且通过快速色谱 (20%至60% EtOAc/己烷)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(2.40 g， 36%)。
步骤b: 4"「(1/ ,3S,45V3-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-Gr叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1氧基}-3-硝基吡啶-2-胺
向(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧 基}甲基)环戊醇(0.782 g， 0.00217 mol)于THF (30.0 mL)中的溶液中加入NaH (0.156 g， 0.00650 mol)且将混合物搅拌1小时。向其中加入2-氨基-4-氯-3-硝基吡啶(0.376 g， 0.00217 mol)且将混合物搅拌整夜。将溶液浓縮且通过快速色谱(25。/。EtOAc/己烷)纯 化残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(0.381 g， 35%)。
步骤c: 4-U(liUS,4SV3-H叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-(仏叔丁基(二甲基) 甲硅垸基1氧基}甲基)环戊基1氧基}吡啶-2;二胺
向4-{[(17 ,3&4。-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基] 氧基}甲基)环戊基]氧基}-3-硝基吡啶-2-胺(0.361 g， 0.000725 mol)于CH2C12 (6.00 mL) 和乙酸(3.00 mL)中的溶液中加入锌(0.474 g， 0.00725 mol)且将混合物搅拌30分钟。 将悬浮液过滤且浓縮滤液。将残余物溶解于50 ml EtOAc和3 ml Et3N中，随后用水(2x10mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04)且浓縮以得到粗产物(0.297 g， 88%)。
步骤d: 7-mii ,3&4SV3"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-("叔丁基(二甲基) 甲硅烷基l氧基l甲基)环戊基l氧基卜2-(l-萘基)-3H-咪唑并「4,5-bl吡啶
在180。C下使l-萘甲醛(115mg， 0.000738 mol)、 4-{[(17 ,3&45>3-{[叔丁基(二甲基) 甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]氧基}吡啶-2,3-二胺 (115,1 mg， 0.0002460 mol)和偏亚硫酸氢钠(0.140 g， 0.000738 mol)于乙月青(2.00 mL) 中的混合物经历微波辐射达25分钟。将混合物过滤且浓縮滤液。通过制备型平板色谱 (25。/。EtOAc/己烷)来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(0.101 g， 68%)。
步骤e: (nS,2S,4i )-2-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基V4"f2-(l-萘基)-3H-咪唑 并「4,5-bl吡啶-7-基l氧基i环戊基)甲醇
通过类似于实例34步骤c的方法来制备标题化合物。
步骤f: 氨基磺酸(nS,2S,4R)-2-羟基-4"「2-(l-萘基)-3H-咪唑并f4,5-bl吡啶-7-基l 氧基}环戊基)甲酯(化合物1-109)
向((l&2&4i )-2-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基卜4-U2-(l-萘基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-7-基]氧基}环戊基)甲醇(0.0624 g， 0.000127 mol)于DMA (2.00 mL)中的溶液中 加入氯磺酰胺(0.0736 g， 0.000637 mol)且将混合物搅拌10分钟。在O'C下向其中逐滴 加入于水(2.00 mL)中的12M盐酸且将混合物搅拌IO分钟。将混合物逐滴加入50mL 的2NNa2C03溶液中，且以CH2Cl2 (3x30 ml)萃取。将经合并有机层浓縮且通过快速 色谱(0至10% MeOH/EtOAc)来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(14.5 mg， 25%)。 NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.49 (m, 1H,), 8.28 (m, 1H), 8.06 (d， 1H, J=8.3 Hz)， 7.97 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H， J=7.0 Hz, J-1.0 Hz) 7.63-7.54 (m, 3H), 6.89 (d， IH, J=5.8 Hz) 5.40 (bs, IH)， 4.45 (dt, 1H， J=4.9 Hz， J=1.9 Hz), 4.35 (dd， IH, J=7.2 Hz, J=2.5 Hz), 4.19 (dd, IH, J=7.2 Hz, J=2.5 Hz), 2.62 (m, IH), 2.44-2.39 (m， IH), 2.31-2.25 (m, IH), 2.18-2.14 (m, 2H)。 LC/MS : Rt=1.55分钟，ES+455 (AA标准)。
实例78: 氨基磺酸((l&2&4i )-4-U6-氯-2-(l-萘基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]氨 基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-56)
步骤a: 7V(4)-「(1凡3S,45V3"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-(U叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1-5-氯-3-硝基吡啶-2,4-二胺
将4,5-二氯-3國石肖基吡啶-2-胺(0.0365 g， 0.000175 mol)(约翰逊.H (Johansson, H); 拉韦兹.K (Lawitz, K);尼基替迪斯.G (Nikitidis, G);斯祖.P (Sjoe, P);斯托姆.P (Storm, P.) PCT国际申请案WO 2004/016611)、 (1R,3S,4S)-3-([叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}_4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊胺(0.0947 §， 0.000263 mol)和DIPEA (0.0卯7g， 0.000702 mol)于乙醇(10.0mL)中的溶液回流整夜。将反应物浓縮且通过 快速色谱(30。/。EtOAc/己垸)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(0.0768 g， 82%)。
步骤b: N(4)-r(li ,3S,4。-3"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基l-4-a「叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1-5-氯吡啶-2,3,4-三胺
在搅拌下经10分钟将^(4)-[(1凡3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔 丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]-5-氯-3-硝基吡啶-2，4-二胺(0.875 g， 0.00165 mol)和锌(0.431 g， 0扁59mo1)加入乙酸(40.0 mL， 0.704 mol)中。将混合物搅拌 IO分钟且滤出固体。将滤液浓縮，溶解于EtOAc (50mL)中，用水(2"0)洗涤。向 有机相中加入2 ml Et3N且用10 mL水洗涤混合物。将有机层浓缩且通过快速色谱(30% EtOAc/己烷)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(0.746 g， 90%)。
步骤c: 氨基磺酸(nS,2S,4i )-4-"6-氯-2-(l-萘基)-3H-咪唑并r4,5-bl吡啶-7-基l氨 基卜2-轻基环戊基)甲酯(化合物1-56)
以类似于实例77步骤d-f的方式来制备标题化合物。iHNMR(CD30D, 400 MHz) S: 9.13 (d, 1H, J=9.9), 8.05-7.92 (m, 4H), 7.65-7.57 (m, 3H), 5.82 (bs, 1H), 4.41 (dt, 1H， J=5.0 Hz, J=1.9 Hz), 4.32 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.5 Hz), 4.17 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.5 Hz), 3.25 (q, 2H, J=7.8 Hz), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H)。 LC/MS : Rt=1.68分钟，ES+ 488 (AA
标准)。
实例79:氨基磺酸((1&2&47 )-4-{[6-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基) 甲酯(化合物1-127)
以类似于实例34步骤b的方式使用环戊胺和实例76步骤g-i来制备标题化合物。HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 8.08 (s, IH,), 5.74 (s, 1H), 5.31 (bs, IH)， 4.38 (dt, 1H, J=5.0 Hz， J=1.9 Hz), 4.30 (dd, 1H, J=7.2 Hz， J=2.5 Hz), 4.15 (dd, 1H， J=7.2 Hz, J=2.5 Hz), 2.51 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.09-1.96 (m， 6H), 1.76 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.51 (m， 2H)。 LC/MS : Rt=1.46分钟，ES+ 373 (AA标准)。
实例80: 氨基磺酸[(1&2&4/ )-4-({2-[(15>2,3-二氢-111-茚-1-基氨基]吡啶-4-基}氧 基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-94)
步骤a: 4"「niUS,4SV3-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-("叔丁基(二甲基) 甲硅烷基l氧基i甲基)环戊基l氧基一2-氯吡啶
向(1凡3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧 基}甲基)环戊醇(973.5 mg， 0.002699 mol)于DMF (8.00 mL， 0.103 mol)中的溶液中加入NaH (202 mg， 0.00504 mol) (60%，于油中)。搅拌混合物10分钟后，加入2-氯 -4-硝基-吡啶(400.0 mg， 0.00252 mol)且将混合物搅拌整夜。将反应用水中止且进行萃 取(3x50 ml EtOAc)。将经合并有机层干燥(Na2S04)，过滤且在真空中浓縮。通过快 速色谱(0至10% EtOAc/己烷)来纯化残余物以获得呈透明油状物的标题化合物(0.9859 g， 83%)。
步骤b: 4"rni ,3SASV3-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-W叔丁基(二甲基) 甲硅烷基l氧基l甲基)环戊基l氧基i-iV-「(lS)-2,3-二氢-lH-茚-l-基l卩比啶-2-胺
在氩气氛下向[l,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑垸-2-基](氯)[(2,3-')-(lZ)-l-苯基丙-l-烯 -2,3-二基]钯(2+) (7.8 mg， 0.000012 mol)和叔丁醇钾(73.7 mg， 0.000656 mol)的混合 物中加入于1 ml DME中的4-{[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁 基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-2-氯吡啶(281.8 mg, 0.0005968 mol)。将 溶液搅拌5分钟，随后经15分钟逐滴加入于1.0 ml DME中的(S)-(+)-l-氨基茚满(0.10 mL， 0.000776 mol)。将溶液搅拌整夜，随后溶解于50 mL EtOAc中，用水洗涤且浓縮。 通过快速色谱(30% EtOAc/己垸)来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物 (0.3219 g， 95%)。
步骤c: 氨基磺酸「(lS,2S,4/ )-4-(72-「n^SV2,3-二氢-lH-茚-l-基氨基l卩比啶-4-基l氧 基)-2-羟基环戊基l甲酯(化合物1-94)
以类似于实例76步骤g-i的方式来制备标题化合物。^ NMR (CDC13， 400 MHz) 5: 7.75 (d， 1H, J=6.0 Hz), 7.27-7.13 (m， 3H)， 6.16 (dd, 1H, J-6.3 Hz, J=2.4 Hz), 5.33 (t， 1H， J=7.5 Hz), 4.95 (m, 1H), 4.50 (dt, 1H， J=5.1 Hz, J=2.0 Hz), 4.31 (dd, 1H， J=7.3 Hz， J=2.4 Hz), 4.15 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.4 Hz), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.86 (m, IH)， 2.61-2.46 (m， 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H)。
实例81: 氨基磺酸{(1&2&47 )-4-[(6-{[(1及,25>2,7-二甲氧基-1,2，3，4-四氢萘-1-基] 氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-149)
根据实例34步骤a-d，接着经HC1介导的去硅烷化以与实例82中的化合物的1:1 混合物的形式制备标题化合物。使用根据可见于实例71中的参考文献制备的 Rd-(lR，2S)-2,7-二甲氧基-l,2,3,4-四氢萘-l-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后经由手 性HPLC (Chiralcel OD 20x250，洗提剂88/12/0.2°/。己烷/EtOH/DEA, 20 mL/min)来分 离标题化合物。'H NMR (CD3OD， 400 MHz) 5: 8.14 (d, /=0.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J-8.3 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m， 2H), 5.94 (s, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.39 (ddd, J=2.2, 5.2， 5.2 Hz， IH)， 4.32(dd, /=7.4， 9.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.3, 9.8 Hz, 1H)， 3.73 (ddd, W.l, 3.8， 6.4 Hz, 1H), 3.67 (s， 3H)， 3.40 (s, 3H)， 2.93-2.80 (m， 2H), 2.67 (ddd, J=5.6, 5.6, 11.6 Hz, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.28 (ddd, J=2.2, 6.8, 14.8 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, IH)， 2.12-1.87 (m， 4H)。 LC/MS : Rt=1.25分钟，ES+ 495 (FA标准)。
实例82: 氨基磺酸Kl&2&4i )-4-[(6-([(l&2i )-2,7-二甲氧基-l,2，3,4-四氢萘-l-基] 氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-148)
根据实例34步骤a-d,接着经HC1介导的去硅垸化以与实例81中的化合物的1:1 混合物的形式制备标题化合物。使用根据可见于实例71中的参考文献制备的 Rel-(lR,2S)-2,7-二甲氧基-l,2,3,4-四氢萘-l-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后经由手 性HPLC (Chiralcel OD 20x250，洗提剂88/12/0.2%己烷/EtOH/DEA， 20 mL/min)来分 离标题化合物。!H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 8.14 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.00 (d, /=8.3 Hz, IH)， 6.76-6.71 (m, 2H), 5.94 (s， IH)， 5.32 (bs， 1H), 4.39 (ddd， W.l, 5.1, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, 7=7.5, 9.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, ".3, 9.8 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J=2.1, 3.9, 6.6 Hz， 1H), 3.67 (s, 3H)， 3.40 (s, 3H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2,67 (ddd, ^5.7, 5.7, 11.5 Hz, 1H), 2.58-2.47 (m, IH)， 2.28 (ddd, J^2.2， 6.8， 14.8 Hz, IH), 2.25-2.16 (m， 1H), 2.12-1.87 (m, 4H)。 LC/MS : R产1.25分钟，ES+ 495 (FA标准)。
实例83: 氨基磺酸{(l&2&4i )-2-羟基-4-[(6-{[(l&2i )-2-甲氧基-4,4- 二甲基 -1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-l51)
根据实例34步骤a-d，接着经HC1介导的去硅烷化且随后用l.O当量氢氧化钾于甲 醇中的溶液处理以得到相应钾盐而以与实例84中的化合物的1:1混合物的形式制备标题 化合物。使用根据可见于实例71中的参考文献制备的Rel-(lR，2S)-2-甲氧基-4，4-二甲基 -1,2,3,4-四氢萘-1-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后经由手性HPLC (Chiralpak AD 20x250，洗提剂85/15/0.P/。己烷/EtOH/DEA， 20mL/min)来分离标题化合物。&画R (CD3OD, 400 MHz) S: 8.13 (s， 1H)， 7.39-7.34 (m, 1H)， 7.25-7.18 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H): 5.90 (s， 1H), 5.64 (bs， 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.40 (ddd, >/=1.7, 5.6, 5.6 Hz， 1H), 4.14 (ddd, 7=1.3, 8.5, 10.0 Hz, 1H), 4.00 (ddd,声2.0, 6.4, 10.0 Hz, 1H), 3.78 (ddd,声3.0, 4.1, 10.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.53-2.38 (m, 1H)， 2.26 (dddd， J=1.8, 1.8, 6.7， Hz, 1H)， 2.12-1.81 (m, 4H), 1.77 (dd, /=2.0, 13.6 Hz， 1H), 1.43 (s， 3H)， 1.31 (s, 3H)。 LC/MS : Rt=1.61分钟，ES+ 493 (FA标准)。
实例84: 氨基磺酸{(1&2，)誦2-羟基-4-[(6-{[(1/ ,25>2-甲氧基-4,4- 二甲基
-1,2,3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物1-150)
根据实例34步骤a-d,接着经HC1介导的去硅垸化且随后用l.O当量氢氧化钾于甲醇中的溶液处理以得到相应钾盐而以与实例83中的化合物的l:l混合物的形式制备标题 化合物。使用根据可见于实例71中的参考文献制备的Rel-(lR，2S)-2-甲氧基-4,4-二甲基 -1,2,3,4-四氢萘-1-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后经由手性HPLC (Chiralpak AD 20x250，洗提剂85/15/0.1。/。己烷/EtOH/DEA， 20mL/min)来分离标题化合物。!H画R (CD3OD, 400 MHz) S: 8.14 (s, 1H), 7.40-7.35 (m， 1H)， 7.26-7.18 (m, 2H)， 7.13-7.07 (m， 1H): 5.91 (s, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.25 (bs, 1H)， 4.40 (ddd, J=1.7, 5.6, 5.6 Hz, 1H), 4.14 (ddd, 7=1.3, 8.5, 10.0 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=1.8, 6.4, 9.9 Hz, IH), 3.79 (ddd， 《/=3.4, 3.4, 10.4 Hz, IH)， 3.42 (s, 3H), 2.52-2.38 (m, IH), 2.32-2.21 (m, IH), 2.12-1.81 (m, 4H), 1.78 (dd, J=2.0， 13.5 Hz, IH), 1.43 (s， 3H)， 1.32 (s, 3H)。 LC/MS : Rt=1.61分钟，ES+ 493 (FA标准)。
实例85:氨基磺酸[(1&2&45>4-({6-[(15>2，3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}甲 基)-2-羟基环戊基]甲酯(1-33)
步骤a: 2-氯-7^「(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基1-6-甲基嘧啶-4-月安
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.54 g， 0.156 mol)溶解于乙醇(lOOmL)中且加入Ay^ 二异丙基乙胺(4.07 mL， 0.23 mol)，接着加入(5>1-氨基茚满(2.00 mL， 0.156 mol)。 将溶液加热至回流达2小时，TLC指示完全转化。在真空中移除溶剂且使用硅胶色谱使 用己垸中0至50%乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(1.95 g, 46%)。 LC/MS : R产l.卯分钟，ES+ 260 (AA标准)。
步骤b: JV-「(15V2,3-二氢-l/Z-茚-l-基l-6-甲基嘧啶-4-胺
将2-氯-iV-[(15)-2,3-二氢-l/Z-茚-l-基]-6-甲基嘧啶-4-胺(1.95 g， 7.5 mmol)溶解于 乙醇(5mL)中且加入10%Pd/C (0.140 g, 0.13 mmol)。将烧瓶填充氢且搅拌整夜。此 时，TLC指示完全转化。滤出钯且在真空中移除溶剂。使用硅胶色谱使用己垸中50%至 100%乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(1.65 g， 93%)。 LC/MS:R产1.51 分钟，ES+226 (AA标准)。
步骤c: (4&&6&7&7&7 )-6-{6-「(1>5>2,3- 二氢茚-1-基氨基1-嘧啶-4-基}甲 基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并W「Ul二氧杂环己烯-7-醇
将Aq(15)-2,3-二氢-l/Z-茚-l-基]-6-甲基嘧啶-4-胺(0.575 g, 2.55 mmol)溶解于THF (24mL)中且加入于二-正丁基醚中的1.8M苯基锂(2.98 mL， 5.36 mmol)且搅拌1小 时。将混合物冷却至0'C且缓慢加入(laS,lbi ，5a&6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯并 [4,5]环戊二烯并[1,2-^][1,3]二氧杂环己烯(0.634 g， 2.55 mmol)于THF (15mL)中的 溶液。在O'C下将混合物搅拌45分钟且在23'C下搅拌2小时。此时，LCMS指示约70% 转化。将反应使用氯化铵饱和溶液(30mL)中止，用乙酸乙酯(3x20 mL)萃取，经无
150水硫酸镁干燥，过滤且在真空中蒸发。使用硅胶色谱使用己垸中50%至100%乙酸乙酯 的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(0.465 g， 38%)。 LC/MS : Rt=1.77分钟，ES+474 (AA标准)。
步骤d: 硫代碳酸<9-「(435,6&7&7&们-6-{「(1)^-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1-嘧啶-4-基}甲基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并^「1，31二氧杂环己烯-7-基16>-苯酯
在氩气氛下将(4a&6&7&7a/ )-6-{6-[(15>2，3- 二氢-177-茚-1 -基氨基]-嘧啶-4-基}甲 基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][l,3]二氧杂环己烯-7-醇(0.465 g， 0.98 mmol) 溶解于DCM (17mL)中且加入4-(二甲基氨基)-吡啶(0.24 g， 1.96 mmol)，接着加入 氯硫羰碳酸苯酯(0.204 mL， 1.47mmo1)。将混合物搅拌1小时。在真空中浓縮溶剂且 于经己烷中的P/。TEA预处理的柱上经由硅胶色谱以己烷中50%至100%EtOAc的梯度 洗提来纯化残余物以得到标题化合物(0.508 g，84%)。LC/MS : Rt=2.38分钟，ES+610 (AA 标准)。
步骤e: 7^「(1^-2,3-二氢-1//-茚-1-基1-6-{「(43&6&7&5|)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环 戊二烯并「^「1,31二氧杂环己烯-6-基1甲基}嘧啶-4-胺
在氮气氛下将硫代碳酸0-[(40^,6&7&7&/ )-6-{[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]-嘧啶 -4-基}甲基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[《[1,3]二氧杂环己烯-7-基]0-苯酯(0.508 g， 0.83 mmol)溶解于甲苯(14mL)中且加入三-正丁基氢化锡(0.448 mL， 1.67mmo1)， 接着加入2，2'-偶氮二异丁腈(0.027 mg， 0.17 mmol)。将溶液加热至回流达1小时，冷 却混合物，将溶剂浓縮至30 mL且经由硅胶色谱以己垸中50%至100% EtOAc的梯度洗 提来纯化残余物以得到标题化合物(0.280 g， 73%)。 LC/MS : Rt=1.94分钟，ES+458 (AA 标准)。
步骤f: 0&2&4^)-4-({6-「(1^)-2,3-二氢-17/-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}甲基)-2-(羟基
甲基)环戊醇
将A4(15)-2，3-二氢-l/Z-茚-l-基]-6-([(4a&6&7a5)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并 [《[1,3]二氧杂环己烯-6-基]甲基}啼啶-4-胺(0.280 g， 0.61mmo1)溶解于THF (2mL) 中，加入水(2mL)禾卩AcOH (6mL， 0.106 mmol)。在氩气氛下将混合物搅拌60小时。 减压浓縮混合物且经由硅胶色谱以DCM中0至10% MeOH的梯度洗提来纯化残余物以 得到标题化合物(O.l卯g， 91°/。)。 LC/MS : Rt=1.29分钟，ES+ 340 (AA标准)。
步骤g: 氨基磺酸[(1&2&45>4-({6-「(1。-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-4-基}甲
基)-2-羟基环戊基l甲酯(1-33)
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物JHNMR (CD3OD， 400 MHz， 5):8.34 (s, 1H), 7.27-7.15 (m， 4H), 6.41 (bs, 1H), 5.65-5.48 (m， 1H)， 4.30-4.25 (m, 2H), 4.09 (dd, J=4.1, 4.1 Hz, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.75-1.67 (m， 1H), 1.58-1.51 (m, 2H)。 LC/MS : Rt=1.38分钟， ES+419 (AA标准)。
实例86: 氨基磺酸((1&2&4^ )-4-{4-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]-5,6-二氢-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-146) 步骤a: 2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醇
将(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(2.96 g， 15.5mmo1)溶解于甲醇(60mL)中且在0°C 下进行冷却。加入四氢硼酸钠(0.879 g， 23.2 mmol)且将混合物搅拌1小时。TLC指 示完全转化。将反应用水(20mL)中止，在真空中移除甲醇且用乙酸乙酯(3x30mL) 萃取残余物。将经合并有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤且蒸发。使用硅胶色谱使用二氯 甲垸中0至100。/。乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(1.90g，63。/。)。LC/MS : Rt=0.93分钟，ES+ 194 (AA标准)。
步骤b: 2-{4-氯-6-「(1^-2，3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-5-基}乙醇
将2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醇(1.90 g， 9.84mmo1)溶解于1-丁醇(97mL)中且加 入iV，7V-二异丙基乙胺(3.43 mL， 19.7mmo1)禾口(5>1-氨基茚满(1.26mL， 9.84mmo1)。 在130'C下将溶液加热3天。在真空中移除溶剂且使用硅胶色谱使用二氯甲烷中0至 100%乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(2.80 g， 98%)。 LC/MS :R产1.63 分钟，ES+290 (AA标准)。
步骤c: 2-(2-{4-氯-6-『(1^-2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基1嘧啶-5-基}乙基)-1//-异吲哚 -1.3(2//)-二酮
将2-{4-氯-6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-5-基}乙醇(2.80 g， 9.66mmo1)、 邻苯二甲酰亚胺(1.56g， 10.6mmo1)和三苯膦(2.79 g， 10.6mmo1)溶解于THF (105 mL)中且在(TC下冷却溶液。逐滴加入DIAD (2.09 mL， 10.6mmo1)且在23。C下将混 合物搅拌1小时。在真空中移除溶剂且使用硅胶色谱使用己烷中10%至50%乙酸乙酯的 梯度来纯化残余物以得到标题化合物(3.50 g， 86%)。 LC/MS : Rt=2.12分钟，ES+ 419 (AA 标准)。
步骤d: 5-(2-氨基乙基)-6-氯-^-「(1^-2,3-二氢-1//-茚-1-基1嘧啶-4-胺
将2-(2-{4-氯-6-[(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基氨基]嘧啶-5-基}乙基)-1//-异吲哚-1,3(2//)-二酮(3.50g， 8.32 mmol)悬浮于乙醇(102 mL)中且加入水合肼(1.62 mL， 33.3 mmol)。 将混合物加热至回流达1小时。此时，LCMS指示完全转化。将混合物冷却至23'C,滤出晶体，在真空中蒸发残余物且使用硅胶色谱使用0至20%于二氯甲烷中的MeOH的梯 度来纯化以得到标题化合物(1.20 g， 50%)。 LC/MS : Rt=1.29分钟，ES+ 289 (AA标准)。 步骤e: ]\^(1。-2,3-二氢-1仏茚-1-基1-6,7-二氢-5//-吡咯并「2,3-^1嘧啶-4-胺 将5-(2-氨基乙基)-6-氯-A4(l。-2，3-二氢-l/f-茚-l-基]嘧啶-4-胺(1.00 g， 3.46mmo1) 和iV,A^二异丙基乙胺(1.21 mL， 6.92mmo1)溶解于1,4-二恶烷(19mL)中且在160°C 下于压力管中将溶液加热48小时。此时，LCMS指示完全转化。在真空中移除溶剂且 使用硅胶色谱使用0至20e/。于二氯甲垸中的MeOH的梯度来纯化残余物以得到标题化合 物(0.81 g， 93%)。 LC/MS : R产1.55分钟，ES+253 (AA标准)。
步骤f: 74(17 ,3S,4SV3-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜44r叔丁基(二甲基)甲 硅烷基1氧基}甲基)环戊烯基-仏「(1^-2,3-二氢-1//-茚-1-基1-6,7-二氢-5//-吡咯并「2,3-力嘧 啶-4-胺
将7\4(15>2,3-二氢-1//-茚-1-基]-6，7-二氢-57/-吡咯并[2,3-^嘧啶-4-胺(0.460 mg，1.82 mmol)溶解于DMF (20mL)中且加入NaH (60%， 0.146 g， 3.65mmo1)。在60。C下将 混合物加热5分钟。加入于DMF (10mL)中的甲烷磺酸(1&3&45>3-{[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基卜4-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)甲基)环戊烯酯(0.800 g， 1.82mmo1) 且在IO(TC下将所得混合物加热2小时。将溶液冷却至23'C，以饱和盐水(20 mL)中 止反应，用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中蒸发。使用硅 胶色谱使用己垸中0至30%乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(0.22 g， 20%)。 LC/MS : Rt=7.17分钟，ES+ 596(AA非极性菲诺米留纳(Phenominex Luna) 5 |xm C18 50x4.6 mm柱，2.5 ml/min，含有50%至0%的H20中10 mM乙酸铵的ACN的梯度， 达3分钟)。
步骤g: 氨基磺酸((1&2&4"-4"4-「0 ^-2,3-二氢-1仏茚-1-基氨基1-5,6-二氢-7//-吡咯并[2,3-力嘧啶-7-基V2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-146)
根据实例34步骤c和实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物。NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 7.93 (s, 1H)， 7.23-7.12 (m, 4H), 5.64-5.60 (m, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H)， 4.29 (dd， J:7.6， 9.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, /=7.2, 9.6 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H)， 3.03-2.95 (m, 1H)， 2.卯-2.77 (m， 3H), 2.59-2.42 (m， 2H), 2.00-1.97 (m, 2H)， 1.91-1.82 (m, 3H)。 LC/MS : Rt=4.98分钟，ES+ 446(FA长期)。
实例87: 氨基磺酸((1凡27 ,3&4/ )-4-{[2-(2，3-二氢-1//-吲哚-1-基羰基)吡啶-4-基]氨 基}-2,3-二羟基环戊基)甲酯(化合物1-145)
工H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8.20-8.00 (m, 2H), 7.30-6.70 (m, 5H)， 4.26-4.02 (m,3H), 3.88-3.78 Cm, 2H), 3.17-3.11 Cm, 2H) 2.50-2.30 (m, 2H), 1.40-1.20 (m， 3H)， ppm。 LC/MS : Rt=0.95分钟，ES+ 449 (AA标准)。
实例88: 氨基磺酸Kli ,2i ，3&47 )-4-[(2-([(lS)-2,3-二氢-l/f-茚-l-基氨基]羰基〉吡 啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物1-144)
NMR (CD3OD, 300MHz) S: 8.05 (d, J=7.5 Hz,lH)， 7.50 (bs, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.64 (t, J=7.54 Hz, 1H), 4.17 (d, /=5.09 Hz, 2H), 4.09-3.80 (m, 3H)， 3.15-3.04 (m, 1H), 3.00-2.87 (m， 1H), 2.66-2.54 (m， 1H), 2.45,2.29 (m, 2H), 2.11-1.97 (m， 1H), 1.44-1.34(m, lH)ppm。 LC/MS : Rt=l.35分钟，ES+ 463 (AA标准)。
实例89:氨基磺酸((1&2&47 )-4-{[8-(3-氯苯基)-9//-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基) 甲酯(化合物1-60)
步骤a: 6-氯-4,5-二氨基嘧啶
将5-氨基-4,6-二氯嘧啶(3g, 0.02 mol)于氨(25mL， 7N/MeOH， 0.175莫耳)中 的悬浮液在118。C下加热整夜(在压力下)。将反应物冷却至23°C,过滤且用乙醇洗涤 获得1.92 g (70%)。
步骤b: 6-氯-8-(3-氯苯基)-9//-嘌呤
向烧瓶中的6-氯-4,5-二氨基嘧啶(0.70 g， 4.84mmo1)和3-氯苯甲酸(0.76 g， 4.84 mmol)的混合物中加入磷酰氯(40.0 mL)，且在IO(TC下将所得混合物搅拌16小时。 蒸发反应混合物以移除过量磷酰氯，且将残余物加入水(20 mL)中。将沉淀物过滤且 通过快速色谱(0至5。/。甲醇/DCM)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.28 g， 31%)。 LC/MS : Rt=1.59分钟，ES+ 265.0 (FA标准)。
步骤c: ^「(17 ,3&4。-3-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-({「叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1-8-(3-氯苯基)-9//-嘌呤-6-胺
将6-氯-8-(3-氯苯基)-9//-嘌呤(155mg， 0.58mmo1)、 (1^3&45>3-{[叔丁基(二甲基) 甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊胺(200mg， 0.56mmo1) (实例128步骤a-c)和iV,W-二异丙基乙胺(0.20 mL， 1.17mmo1)于乙醇(2.00 mL)中 的溶液在16(TC下微波辐射30分钟。在真空下浓縮反应混合物，且通过快速色谱(0至 5M甲醇/DCM)来纯化残余物以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(275 mg， 76%)。
步骤d: ((1&2&4^)-2-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜4-{「8-(3-氯苯基)-9//-嘌 呤-6-基1氨基}环戊基)甲醇
根据实例34步骤c中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS : Rt=2.07分钟，ES+ 474.2 (AA标准)。步骤e: 氨基磺酸((lS,2S,4R)-4"「8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基l氨基V2-羟基环戊 基)甲酯(化合物1-60)
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物？H-NMR (400 MHz, CD3OD) S : 8.22 (s, 1H)， 8.09 (s， 1H)， 8.00-7.94 (m, 1H)， 7.54-7.48 (m, 2H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H)， 4.35 (dd, 1H, 7=9.7, 7.8 Hz), 4.17 (dd, 1H, ^9.7, 7.3 Hz), 2.64-2.54 (m， 1H)， 2.35 (ddd， 1H,戶14.0, 7.6, 1.2 Hz), 2.20-2.10 (m, 1H)， 1.96 (ddd, 1H, J=14.0, 7.0, 4.8 Hz), 1.86 (ddd, 1H, J43.0, 8.2, 3.8 Hz)。 LC/MS : Rt=5.48分钟，ES+ 439.1(FA长期)。
实例90:氨基磺酸((l&2&4i )-4-([8-(2,6-二甲氧基苯基)隱9//-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟 基环戊基)甲酯(化合物1-93)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用2,6-二甲氧基苯甲酸来制备标题化合物。 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) S : 8.21 (s, 1H), 7.46 (t, 1H, J=8.6 Hz), 6.78 (d, 2H, >/=8.6 Hz), 4.90-4.79 (m, IH), 4.43-4.38 (m, IH), 4.34 (dd, IH, J:9.6, 7.5 Hz), 4.17 (dd, IH, 7=9.6, 7.3 Hz), 3.81 (s, 6H)， 2.62-2.52 (m, IH), 2.34 (ddd, IH,声14.0， 7.5, 1.7 Hz), 2.15 (ddd, IH, 7=13.8, 10.3, 8.9)， 1.93 (ddd， IH, J=14.0, 6.5, 5.3 Hz), 1.84 (ddd, IH, 7=13.8, 8.6, 3.8 Hz)。 LC/MS : Rt=4.30分钟，ES+ 465,2(FA长期)。
实例91:氨基磺酸[(1&2&4及)-2-羟基-4-({8-[2-(三氟甲基)苯基]-9//-嘌呤-6-基}氨 基)环戊基]甲酯(化合物1-122)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用ct,ot，o(-三氟-邻甲基苯甲酸来制备标题化 合物。!H隱NMR (400 MHz, CD3OD) 5 : 8.26 (s, IH)， 7.92 (dd, IH, J=7.0, 1.9 Hz), 7.82-7.71 (m, 3H), 4.96-4.85 (m, IH), 4.43-4.38 (m, IH)， 4.34 (dd, IH, J=9.8, 7.4 Hz), 4.16 (dd, IH, 7=9.8, 7.3 Hz), 2.63-2.52 (m, IH), 2.34 (ddd, IH, ^14.0, 7.5, 1.8 Hz), 2.15 (ddd, IH, J=13.5， 10.6, 8.8 Hz), 1.95 (ddd, IH, J44.0, 7.1, 5.0 Hz), 1.85 (ddd, IH, 7=13.5， 8.6， 3.8 Hz)。 LC/MS : Rt=5.17分钟，ES+ 473.2(FA长期)。
实例92:氨基磺酸((1&2&4/ )-2-羟基-4-{[8-(2-苯氧基苯基)-9//-嘌呤-6-基]氨基}环 戊基)甲酯(化合物1-37)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用2-苯氧基苯甲酸来制备标题化合物。 ^誦NMR (400 MHz, THF-d8) 5 : 8.40 (br d, IH, /=7.5 Hz), 8.18 (bs, IH)， 7.43-7.34 (m, 3H), 7.25-7.13 (m, 4H), 6.94 (d, 1H， ^8.3 Hz), 6.87 (br d, IH, 7=7.5 Hz), 5.17-4.93 (m, IH), 4.41-4.35 (m, IH), 4.35 (dd, IH, J=9.8, 7.7 Hz), 4.13 (dd, 1H， J二9.8, 7.3 Hz), 2.63-2.52 (m, IH)， 2.35-2.25 (m, IH), 2.20-2.06 (m, IH), 2.01-1.91 (m, IH), 1.87 (ddd, IH, J=13.3, 8.8， 4.4 Hz)。 LC/MS : R产5.83分钟，ES+ 497.2(FA长期)。
实例氨基磺酸((1&2&4/ )-2-羟基-4-{[8-(1-萘基)-9//-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物1-49)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用l-萘甲酸来制备标题化合物。'H-NMR (400 MHz, CD3OD) S : 8.70-8.55 (bs， 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.98-7.93 (m, 1H) 7.84 (dd, IH, J=7.1, 1.1 Hz), 7.61-7.52 (m, 3H), 5.01-4.80 (m， IH), 4.41-4.37 (m, IH), 4.34 (dd, 1H， /=9.5, 7.6 Hz), 4.16 (dd, IH, J=9.5, 7.3 Hz), 2.61-2.50 (m, IH), 2.34 (ddd, IH, 7=14.0, 7.6, 1.5 Hz)， 2.20-2.10 (m， IH)， 1.94 (ddd， IH, 7=14.0， 7.0， 4.9 Hz)， 1.84 (ddd, IH, 7=13.1, 8.3， 3.8 Hz)。 LC/MS : Rt=5.48分钟，ES+ 455.1(FA长期)。
实例94: 氨基磺酸{(1&2&4/ )-4-[(8-二苯并[6,^呋喃-4-基-9//-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-39)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用二苯并呋喃-4-甲酸来制备标题化合物。 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) S : 8.25 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 8.04 (d， 1H, J=7.9 Hz), 7.74 (d, 1H, >/=8.2 Hz), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.46 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 7.40 (dd, 1H, 7=7.9， 7.2 Hz), 4.91-4.77 (m, IH)， 4.47-4.43 (m， IH)， 4.38 (dd, IH, /=9.8, 7.5 Hz), 4.20 (dd， IH, J-9.8， 7.2 Hz)， 2.67-2.56 (m, IH), 2.38 (ddd, IH, 7=14.0, 7.8, 1.2 Hz), 2.24-2.13 (m, IH), 1.99 (ddd IH, J=14.0, 6.7, 5.0 Hz), 1.89 (ddd， IH, /=13,0, 8.4， 3.7 Hz)。 LC/MS : Rt=5.74分钟，ES+ 495.0(FA长期)。
实例95:氨基磺酸{(1&2&4/ )-4-[(8-联苯-3-基-9//-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基} 甲酯(化合物1-105)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用联苯-3-甲酸来制备标题化合物。^-NMR (400 MHz, THF-d8) 5 : 12.38-12.25 (bs, IH), 10.95-10.80 (bs, IH), 8.38 (t, 1H， >/=1.8 Hz), 8.17 (s， IH), 8.05 (d, 1H， J=7.3 Hz), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.55 (t， IH, J=7.6 Hz)， 7.48-7.43 (m， 2H)， 7.35 (tt， IH, >/=7.3， 1.3 Hz)， 6.87 (br d, IH, J=6.5 Hz), 6.57-6.45 (bs, 2H)， 5.15-4.90 (m, IH)， 4.37-4.31 (m, IH), 4.31 (dd, IH, J=9.5, 7.8 Hz)， 4.09 (dd, IH, /=9.5, 7.3 Hz), 3.95-3.85 (bs， IH), 2.31-2.21 (m, IH), 2.16-2.04 (m, IH), 1.94 (ddd， IH, J=13.1, 8.0, 4.4 Hz), 1.84 (ddd, IH, 7=13.3,8.8,4.2 Hz)。 LC/MS : Rt=6.17分钟，ES+481,0(FA长期)。
实例96:氨基磺酸((1&2&4/ )-2-羟基-4-{[8-(5，6，7,8-四氢萘-1-基)-9//-嘌呤-6-基]氨 基}环戊基)甲酯(化合物1-126)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用5,6,7,8-四氢-萘-1-甲酸来制备标题化合 物。'H陽丽R (400 MHz, CD3OD) S : 8.22 (s, IH)， 7.38-7.32 (m, IH)， 7.25-7.19 (m, 2H), 4.92-4.82 (m, IH), 4.42-4.38 (m, IH), 4.34 (dd, IH, J=9.5, 7.8 Hz), 4.16 (dd, IH, J=9.5， 7.3 Hz), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.62-2.51 (m, IH)， 2.33 (ddd， IH, J=13.8, 7.5, 1.8 Hz)， 2.15 (ddd, IH, W3.5， 10.3， 8.8 Hz), 1.94 (ddd, IH, ^13.8, 7.1， 4.8 Hz), 1.88-1.73 (m, 5H)。 LC/MS :R产5.22分钟，ES+459.1(FA长期)。
实例97:氨基磺酸((1&2&4"-2-羟基-4-{[8-(1-萘基)-9//-嘌呤-6-基]氧基}环戊基) 甲酯(化合物1-87)
根据实例33 (步骤a-b、 e-f)和实例65 (步骤d)中所述的程序使用(lR，3S,4S)-3-([叔 丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊醇来制备标 题化合物。'H-NMR (400 MHz, CD3OD) S : 8.53-8.46 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.01-7.96 (m, IH), 7.88 (dd, IH, 7=7.3， 1.2 Hz), 7.65-7.55 (m, 3H), 5.98-5.91 (m, IH), 4.90-4.85 (m， IH), 4.48-4.43 (m, IH)， 4.36 (dd, IH, J=9.8， 7.5 Hz), 4.20 (dd, IH, 7.2 Hz), 2.71-2.60 (m, IH), 2.44 (ddd, IH, J二15.0, 6.7， 1,9 Hz)， 2.27 (ddd， 1H， 7=15.0, 5.0， 4.5 Hz)， 2.20-2.13 (m， IH)。 LC/MS : Rt=6.48分钟，ES+ 456.0(FA长期)。
实例98:氨基磺酸{(1&2&4/ )-4-[(8-联苯-2-基-9仏嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基} 甲酯(化合物1-48)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用2-联苯甲酸来制备标题化合物。巾-NMR (400 MHz, CD3OD; S : 8.14 (s, IH), 7.73 (dd, IH, J=7.6, 1.1 Hz), 7.65-7.60 (m, IH), 7.57-7.50 ( m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H), 4.88-4.77 (m， IH), 4.41-4.36 (m, IH), 4.33 (dd， 1H， J=9.7, 7.5 Hz), 4.15 (dd， IH, J^9.7, 7.5 Hz)， 2.60-2.48 (m, IH), 2.34-2.25 (m, IH), 2.16-2.04 (m, IH), 1.94-1.85 (m， IH)， 1.84-1.74 (m, IH)。 LC/MS : Rt=5.43分钟， ES+481.0(FA长期)。
实例99: 氨基磺酸((1&2&4/ )-4-{[8-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-9//-嘌 呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-100)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸 来制备标题化合物。'H-画R (400 MHz, CD3OD) S : 8.30-8.19 (m, 1H), 8.06-8.02和 7.90-7.80 (各自bs，总1H)， 7.34-7.28 (m, 1H)， 6.99 (t, 1H, J=6.5 Hz), 4.卯-4.80 (m, 1H)， 4.45-4.40 (m, IH)， 4.35 (dd， IH, J=9.7， 7.7 Hz), 4.18 (dd, IH, /=9.7, 7.5 Hz)， 3.15 (bs, 2H), 2.64-2.52 (m, IH), 2.44-2.30 (m, IH)， 2.23-2.10 (m， IH), 2.01-1.90 (m, IH), 1.86 (ddd, IH, ■7=13.0, 8.2， 3.7 Hz), 1.64 (bs， 3H), 1.61 (s, 3H)。 LC/MS : Rt=5.17分钟，ES+ 475.3(FA长期)。
实例100: 氨基磺酸[(1&2&4/ )-4-({8-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-9//-嘌呤-6-基}氨 基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-64)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用4-二甲基氨基萘-l-甲酸来制备标题化合 物。iH-NMR (400 MHz, CD3OD) S : 8.70-8.58 (bs, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.25 (s, 1H)，
7.77 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.60-7.53 (m， IH), 7.21 (d, IH, J-7.9 Hz), 4.98-4.84 (m, IH),4.44-4.39 (m, 1H), 4.35 (dd, IH, J=9.8, 7.6 Hz)， 4.17 (dd, IH, /=9.8, 7.3 Hz), 2.64-2.53 (m， IH)， 2.35 (ddd, IH, ^14.0, 7.6, 1.6 Hz)， 2.22-2.12 (m, IH), 1.97 (ddd, IH, /=14.0， 7.0, 5.0 Hz), 1.87 (ddd, 1H,^12.5, 8.6, 3.5 Hz)。 LC/MS : Rt=5.39分钟，ES+ 498.0(FA长期)。
实例101: 氨基磺酸((1&2&47 )-2-径基-4-{[8-(3-甲氧基苯基)-9仏嘌呤-6-基]氨 基}环戊基)甲酯(化合物1-99)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用3-甲氧基苯甲酸来制备标题化合物。 !H-NMR (400 MHz, MeOD, S): 8.22 (s， 1H), 7.62 (m, 2H), 7.43 (t, 7=7.9 Hz, 1H)， 7.07 (dd, 7=2.3 Hz, 8.3 Hz, IH), 4.42 (t, 7=4.3 Hz, IH), 4.35 (dd, 7=7.7 Hz, 9.7 Hz， IH), 4.17 (dd, 7=7.3 Hz, 9.7 Hz, IH), 3.89 (s, IH), 2.59 (m, IH), 2.35 (ddd, J二1.1 Hz, 7.6 Hz, 14.2 Hz, IH), 2.16 (td, IH, /=9.4 Hz, 13.3 Hz), 1.96 (ddd, J=5.1 Hz, J=6.9 Hz， J=14.0 Hz, IH), 1.86 (ddd, 7=3.8 Hz, 8.5 Hz, 13.1 Hz, IH)。 LC/MS : R产l.33分钟，ES+ 435 (AA标准)。
实例102: 氨基磺酸{(1&2&47 )-4-[(8-苄基-9//-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基} 甲酯(化合物1-88)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用苯乙酸来制备标题化合物。'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8.17 (s, IH), 7.35-7.21 (m, 5H), 4.84-4.71 (m， IH), 4.40-4.35 (m, IH), 4.33 (dd, /=7.5, 9.8 Hz， IH), 4.19 (s, 2H)， 4.14 (dd, A7.3， 9.8 Hz， IH), 2.59-2.45 (m, IH),
2.34- 2.23 (m， IH), 2.17-2.04 (m, IH), 1.92-1.82 (m, IH), 1.82-1.72 (m, 1H) ppm。 LC/MS : R产3.94分钟，ES+419(FA沃特世(Waters))。
实例103: 氨基磺酸((1&2&4"-2-羟基-4-{[8-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-911-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物1-121)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用1,2,3,4-四氢-1-萘基氢过氧化物来制备标 题化合物。NMR (400 MHz， CD3OD) S: 8.17 (s, 1H)， 7.26-7.03 (m, 3H), 6.93-6.83 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.47-4.28 (m, 3H), 4.17-4.10 (m, 1H)， 3.00-2.79 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.33-2.04 (m, 4H), 1.98-1.68 (m， 5H) ppm。 LC/MS : Rt=4.30分钟，ES+ 459(FA沃 特世(Waters))。
实例104: 氨基磺酸[(1&2&47 )-4-({8-[2-(二甲基氨基)苯基]-9//-嘌呤-6-基}氨 基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-137)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用2-二甲基氨基苯甲酸来制备标题化合物。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) S: 8.23 (s, IH), 8.06-7.93 (m, IH), 7.48-7.39 (m, IH),
7.35- 7.28 (m, IH), 7.20-7.12 (m, IH), 4.45-4.39 (m, IH), 4.36 (dd， 7=7.8， 9.8 Hz, IH), 4.18 (dd, 7=7.3, 9.5 Hz, IH), 2.68 (s, 6H), 2.63-2.52 (m, IH), 2.40-2.29 (m, IH), 2.21-2.09 (m, IH), 1.99-1.卯(m, IH), 1.89-1.80 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=3.28分钟，ES+ 448(FA沃特世(Waters))。
实例105: 氨基磺酸((1&2&4/ )-4-{[8-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-9//-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-41)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-甲酸来制备标题化合物。iHNMR (DMSO-d6, 400 MHz) S: 8.30-7.79 (m, 2H)， 7.69-7.61 (m, 1H),7.06-6.89 (m， 3H), 4.94-4.15 (m, 9H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.26-1.84 (m, 4H), 1.82-1.67 (m,2H)ppm。 LC/MS : Rt=3.93分钟，ES+ 463(FA沃特世(Waters))。
实例106: 氨基磺酸[(1&2&4/ )-4-({8-[2-(苄氧基)苯基]-5^-嘌呤-6-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-68)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用2-苄氧基苯甲酸来制备标题化合物。NMR (400 MHz, CD3OD) S: 8.38-8.02 (m, 2H), 7.49-7.07 (m, 8H), 5.63-5.29 (m， 2H),4.44-4.39 (m, 1H), 4.35 (dd, /=7.8, 9.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J:7.3, 9.8 Hz, 1H), 2.65-2.48 (m,1H), 2.41-2.28 (m, 1H)， 2.22-2.10 (m, 1H), 2.02-1.78 (m, 2H) ppm。 LC/MS : Rt=4.71分钟，ES+511(FA沃特世(Waters))。
实例107: 氨基磺酸{(1&2&4/ )-4-[(8-环己基-9//-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-128)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用环己烷甲酸来制备标题化合物。'HNMR(CD3OD, 400 MHz) 5: 8.16 (s， 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.34 (dd, J:7.6,9.7 Hz， 1H)， 4.16 (dd, 7=7.3, 9.7 Hz, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.35-2.29(m, 1H), 2.17-2.07 (m， 3H), 1.95-1.75 (m, 5H), 1.67-1.27 (m， 5H) ppm。 LC/MS : Rt=1.30分钟，ES+411.08 (AA标准)。
实例108: 氨基磺酸{(1&2&47 )-4-[(8-叔丁基-9//-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物1-131)
根据实例89 (步骤a-e)中所述的程序使用三甲基乙酸来制备标题化合物。& NMR(CD3OD, 400 MHz) S: 8.17 (s, 1H)， 4.83-4.76 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.34 (dd, ^7.5,9.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, 7=7.3, 9.8 Hz, IH), 2.59-2.53 (m, IH)， 2.35-2.30 (m, IH), 2.17-2.09(m, IH), 1.95-1.88 (m， IH), 1.85-1.78 (m, IH), 1.44 (s, 9H) ppm。 LC/MS : Rt=1.08分钟，ES+ 385.24 (AA标准)。
实例109: 氨基磺酸((1&2&47 )-4-{[8-(4-氯苯基)-97/-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-lll)
步骤a: 6-氯-8-(4-氯苯基)-9/f-嘌呤向6-氯-4,5-二氨基嘧啶(1 g， 0.007 mol)(实例89步骤a)于1,4-二恶烷(60mL，0.8mol)中的溶液中加入与28.6g硅胶混合的4-氯苯甲醛(2.2 g， 0.016 mol)和氯化铁(2.5 g， 0.015 mol)，且在IO(TC下将混合物加热20小时。将反应物冷却至23'C，过滤且用10%乙醇/乙酸乙酯洗涤且浓縮。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水、盐水洗涤，且浓縮。于乙醚中湿磨残余物获得272 mg (10%)。 LC/MS : R产1.54分钟，ES+ 265 (AA标准)。
步骤b: 氨基磺酸((1&2&4/ )-4"「8-(4-氯苯基)-97/-嘌呤-6-基1氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-lll)
根据实例89 (步骤c-d)和实例1步骤d中所述的程序来制备标题化合物。iHNMR(CD3OD, 400 MHz) S: 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, Hz, 2H),
4.90-4.85 (m, 1H), 4.43-4.41 (m， 1H), 4.35 (dd, /=7.6， 9.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, ^7.3, 9.7 Hz，1H)， 2.62-2.56 (m, 1H)， 2.37-2.31 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.89-1.82(m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.35分钟，ES+ 439.29 (AA标准)。
实例110:氨基磺酸{(1&2&4^ )-2-羟基-4-[(8-苯基-9//-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物1-69)
根据实例109 (步骤a)中所述的程序使用苯甲醛和实例1 (步骤d)，接着进行TBS基团的TBAF去保护来制备标题化合物。力NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.22 (s, 1H)，8.06-8.04 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.38-4.33 (m,1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 2.62-2.56 (m， 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.24分钟，ES+ 405 (AA标准)。
实例111:氨基磺酸[(1&2&47 )-2-羟基-4-({8-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9//-嘌呤-6-基}氨基)环戊基]甲酯(化合物1-62)
根据实例109 (步骤a)和实例89 (步骤c-e)中所述的程序使用2-(三氟甲氧基)苯甲醛来制备标题化合物。力NMR (400 MHz, CD3OD) S: 8.26 (bs, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H),7.69-7.61 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.35 (dd, /=7.5， 9.8 Hz, 1H), 4.17(dd, >/=7.3, 9.5 Hz, 1H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.07-1.91(m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=5.71分钟，ES+ 489(AA沃特世(Waters))。
实例112:氨基磺酸((1&2&4"-2-羟基-4-{[8-(2-甲氧基苯基)-9//-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物1-133)
根据实例111中所述的程序使用2-甲氧基苯甲醛来制备标题化合物。NMR (400MHz, CD3OD) S: 8.41-8.00 (m, 2H)， 7.53-7.44 (m, 1H)， 7.24-7.16 (m, 1H), 7.15-7.06 (m,1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H)， 4.36 (dd, 9.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=7.3, 9.5Hz, 1H)， 4.05 (bs, 3H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, IH), 2.22-2.10 (m, IH), 2.00-1.79(m, 2H)ppm。 LC/MS : Rt=3.93分钟，ES+ 435(FA沃特世(Waters))。
实例113:氨基磺酸((1&2&4^)-2-羟基-4-{[6-(1-萘基)-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物1-74)
步骤a: 4-氯-6-(1-萘基)-7-(苯基磺酰基)-7//-吡咯并「2,3-^嘧啶
在-78。C下在氩气氛下向AgV-二异丙基胺(265 nL， 1.89mmol)于THF (3.00 mL)中的经搅拌溶液中逐滴加入于己垸(1.17mL)中的1.60M正丁基锂，且在-78'C下将混合物搅拌20分钟。向此混合物中逐滴加入4-氯-7-(苯基磺酰基)-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶(500 mg， 1.7Ommo1)于THF (5.00 mL)中的溶液，且在-78。C下将混合物搅拌1小时。逐滴加入氯化锌(278 mg， 2.04mmo1)于THF (2.00mL)中的溶液，且将所得混合物自冷却浴中取出且将其搅拌1小时。向四(三苯膦)钯(O) (100 mg， 0.08 mmol)于THF(2.00mL)中的悬浮液中加入1-碘萘'(0.30mL， 2.06mmo1)，且立即将所得黄色溶液加入反应混合物中。在80'C下将所得混合物加热1小时。在冷却至23'C后，通过加入水(70.0 mL)来中止反应混合物且用l.OOM盐酸来酸化水层。用DCM (3x100 mL)萃取混合物，且将有机层合并。将有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以己垸中的30%乙酸乙酯洗提来纯化残余物以得到标题化合物(665mg， 82%)。 LC/MS : R产ll.ll分钟，ES+ 420.0(FA长期)。
步骤b: 4-氯-6-(1-萘基〗-7//-吡咯并「2,3-^嘧啶
向4-氯-6-(1-萘基)-7-(苯基磺酰基)-7//-吡咯并[2,3-《嘧啶(350 mg， 0.73 mmol)于THF (2.50 mL)中的经搅拌溶液中加入NaOH (205 mg， 5,13 mmol)于甲醇(1.19mL)中的溶液，且将混合物搅拌15分钟。通过加入NH4C1饱和溶液(80.0 mL)中止反应后，用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取混合物。将有机层合并，经MgS04干燥，过滤且在真空下蒸发。将残余物溶解于少量甲醇中，且经由玻璃垫过滤器过滤悬浮液。在高下干燥白色固体以得到标题化合物(141 mg， 65%)。
步骤c: 氨基磺酸((1&2&47 )-2-羟基-4-{[6-(1-萘基)-7//-吡咯并「2,3-^嘧啶-4-基1氨基}环戊基)甲酯(化合物1-74)
根据实例89(步骤c-e)中所述的程序来制备标题化合物JH-NMR (400 MHz, CD3OD)5 : 8.31-8.25 (m, 1H), 8.16 (s, IH), 7.96-7.89 (m， 2H), 7.65 (dd, 1H, W.O, 0.8 Hz),7.58-7.49 (m, 3H), 6.91 (s, IH), 4.92-4.80 (m, IH)， 4.45-4.39 (m, IH), 4.35 (dd, IH, J=9.6,7.5 Hz), 4.18 (dd, IH, J=9.6, 7.3 Hz), 2.65-2.53 (m, IH), 2.34 (ddd, IH, J=13.8, 7.5, 1.3 Hz),2.21-2.11 (m, IH), 2.00 (ddd, 1H， 7=13.8, 7.0， 5.1 Hz), 1.87 (ddd, IH, J^13.0, 8.6, 4.0 Hz)。LC/MS : Rt=5.22分钟，ES+ 454.1 (FA长期)。
实例114:氨基磺酸{(1&2&4/ )-2-羟基-4-[(6陽苯基-7//-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物1-38)
根据实例113中所述的程序来制备标题化合物。^ NMR (400 MHz， CD3OD)S: 8.10(s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H)， 7.45-7.38 (m， 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.86-4.79 (m,1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.35 (dd, 7=7.5, 9.5 Hz, 1H), 4.17 (dd， 7=7.3, 9.8 Hz, 1H),2.64-2.52 (m, 1H)， 2.36-2.27 (m, 1H)， 2.19-2.08 (m, 1H)， 2.02-1.93 (m, 1H)， 1.88-1.79 (m，1H)ppm。 LC/MS : Rt=4.02分钟，ES+404(FA沃特世(Waters))。
实例115:氨基磺酸((l&2&4i )-4-U8-(7-氯喹啉-4-基)-7/Z-嘌呤-6-基]氧基卜2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-73)
步骤a: 6-W17 ,3&4SV3"r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基V4-("叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基i甲基)环戊基l氧基卜9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9/Z-嘌呤
在0。C下将氢化钠(47mg， 0.0012 mol)悬浮于DMF (4mL， 0.05 mol)中，向其中加入(1凡3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊醇(0.200 g, 0.000554 mol)于2.5 mL DMF中的溶液。在O'C下将混合物搅拌10分钟且向其中加入6-氯-9-(四氢吡喃基)嘌呤(0.265 g， 0.00111 mol)(实例33步骤b)于4mLDMF中的溶液。在O'C下将反应物搅拌1小时且升温至23。C整夜。通过加入NH4C1饱和水溶液中止反应，且将混合物以乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至5%丙酮/甲苯)来纯化残余物获得271 mg(86.8%)。
步骤b: 6"r(l凡3S,4。-3-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-(化叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基l甲基)环戊基l氧基卜8-碘-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9/Z-嘌呤
向6-{[(1凡3&4。-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基》甲基)环戊基]氧基卜9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9/Z-嘌呤(288 mg， 0.000512 mol)于THF (10mL， 0.1 mol)中的溶液中加入W-碘代丁二酰亚胺(0.576 g, 0.00256 mol)，且在7CTC下将混合物加热整夜。将反应物冷却，通过加入NaHS03饱和水溶液来中止反应，且将混合物以DCM萃取3次，用水、盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至10% EtOAc/己烷)来纯化残余物获得271 mg (76.9%)。参考文献诺尔索.J.M.J (Nolsoe, J.M丄)；闪德森.L-L (Gunde醒，L-L.);莱斯.F (Rise, F.)斯堪的纳维亚化学学报(爿"a C/^附icflSca"&wm;/ca) , 1999, 53, 366-372。
步骤c: 4-「6-mi凡3S,4SV3"r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基H((「叔丁基(二甲基)甲硅垸基l氧基)甲基)环戊基l氧基卜9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-S^-嘌呤-8-基l-7-氯喹啉
向6-{[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基〉甲基)环戊基]氧基卜8-碘-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9iZ-嘌呤(258.4 mg， 0.0003752 mol)于l,2-二甲氧基乙烷(3.0 mL， 0.029 mol)中的溶液中加入7-氯喹啉-4-硼酸频哪 醇酉旨(0.158 g， 0.000546 mol)、氢氧化钡(0.228 g， 0.00133 mol)、水(0.5 mL, 0.03 mol) 和四(三苯膦)钯(O) (0.02g， 0.00002 mol)，且在90'C下将混合物加热整夜。将反应物冷 却，通过加入水来中止反应，且将混合物以DCM萃取3次，用水、盐水洗涤，干燥 (Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至30。/。EtOAc/己垸)来纯化残余物获得180 mg(66.2%)。参考文献卡梅奇.A.N (Cammidge, A.N.);克雷皮.K.V丄.(Crepy, K.V丄.) 四面体(7fe/,fl/2^/TO") , 2004，仰，4377-4386。
步骤d: 氨基磺酸((1 &2&47 )-4- {「8-(7-氯喹啉-4-基)-7//-嘌呤-6-基1氧基卜2-羟基 环戊基)甲酯(化合物1-73)
根据实例89(步骤d-e)中所述的程序来制备标题化合物？HNMR (CD3OD, 400 MHz) S: 9.05 (d, >/=4.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.57 (s, IH), 8.15 (d, J-2.2 Hz, IH), 7.92 (d, J=4.5 Hz， IH), 7,72 (dd, J=2.1, 9.1 Hz, IH), 6.00-5.95 (m, IH), 4.48-4.45 (m, IH), 4.37 (dd, >/=7.6, 9.8 Hz, IH), 4.21 (dd, 7=7.3， 9.7 Hz, IH), 2.70-2.63 (m, IH), 2.49-2.43 (m, IH), 2.31-2.25 (m, IH), 2.21-2.17 (m, 2H)卯m。 LC/MS :R产6.12分钟，ES+ 490.98(AA长期)。
实例116:氨基磺酸((l&2&4i )-2-羟基-4-U8-(lH-吲哚-3-基)-7/7-嘌呤-6-基]氧基)环 戊基)甲酯(化合物1-140)
根据实例115中所述的程序使用l-(苯基磺酰基)吲哚-3-硼酸频哪醇酯来制备标题化 合物。NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.41-8.33 (m, 2H), 8.08-8.03 (m, IH), 7.48-7.45 (m, IH), 7.26-7.19 (m, 2H), 5.94-5.88 (m, IH), 4.48-4.42 (m, IH), 4.38 (dd, 9.8 Hz, IH),
4.21 (dd, 7=7.0, 9.8 Hz, IH), 2.70-2.63 (m, IH), 2.46-2.40 (m, IH), 2.28-2.22 (m, IH), 2.17-2.140 (m, 2H)ppm。 LC/MS : Rt=5.78分钟，ES+445.04(AA长期)。
实例117:氨基磺酸[(1&2&47 )-4-({8-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-7仏嘌呤-6-基}氧 基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物1-103)
根据实例115中所述的程序使用N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼戊烷 -2-基)萘-1-胺来制备标题化合物。& NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 8.55-8.52 (m， IH), 8.50 (s， IH), 8.30-8.28 (m, IH), 7.80-7.77 (m, IH), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, IH), 5.94-5.92 (m, IH), 4.46-4.43 (m, IH)， 4.36 (dd, J=7.5, 9.8 Hz, IH)， 4.20 (dd, /=7.3， 9.8 Hz, IH), 2.95 (s， 6H), 2.66-2.60 (m, IH), 2.46-2.39 (m， IH), 2.28-2.22 (m, IH)， 2.17 (m， 2H)
ppm。 LC/MS : Rt=6.75分钟，ES+ 499.16(AA长期)。实例118:氨基磺酸((l&2&4i )-4-{[8-(l-节基-1H-吡唑-4-基)-7乐嘌呤-6-基]氧 基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-129)
根据实例115中所述的程序使用l-苄基吡唑-4-硼酸频哪醇酯来制备标题化合物。111 NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 8.41 (s， 1H)， 8.34 (s， 1H)， 8.17 (s， 1H), 7.39-7.30 (m， 5H), 5.90-5.85 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.46-4.43 (m, 1H)， 4.36 (dd, 9.8 Hz， 1H), 4.19 (dd，
7=7.2, 9.8 Hz, 1H)， 2.66-2.60 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.26-2.19 (m， 1H), 2.15-2.11 (m, 2H) ppm。 LC/MS : Rt=5.72分钟，ES+ 486.13(AA长期)。
实例119:氨基磺酸{(1&2&47 )-2-羟基-4-[(8-异喹啉-4-基-7//-嘌呤-6-基)氧基]环戊 基}甲酯(化合物1-112)
根据实例115中所述的程序使用4-异喹啉硼酸频哪醇酯来制备标题化合物？HNMR (CD3OD, 400 MHz) S: 9.41 (s, 1H), 8.87 (s, 1H)， 8.74 (d, J-8.6 Hz, 1H)， 8.55 (s, 1H)， 8.25 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (m, 1H)， 5.98-5.96 (m, 1H), 4.49-4.46 (m， 1H), 4.37 (dd, >/=7.5, 9.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, 9.7 Hz, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H),
2.32-2.26 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 2H) ppm。 LC/MS : R产5.15分钟，ES+ 457.08(AA长期)。
实例120: 氨基磺酸((1 &2&4i )-2-羟基-4- {[8-(4-吡咯垸-1 -基-1 -萘基)-7//-嘌呤 -6-基]氧基}环戊基)甲酯(化合物I"39)
步骤a: l-(4-溴-l-萘基)吡咯烷
向1,4-二溴萘(500 mg， 0.002 mol)、吡咯烷(0.18 mL， 0.0021 mol)、 (i )-(+)-2，2，-双(二苯膦基)-l,l'-联萘(0.022 g， 0.000035 mol)、叔丁醇钠(0.24 g， 0.0024 mol)于甲 苯(5.00mL， 0.0469 mol)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O) (0.008 g， 0.000009 mol)，且在7(TC下将混合物加热整夜。将反应物冷却，通过加入水来中止反应，且将混 合物以DCM萃取3次，用水、盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱 (0至25。/。己烷/DCM)来纯化残余物获得400mg (80%)。参考文献基恩丄(Jean, L.); 鲁邓.J (Rouden, J.);玛达鲁诺.J (Maddaluno, J.);拉森.M-C (Lasne, M-C.) 有机化学 杂志( / Org. C&附.)2004, 69, 8893-8902。
步骤b: 1-『4-(4,4,5,5-四甲基-1丄2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1-萘基1吡咯烷 向l-(4-溴-l-萘基)吡咯烷(400mg， 0.001 mol)、双(频哪醇根基)二硼(0.40 g， 0.0016 mol)、乙酸钾(0.43 g， 0.0043 mol)于N，N-二甲基甲酰胺(8 mL, 0.1 mol)中的溶液 中加入四(三苯膦)钯(O) (0.050 g， 0.000043 mol)，且在IOO'C下将混合物加热整夜。将 反应物冷却，通过加入水来中止反应，且将混合物以乙醚萃取，用水、盐水洗涤，干燥 (Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至25% DCM/己垸)来纯化残余物获得221 mg(50%)。参考文献宫下.K (Miyashita, K.);酒井.T (Sakai，T.);今西.T (Imanishi, T.) 有机快报(Org.)2003, 5, 2683-2686。
步骤c: 氨基磺酸((1&2&47 )-2-羟基-4-{「8-(4-吡咯烷-1-基-1-萘基)-7//-嘌呤-6-基1 氧基}环戊基)甲酯(化合物1-139)
根据实例115中所述的程序使用1-[4-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊垸-2-基)-1-萘基]吡咯烷来制备标题化合物。& NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.58 (d， 《/=8.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (d， 7=8.0 Hz, 1H)， 7.75 (d, 7=8.4 Hz， 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.02 (d， 7=8.2 Hz, 1H), 5.95-5.92 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.37 (dd, ^7.5, 9.8 Hz， 1H)， 4.20 (dd, 7=7.2, 9.8 Hz, 1H), 3.5 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 1H)， 2.47-2.40 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H)， 2.16 (dd, </=5.0， 9.0 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m， 4H) ppm。LC/MS : Rt=7.35分钟，ES+ 525.26(AA
长期)。
实例121: 氨基磺酸[(1&2&47 )-2-羟基-4-({8-[(3-甲基苯基)硫烷基]-7//-嘌呤-6-基}氧基)环戊基]甲酯(化合物1-136)
步骤a: 6"「(li ,3S,45V3-(「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基V4-("叔丁基(二甲基) 甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1氧基}-8-『(3-甲基苯基)硫烷基1-9//-嘌呤
向3-甲基苯硫酚(0.55 mL， 0.0046 mol)于DMF (10mL， 0.2mol)中的溶液中加 入氢化钠(0.093 g， 0.0023 mol)。在室温下将混合物搅拌10分钟且随后加入 6-([(lR3S,化)-W[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基H-(U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基〉 甲基)环戊基]氧基卜8-碘-9-(四氢-2H-卩比喃-2-基)-9H-嘌呤(400 mg， 0.0006 mol)(实例 115步骤a-b)且在15(TC下将溶液加热8小时。将反应物冷却，通过加入水来中止反应， 且将混合物以乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快 速色谱(0至30%乙酸乙酯/己垸)来纯化残余物以获得296 mg (80%)的标题化合物。
步骤b: 氨基磺酸「(1&2&4们-2-羟基-4-({8-「(3-甲基苯基)硫烷基1-7//-嘌呤-6-基} 氧基)环戊基l甲酯(化合物1-136)
根据实例89(步骤d-e)中所述的程序来制备标题化合物？HNMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.39 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 4H)， 5.84-5.82 (m， 1H)， 4.40-4.39 (m, 1H)， 4.35-4.30 (m, 1H), 4.17-4.13 (m， 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 3H) ppm。 LC/MS : Rt=6.35分钟，ES+ 452.04(AA长期)。
实例122: 氨基磺酸[(1&2&4"-2-羟基-4-({8-[(3-甲基苯基)磺酰基]-9//-嘌呤-6-基}氧基)环戊基]甲酯(化合物I-101)
在0°。下向氨基磺酸[(1&2&4;0-2-羟基-4-({8-[(3-甲基苯基)硫垸基]-9//-嘌呤-6-基}
165氧基)环戊基]甲酯(13mg， 0.000029 mol)于甲醇(1.0mL， 0.025 mol)中的溶液中加 入过硫酸氢钾(Oxone ) (0.0354 g， 0.0000576 mol)于水(0.5 mL， 0.03 mol)中的溶 液。将反应物在0。C下搅拌4小时且随后升温至23。C整夜。将反应物在水与乙酸乙酯 异丙醇之间分溶。分离各层且用乙酸乙酯:异丙醇萃取水层。将经合并有机物用水、盐水 洗涤，干燥(Na2S04)，过滤且在真空中收集。通过快速色谱(20%MeOH/DCM)来纯 化残余物获得9mg (60%)。参考文献拉玛尼.R.拉纳唐格(RamaniR. Ranatunge*)等 人，医药化学杂志C/ ew.) ,2004,47,2180-2193。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 8.54 (s, 1H), 7.94 (s， 1H), 7.91 (d, Hz, 1H), 7.56 (d， 7=7.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, 7=7.6,
13.3 Hz, 1H), 5.91-5.86 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H)， 4.34 (dd, /=7.5, 9.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, 7=7.3, 9.6 Hz, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H)， 2.44 (s, 3H)， 2.41-2.35 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.13-2.09 (m， 2H)ppm。 LC/MS : Rt=5.10分钟，ES+ 484.11 (AA标准)。
实例123: 氨基磺酸{(1&2&47 )-4-[(9-苄基-^/-嘌呤-6-基)氧基]-2-羟基环戊基} 甲酯(化合物1-80)
步骤a: 5-氨基-4-苄基氨基-6-氯嘧啶
向5-氨基-4,6-二氯嘧啶(8.4g， 0.051 mol)于1-丁醇(50.0 mL， 0.547 mol)中的 溶液中加入三乙胺(12mL， 0.084 mol)和苄基胺(17mL， 0.15mol)，且在IO(TC下将 混合物加热3小时。将反应物在0'C下冷却，过滤且用乙醇洗涤。将残余物溶解于CH2C12 中且用NaHC03饱和水溶液洗涤，且浓縮。将残余物于乙醚中湿磨以获得11.5 g (96%) 的浅棕色固体。
步骤b: 6-氯-9-苄基嘌呤
向i，4-二恶烷(2.3 mL)中的4.0M盐酸于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL， 0.129 mol) 中的溶液中加入原甲酸三乙酯(2.00 mL， 0.0120 mol)和#-苄基-6-氯嘧啶-4,5-二胺(500 mg， 0.002 mol)。将混合物搅拌3天。将反应通过加入三乙胺(1.5mL， 0.011 mol)来 中止，以乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠饱和水溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过 滤且浓缩。通过快速色谱(3%至5% MeOH/DCM)来纯化残余物获得336 g(60%)。LC/MS : R产1.49分钟，ES+ 245.08 (AA标准)。
步骤c: 氨基磺酸mS,2S,47 )-4-「(9-苄基-9/f-嘌呤-6-基)氧基l-2-羟基环戊基l甲酯 (化合物1-80)
根据实例115(步骤a和d)中所述的程序来制备标题化合物。^NMR(CD30D, 400 MHz) 5: 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 5.93-5.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.35 (dd, /=7.5, 9.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, 7=7.1， 9.6 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m,<formula>formula see original document page 0</formula>甲基)甲硅烷基l氧基i甲基)环戊酯
在0°<:下在氮气氛下向(1&3&4^-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基 (二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(2.02 g， 0.00560 mol)于CH2C12 (55.0mL， 0.858 mol)中的溶液中加入三乙胺(1.8 mL， 0.013 mol)和甲烷磺酰氯(0.650 mL， 0.00840 mol)。 在O'C下将混合物搅拌30分钟，且随后升温至23'C达1小时。将反应通过加入碳酸氢 钠饱和水溶液来中止，以DCM萃取，干燥(Na2S04)，过滤且浓縮得到2.66 g (100%)。
步骤b: 「((1S,2S,4i )-4-叠氮基-2"「叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基l环戊基)甲氧 基l(叔丁基)二甲基硅烷
向甲烷磺酸(1&3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅 烷基]氧基}甲基)环戊酯(2.66 g， 0.00606 mol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL， 0.2mol) 中的溶液中加入叠氮化钠(1.21 g， 0.0186 mol)，且在55'C下将混合物加热3小时。将 反应物冷却至23°C，通过加入水来中止反应，且以Et20萃取3次，用水、盐水洗涤， 干燥(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至15%乙酸乙酯/己烷)来纯化残余物 获得2.13 g (91.1%)。
步骤c: (li ,3S,4A-3-(r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基r4-((r叔丁基(二甲基)甲硅 烷基l氧基l甲基)环戊胺
在氢气氛下将[((1&2&4/ )-4-叠氮基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}环戊基)甲 氧基](叔丁基)二甲基硅烷(2.13 g， 0.00552 mol)和10% Pd/C (0.27 g， 0.00026 mol) 于EtOAc(45.0 mL， 0.461 mol)中的悬浮液搅拌整夜。以氮净化反应物且经由使用EtOAc 的硅藻土过滤混合物。浓縮滤液以获得1.83g (92.1%)的标题化合物。
步骤d: 「niUS,4A-3"「叔丁基(二甲基〗甲硅烷基l氧基V4-G「叔丁基(二甲基)甲 硅烷基l氧基i甲基)环戊基l氨基甲酸苄酯
在(TC下向(li ,3&45)-3-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基卜4-(U叔丁基(二甲基)甲硅 烷基]氧基}甲基)环戊胺(0.098 g， 0.00027 mol)于二氯甲烷(2.0 mL， 0.031 mol)中的 溶液中加入三乙胺(0.076 mL， 0.00054 mol)和氯甲酸苄酯(0.044 mL， 0.00031 mol)。 将反应物升温至23'C整夜。通过加入水来中止反应且用二氯甲垸将混合物萃取3次。将 有机层用盐水洗漆，干燥(Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至8。/。EtOAc/己垸) 来纯化残余物获得73mg (54%)。
步骤e: 「(1凡3&4。-3-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}-4-({「叔丁基(二甲基)甲
硅烷基l氧基l甲基)环戊基l甲基氨基甲酸苄酯
向[(1凡3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]氨基甲酸苄酯(0.073 g， 0.00015 mol)于N,N-二甲基甲酰胺(2 mL， 0.02 mol)中的溶液中加入氢化钠(0.028 g， 0.0012 mol)。将悬浮液搅拌10分钟且向其 中加入碘代甲烷(0.023 mL， 0.00037 inol)(于氧化铝上经纯化)且将混合物搅拌整夜。 通过加入氯化铵饱和水溶液来中止反应且将混合物以乙酸乙酯萃取，用盐水洗漆，干燥 (Na2S04)，过滤且浓縮。
步骤f: n几3s,4sv3"r叔丁基(二甲基)甲硅烷基i氧基M-"「叔丁基(二甲基)甲硅
烷基l氧基l甲基)-N-甲基环戊胺
在氢气氛下将[(1凡3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅垸基]氧基}甲基)环戊基]甲基氨基甲酸苄酯(0.394 g, 0.000776 mol)和10% Pd/C (0.04 g， 0.00004 mol)于乙醇(5.0 mL)中的悬浮液搅拌整夜。以氮净化反应物且经由 使用乙醇的硅藻土过滤混合物。浓縮滤液获得0.2卯g (99%)。
步骤g: 氨基磺酸((1&2&47 )-2-羟基-4-{甲基「8-(1-萘基)-9//-嘌呤-6-基1氨基}环戊 基)甲酯(化合物1-46)
根据实例89 (步骤c-d)和实例1 (步骤d，使用HC1进行TBS去保护)中所述的 程序来制备标题化合物。& NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.95 (d， >/=7.5 Hz, 1H)， 8.23 (s, 1H)， 8.03 (d, J-8.3 Hz， 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 6.58-6.44 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H)， 4.35 (dd, /=7.8, 9.7 Hz， 1H), 4.19 (dd, 7=7.5, 9.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H)， 2.68-2.60 (m, 1H), 2,20-1.97 (m， 4H) ppm。 L.C/MS : Rt=1.49分钟，ES- 467.16 (AA标准)。
实例129: 氨基磺酸((lS,2S,4i )-2-羟基-4-([8-(2-甲基苯基)-9/Z-嘌呤-6-基]氨基〉 环戊基)甲酯(化合物1-107)
根据实例89中所述的程序使用适当羧酸来制备标题化合物。NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.23 (s, 1H), 7.60 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m， 3H), 4.43-4.40 (m, 1H)， 4.34 (dd 7=7.5, 9.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J"=7.3， 9.8 Hz, IH), 2.61-2.53 (m, IH), 2.53 (s， 3H), 2.37-2.31 (m, IH), 2.20-2.12 (m, IH), 1.99-1.92 (m， IH), 1,89-1.82 (m， 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.27分 钟，ES+419.20 (AA标准)。
实例130: 氨基磺酸{(1&2&4"-2-羟基-4-[甲基(9-甲基-8-苯基-9//-嘌呤-6-基)氨 基]环戊基}甲酯(化合物1-123)
步骤a: 6-氯-9-甲基-8-苯基-9//-嘌呤
向6-氯-8-苯基-7//-嘌呤(0.200 g， 0.000867 mol)(实例109步骤a)于DMF( 8.0 mL， 0.10 mol)中的溶液中加入氢化钠(0.025 g， 0.0010 mol)。将混合物搅拌20分钟且向其 中加入碘代甲垸(0.065 mL, 0.0010 mol)且将混合物搅拌2小时。通过加入NH4C1饱和水溶液来中止反应，且将混合物以乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥(Na2S04)， 过滤且浓缩。通过快速色谱(3%至10%丙酮/甲苯)来纯化残余物获得145mg (68%)。
步骤b: Aqn凡3S,45V3-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基M-(仏叔丁基(二甲基) 甲硅烷基愾基}甲基诉戊基1-9-甲基-8-苯基-9//-嘌呤-6-胺
根据实例89 (步骤c)中所述的程序来制备标题化合物。
步骤c: ^「(1凡3&46>3-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}-4-({「叔丁基(二甲基) 甲硅烷基愾基)甲基诉戊基l-N,9-二甲基-8-苯基-附-嘌呤-6-胺
向#-[(1/ ,3&45)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基〗 氧基}甲基)环戊基]-9-甲基-8-苯基-9//-嘌呤-6-胺(200 mg， 0.0004 mol)于M^-二甲基甲 酰胺(10mL， O.lmol)中的溶液中加入氢化钠(0.112 g， 0.00280 mol)。将混合物搅拌 30分钟且向其中加入碘代甲烷(0.05 mL， 0.0008 mol)且将混合物搅拌整夜。通过加入 NH4C1饱和水溶液来中止反应，且将混合物以乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥 (Na2S04)，过滤且浓縮。通过快速色谱(0至10%MeOH/DCM)来纯化残余物获得200 mg (100%)。
步骤d: 氨基磺酸{(1&2&4们-2-羟基-4-『甲基(9-甲基-8-苯基-9//-嘌呤-6-基)氨基1 环戊基l甲酯(化合物1-123)
根据实例89(步骤d-e)中所述的程序来制备标题化合物^HNMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.24 (s， 1H)， 7.84-7.80 (m, 2H)， 7.57-7.52 (m， 3H), 6.44-6.36 (m， 1H)， 4.40-4.38 (m， 1H)， 4.33 (dd, 7=7.7, 9.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, 7=7.3, 9.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 4H) ppm。 LC/MS :R产1.41分钟，ES+433 (AA标准)。
实例1M: 氨基磺酸KlS,2&4i )-2-羟基4-[(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基] 环戊基}甲酯(化合物1-130)
根据实例130 (步骤a)和实例89 (步骤c-e)中所述的程序来制备标题化合物。^ NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.28 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 3H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.42-4.39 (m， 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.18-4.14 (m， 1H), 3.85 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.30分钟，ES-417 (AA标准)。
实例I32: 氨基磺酸{(1&2&4 )-2-羟基-4-[(7-甲基-8-苯基-7//-嘌呤-6-基)氨基] 环戊基}甲酯(化合物1-36)
步骤a: W-(4,6-二氯嘧啶-5-基)苯甲酰胺
在100。C下将5-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.15 g， 0.00701 mol)和苯甲酰氯(1.0 mL， 0.0086mol)的混合物加热整夜。将反应物冷却且将残余物用乙醚湿磨，过滤且收集而获得1.6 g (85%)。
步骤b: 7V-(4,6-二氯嘧啶-5-基WV-甲基苯甲酰胺
向7V-(4,6-二氯嘧啶-5-基)苯甲酰胺(3.0 g， 0.011 mol)于四氢呋喃(70 mL， 0.9mol) 中的溶液中加入碳酸铯(9.8 g， 0.030 mol)。将悬浮液搅拌5分钟且向其中加入碘代甲 垸(1.4mL， 0.022 mol)(于氧化铝上经纯化)。在搅拌l小时后，加入碳酸铯(5.0 g， 0.015 mol)和碘代甲烷(0.70 mL， 0.011 mol)(于氧化铝上经纯化)。将反应物搅拌2 小时，通过加入NH4C1饱和水溶液来中止反应，且将混合物以乙酸乙酯萃取，用水、盐 水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，浓縮且于乙醚中湿磨而获得2.54g (80°/。)。
步骤c: 仏(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-丛甲基苯甲酰胺
向N-(4,6-二氯嘧锭-5-基)-N-甲基苯甲酰胺(0.455 g， 0.00161 mol)于1-丁醇(5 mL， 0.05 mol)中的溶液中加入氢氧化铵(0.50 mL， 0.013 mol)且将混合物回流24小时。 向反应物中加入氢氧化铵(1.0 mL， 0.026 mol)且将混合物回流24小时，冷却，以乙 酸乙酯:异丙醇的混合物萃取，用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过 滤，浓缩且于乙醚中湿磨而获得284 mg (67.1%)。
步骤d: 6-氯-7-甲基-8-苯基-7//-嘌呤
在115。C下将AK4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-W-甲基苯甲酰胺(0.285 g， 0.00108 mol)于 磷酰氯(8mL， 0.08 mol)中的悬浮液加热整夜。将混合物冷却，浓縮且于乙醚中湿磨 以获得224 mg (84.4%)黄色固体。LC/MS : Rt=1.30分钟，ES+245.08 (AA标准)。
步骤e: 氨基磺酸{(1&2&4们-2-羟基-4-「(7-甲基-8-苯基-7//-嘌呤-6-基)氨基1环戊 基}甲酯(化合物1-36)
根据实例89(步骤c-e)中所述的程序来制备标题化合物？HNMR(CD30D, 400 MHz) S: 8.32 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 3H), 4.98-4.91 (m, 1H)， 4.42-4.39 (m, 1H), 4.34 (dd, J:7.8, 9.5 Hz， 1H), 4.16 (dd, 7=7.3, 9.9 Hz, 1H), 4.06 (s， 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.21-2.12 (m， 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H) ppm。 LC/MS : R「1.12分钟，ES+419.13 (AA标准)。
实例133: 氨基磺酸((l&2&4i )-4-([8-(2-氯苯基)-9/Z-嘌呤-6-基]氨基卜2-羟基环 戊基)甲酯(化合物1-34)
根据实例89 (步骤a、 c-d)、实例109 (步骤a)和实例1 (步骤d，使用TBAF进 行TBS基团去保护)中所述的程序来制备标题化合物。^ NMR (CD3OD, 400 MHz) S: 8.25 (s， 1H), 7.82-7.88 (m， 1H), 7.61 (d, J:8.0 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m， 2H), 4.42-4.41 (m,1H), 4.35 (dd， ^7.7， 9.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, ^7.5， 9.6 Hz, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.99-1.92 (m， 1H), 1.89-1.82 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=4.35分钟，ES+ 439(FA长期)。
实例134: 氨基磺酸{(1&2&4"-2-羟基-4-[(8-苯基-9//-嘌呤-6-基)氧基]环戊基} 甲酯(化合物1-63)
步骤a: 9-苄基-6"「(liUS,4。-3-H叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜4-g「叔丁基 (二甲基)甲硅烷基1氧基}甲基)环戊基1氧基}-8-苯基-9//-嘌呤
根据实例123 (步骤a)、实例109 (步骤a)和实例115 (步骤a)中所述的程序来 制备标题化合物。
步骤b: (nS,2&4i )-2-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基V4-r(8-苯基-9i7-嘌呤-6-基)
氧基l环戊基i甲醇
在氮气氛下将9-苄基-6-{[(1凡3&45>3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁 基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-苯基-9//-嘌呤(0.161 g， 0.000249 mol)、 10%Pd/C (0.04 g， 0.00004 mol)和甲酸(0.1 mL， 0.003 mol)于甲醇(11.0mL， 0.272 mol)中的悬浮液搅拌整夜。将甲酸(0.2 mL， 0.005 mol)和腦Pd/C (0.04 g， 0.00004 mol)加入反应物中且搅拌24小时。将腦Pd/C (0.060 g， 0.000056 mol)和甲酸(0.2 mL， 0.005 mol)加入反应物中且再搅拌24小时。以氮净化反应物且经由使用DCM的 硅藻土过滤混合物。将滤液浓縮，通过快速色谱(30%至50%乙酸乙酯/己垸)纯化获得 30mg (27%)。 LC/MS : Rt=2.08分钟，ES+441.18 (AA标准)。
步骤c: 氨基磺酸mS,2S,4R)-2-羟基-4-「(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氧基l环戊基l甲酯 (化合物1-63)
根据实例89(步骤e)中所述的程序来制备标题化合物。'HNMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.47 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.57-7.54 (m， 3H), 5.94-5.90 (m, 1H)， 4.49-4.45 (m， 1H)， 4.37 (dd, _/=7.5, 9.5 Hz， 1H)， 4.20 (dd, 7=7.5, 9.6 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H)， 2.46-2.40 (m, 1H), 2.30-2.24 (m， 1H)， 2.18-2.14 (m, 2H) ppm。 LC/MS :R产1.15分钟，ES+406.11 (AA标准)。
实例135: 氨基磺酸{(1&2&4/ )-2-羟基-4-[(2-苯基[1,3]恶唑并[5,4-《嘧啶-7-基) 氨基]环戊基}甲酯(化合物1-90)
步骤a: 7-氯-2-苯基『l,31恶唑并「5,4-an嘧啶
使5-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.05 g， 0細40mo1)和苯甲酰氯(0.89mL， 0.0077 mol) 的混合物经历微波辐射(IO(TC)达2小时。将反应物冷却且将残余物用乙醚湿磨，过滤且收集以获得1.15 g (77.5%)的黄色固体。LC/MS : R产1.84分钟，ES+ 232.19 (AA
标准)。
步骤b: 氨基磺酸mS,2S,4i )-2-羟基-4-「(2-苯基「l,31恶唑并「5,4-，密啶-7-基)氨基l 环戊基i甲酯(化合物I-卯)
根据实例89 (步骤c-d)和实例1 (步骤d，使用TBAF进行TBS基团去保护)中 所述的程序来制备标题化合物。^ NMR (CD3OD， 400 MHz) S: 8.28 (s, 1H)， 8.19-8.16 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 4.89-4.86 (m, 1H)， 4.43-4.40 (m， 1H)， 4.34 (dd， 《7=7.8, 9.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J:7.3, 9.6 Hz, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H)， 2.35-2.27 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H) ppm。 LC/MS : Rt=1.44分钟，ES+ 406.31 (AA标准)。
实例136: 酶制备
本文中提供的所有蛋白质收录号都是指由美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI),贝塞斯达，马里兰州(Bethesda, MD)保 存的Entrez蛋白质数据库。
El酶的产生
根据制造商说明书，针对以下蛋白质使用Bac-to-Bac表达系统(英杰生命技术有限 公司(Invitrogen))产生杆状病毒未经标记的NAEa (APPBP1; NP—003896.1 )、 N末 端His标记的NAE卩(UBEIC; NP—003959.3)、未经标记的SAEa(SAEl; NP—005491.1)、 N末端His标记的SAEp (UBA2; NP—005490.1 )、 N末端His标记的鼠科UAE (UBE1X; NP—033483)。 NAEa/His-NAE卩与SAEa/His-SAE卩复合物是通过共感染S /9细胞而产生， 在48小时后进行采集。His-mUAE是通过单一感染细胞而产生且在72小时后进行 采集。通过亲和色谱(Ni-NTA琼脂糖，凯杰公司(Qiagen))使用标准缓冲液来纯化经 表达蛋白质。
E2酶的产生
将Ubcl2 (UBE2M; NP—003960.1 )、 Ubc9 (UBE2I; NP—003336.1 )、 Ubc2 (UBE2A; NP—003327.2)亚克隆入pGEX (法玛西亚公司(Pharmacia))中且其在大肠杆菌(E. coli) 中以N末端GST标记的融合蛋白形式表达。通过常规亲和色谱使用标准缓冲液来纯化 经表达蛋白质。
Ubl蛋白的产生
将Nedd8 (NP—006147)、 Sumo-1 (NP—003343)和泛素(具有最佳化密码子)亚克 隆入pFLAG-2 (西格马公司(Sigma))中且其在大肠杆菌中以N末端Flag标记的融合 蛋白形式表达。通过常规色谱法使用标准缓冲液来纯化经表达蛋白质。实例137: El酶检定 Nedd8活化酶(NAE) HTRF检定
NAE酶反应共计50 且含有50 mM HEPES (pH 7.5)、 0.05% BSA、 5 mM MgCl2、 20 ATP、 250 GSH、 0.01 Ubcl2-GST、 0.075 Nedd8-Flag和0.20 nM重组 人类NAE酶。在室温24'C下将含有和不含化合物抑制剂的酶反应混合物于384孔盘中 培育105分钟，随后以25 ^L终止/检测缓冲液(0.1MHEPES(pH7.5)、0.05。/。吐温(Tween) 20、 20 mM EDTA、 410 mM KF、 0.53 nM经铕-穴状化合物标记的单克隆抗FLAG M2 抗体(Cis生物国际(CisBio International))和8.125吗/mL PHYCOLINK山羊抗GST 别藻蓝蛋白(XL-APC)抗体(普罗奇公司(Prozyme)))终止。在24。C下培育1小时后， 于Analyst HT 96.384 (分子仪器公司(Molecular Devices))上进行FRET的量化。
在此检定中测试化合物I-1至1-153。在此检定中化合物I-l、 1-2、 1-3、 1-5、 1-6、 1-8 至1-12、 1-14、 1-15、 1-17、 1-18、 1-19、 1-21、 1-24至1-27、 1-29、 1-32、 1-34、 1-37至1-43、 1-45、 1-46、 1-47、 1-49、 1-55、 1-56、 1-60、 1-62至1-65、 1-67、 1-68、 1-69、 1-71、 1-73、 1-74、 1-82、 1-83、 1-84、 1-87、 1-88、 1-90、 1-93、 1-99、 1-100、 1-101、 1-102、 1-103、 1-105 至1-109、 1-111、 1-112、 1-115、 1-117、 1-118、 1-121、 1-122、 1-124、 1-125、 1-126、 1-128 至1-131、 1-133、 1-134、 1-136、 1-137、 1-139、 1-140、 1-142、 1-143、 1-146、 1-147、 1-150、 1-151和1-153显示小于或等于500 nM的IC5G值。在此检定中化合物1-4、 1-7、 1-16、 1-28、 1-33、 1-35、 1-36、 1-48、 1-53、 1-54、 1-59、 1-66、 1-77、 1-79、 1-80、 1-81、 1-86、 1-92、 1-94、 1-96、 1-98、 1-110、 1-113、 1-114、 1-119、 1-120、 1-123、 1-127、 1-132、 1-138、 1-141、 1-148、 1-149和1-152显示大于500 nM且小于10 ^M的IC5o值。在此检定中化合物1-13、 1-20、 1-22、 1-23、 1-30、 1-31、 1-58、 1-61、 1-76、 1-85、 1-89、 1-97、 1-144和1-145显示大于10
的ICso值。
Sumo活化酶(SAE) HTRF检定
如上文关于NAE所概述进行SAE酶反应，但Ubcl2-GST和Nedd8-Flag分别由0.01 |iM Ubc9-GST和0.125 Sumo-Flag替代且ATP浓度为0.5 |aM。重组人类SAE (0.11 nM)为酶源。
泛素活化酶(UAE) HTRF检定
如上文关于NAE所概述进行UAE酶反应，但Ubcl2-GST和Nedd8-Flag分别由0.005 Ubc2-GST禾B 0.125 泛素-Flag替代且ATP浓度为0.1 ^M。重组小鼠UAE(0.3 nM)
为酶源。
实例138: 细胞检定抗增殖检定(WST)
将80 ^L补充有10。/。胎牛血清(英杰生命技术有限公司(Invitrogen))的适当细胞 培养基(对于Calu6为MEM，英杰生命技术有限公司(Invitrogen))中的Calu-6 (每孔 2400个)或其它肿瘤细胞接种于96孔细胞培养盘的孔中且于组织培养箱中培育24小时。 将化合物抑制剂在20 nL培养基中加入孔中且在37'C下将培养盘培育72小时。将10% 最终浓度的WST-1试剂(罗氏(Roche))加入各孔中且在37'C下培育3.5小时(对于 Calu6来说)。使用分光光度计(分子仪器公司(Molecular Devices))在450 nm下读取 各孔的光学密度。使用来自设定为100。/。生存力的DMSO对照组的值来计算抑制百分比。
抗增殖检定(ATPLite)
将Calu-6 (每孔1500个细胞)或其它肿瘤细胞在72 补充有10%胎牛血清(英 杰生命技术有限公司(Invitrogen))的适当细胞培养基(对于Calu6为MEM，英杰生命 技术有限公司(Irwitrogen))中接种于384孔经聚-D-赖氨酸涂覆的细胞培养盘的孔中。 将化合物抑制剂在8 10%DMSO/PBS中加入孔中且在37。C下将培养盘培育72小时。 吸出细胞培养基，在各孔中留下25 nL。将25 pL ATPlite lstepTM试剂(珀金埃尔默(Perkin Elmer))加入各孔中。使用里德西克(LeadSeeker)酶标仪(分子仪器公司(Molecular Devices))读取各孔的发光。使用来自设定为100%生存力的DMSO对照组的值来计算 抑制百分比。
实例139: 活体内检定
活体内肿瘤功效模型
使用26号针将100 ^L磷酸盐缓冲生理食盐水中的Calu6 (5"06个细胞)、HCT116 (2xl()S个细胞)或其它肿瘤细胞无菌注射至雌性Ncr裸小鼠(5-8周龄，査尔斯河(Charles River))的右背侧的皮下间隙中。自接种后第7天开始，使用游标卡尺每周测量肿瘤两 次。使用标准程序(0.5x(长度x宽度2))来计算肿瘤体积。当肿瘤达到约200 mmS的体 积时，将小鼠随机分组且以各种剂量和时程于尾静脉静脉内注射化合物抑制剂(100 ^L)。或者，可通过腹膜内或皮下注射或经口投药将化合物抑制剂递送给小鼠。所有对 照组仅接受媒剂。每周测量肿瘤尺寸和体重两次且当对照组肿瘤达到约2000 mn^时终 止研究。
本文中提及的专利和科学文献构成所属领域的技术人员可获得的知识。除非另外定
义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所
理解相同的含义。本文中引用的已授权专利、申请案和参考文献是以引用的方式并入本
文中，所述引用的程度就如同特定地和个别地将各者以引用的方式并入一般。在存在矛盾的情况下，以本发明(包括定义)为准。
尽管已描述本发明的多个实施例，但显而易见可改变所提供的基本实例来传达利用 本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解本发明的范围已经由实例呈现于本 文中且并非打算受特定实施例限制，而是由随附权利要求书限定。
权利要求
1. 一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A为任选地与5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环稠合的6元含氮杂芳基环，其中任一或两个环经任选取代且一个环氮原子经任选氧化；W为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH(R1)-、-CF(R1)-、-NH-、-N(R1)-、-O-、-S-或-NHC(O)-；R1为C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或R1为与环A上的环位置连接形成5元、6元或7元稠环的C2-4亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地经C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、＝O、-CN或-C(O)N(R4)2取代；X为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；Y为-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；Ra选自由以下组成的群组氢、氟、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6、或任选地经一或两个取代基取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组；或Ra与Rc一起形成键；Rb选自由氢、氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团组成的群组；Rc选自由以下组成的群组氢、氟、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6、或任选地经一或两个取代基取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组；或Ra与Rc一起形成键；Rd选自由氢、氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团组成的群组；Re为氢或C1-4脂肪族基团；或Re与一个Rf和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；或Re与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；Re′为氢或C1-4脂肪族基团；或Re′与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；各Rf独立地为氢、氟、C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或两个Rf一起形成＝O；或两个Rf与其所连接的碳原子一起形成3元至6元碳环状环；或一个Rf与Re和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；Rm为氢、氟、-N(R4)2或经任选取代的C1-4脂肪族基团；或Rm与Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；或Rm和Re与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；或Rm和Re′与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；Rn为氢、氟或经任选取代的C1-4脂肪族基团；或Rm与Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；各R4独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4与所述氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除所述氮原子之外，其另具有0-2个独立选自N、O和S的环杂原子；R4x为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可经任选取代；R4y为氢；C1-4烷基；C1-4氟烷基；C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可经任选取代；或经任选取代的5元或6元芳基、杂芳基或杂环基环；或R4x和R4y与其所连接的氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除所述氮原子之外，其另具有0-2个独立选自N、O和S的环杂原子；且各R5独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；各R5x独立地为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或经任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；各R6独立地为经任选取代的脂肪族基团、芳基或杂芳基；且m为1、2或3。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中W为-CH2-、 -CHF-、 -CF2-、 -NH-、 -O-、 -S-或-NHC(O)-。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于一个或一个以上的以下特征(a) X为-O-;(b) Y为-CH2-;(c) W为掘-;(d) Ra为-OH;(e) Rb和Rd各自独立地为氢或Cm脂肪族基团；(f) Re为氢、氟或-OR5;(g) Re和Re'各自为氢;(h) 各Rf为氢;和(i) w为1 。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于式(/7):R9或其医药学上可接受的盐，其中D为-N^或-C(Rh一； E为-N-或-C(Rh";Rg为氢、卤基、氰基、-C(R5)=C(R5)2、 -C三C-R5、 -OR5、 -SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2、 -N(R4)2、 -NR4C(。)R5、 -NR4C(0)N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-R6 、 -NR4C02R6、 -N(R4)S。2R6 、 -N(R4)S02N(R4)2 、 -O-C(O)R5 、 -OC02R6、 -OC(0)N(R4)2 、 -C(O)R5、 -C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(0)N(R4)-OR5 、 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 、 -C(=NR4)-N(R4)2 、 -C(=NR4)-OR5、 -N(R4)-N(R4)2、 -N(R4)-OR5、 -C(=NR4)-N(R4)-OR5、 -C(R6)=N-OR5， 或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；且各Rh独立地为氢、卤基、-CN-、 -OR5、 -N(R4)2、 -SR6或经任选取代的Cm脂肪 族基团。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Rg为氢、Cl6脂肪族基団、Cl6氣脂肪族基団、卤基、-Rlg、 -R2g、 -T、Rlg、 -TLR2^ V-T、RX V-T、R2g、 V-R"或-TV-R、t1为经0-2个独立选择的r^或r"取代的cl6亚垸基链，其中所述亚烷基链任选地间杂以下基团-c(r5)=c(r5)- 、 -c三c- 、 -0- 、 -s- 、 -s(o)- 、 -s(0)2- 、 -s02n(r4)-、 画n(r4)陽、-n(r4)c(o)-、 -nr4c(o)n(r4)-、 -n(r4)c(=nr4)-n(r4)-、 -n(r4)-c(=nr4)-、 -n(r4)co2-、 -n(r4)so2-、 -n(r4)so2n(r4)-、 -oc(o)陽、-oc(o)n(r4)-、 -c(o)-、 -c02- 、 -c(0)n(r4)- 、 -c(=nr4)-n(r4)- 、 -c(nr4)=n(r4)- 、 -c(=nr4)-0-或-c(r6)=n-0-，且其中t1或其部分任选地形成3-7元环的部分；v1为-c(R5^c(r5).、 -c三c-、 -o-、 -s-、 -s(o)-、 -s(0)2-、 -s02n(r4)-、 -n(r4)-、 -n(r4)c(0)- 、 -nr4c(0)n(r4)- 、 -n(r4)c(=nr4)-n(r4)- 、 -n(r4)c(=nr4)-、 -n(r4)c02-、 -n(r4)s02-、 -n(r4)s02n(r4)-、 -oc(o)-、 -oc(0)n(r4)-、 -c(o)-、 -c02- 、-c(0)n(r4)- 、-c(0)n(r4)-0- 、-c(0)n(r4)c(=nr4)-n(r4)-、 -n(r4)c(=nr4)-n(r4)-c(0)- 、 -c(=nr4)-n(r4)- 、 -c(nr4)=n(r4)- 、 -c(=nr4)-0-或-c(R6)-n-0-;各r^独立地为经任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环； 各r2g独立地为-n02、 -cn、 -c(r5)=c(r5)2、 -oc-r5、 -or5、 -sr6、 -s(o)r6、 -s02r6 、 -s02n(r4)2 、 -n(r4)2 、 -nr4c(0)r5 、 -nr4c(0)n(r4)2 、 -n(r4)c(=nr4)-n(r4)2 、 -n(r4)c(=nr4)-r6 、 -nr4c02r6 、 -n(r4)s02r6 、 -n(r4)s02n(r4)2 、匿o-c(o)r5、 -oc02r6、 -oc(0)n(r4)2 、 -c(o)r5、 -c。2r5、 -c(0)n(r4)2 、 -c(0)n(r4)-or5 、 -c(0)n(r4)c(=nr4)-n(r4)2 、 -n(r4)c(=nr4)-n(r4)-c(。)r5、 -c(=nr4)-n(r4)2、 -c(=nr4)-or5、 -n(r4)-n(r4)2、 -n(r4)-ors、 -c(=nr4)-n(r4)-or5或-c(r6):n-or5;各R3a独立选自由-f、 -oh、 -o(cm烷基)、-cn、 -n(r4)2、 -c(0)(cm烷基)、-co2h、《02(<:1.4垸基)、-(:(0^&和-(:(0^11((:1-4烷基)组成的群组；各R"独立地为任选地经Rh或R7取代的d.3脂肪族基团，或同一碳原子上的 两个取代基r3b与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环脂肪族环；且 各W独立地为经任选取代的芳基或杂芳基环。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于式(///):<formula>formula see original document page 6</formula>或其医药学上可接受的盐，其中 q为-t、或-v^t、 v'为-n(r8》、-o-或國s-;R8为氢或c"脂肪族基团；Ti为CM亚垸基链，其任选地经一或两个独立选自氟、CM脂肪族基团和CL4氟 脂肪族基团的基团取代；且环c为3元至8元杂环基或环脂肪族环，或5元或6元芳基或杂芳基环，所述 环中的任一者经0-2个11°和0-2个r"取代；各R°独立地为卣基、-n02、 -CN、 -C(R5)=C(R5)2、 -CeC-R5、 -OR5、隱SR6、 -S(O)R6、 -s02r6 、-s02n(r4)2 、-n(r4)2 、-nr4c(0)r5 、-nr4c(。)n(r4)2 、 -n(r4)c(=nr4)-n(r4)2 、 -n(r4)c(=nr4)-r6 、 -nr4c02r6 、 -n(r4)s02r6 、 -n(r4)s02n(r4)2、 -o-c(o)r5、 -oc02r6、 -oc(0)n(r4)2 、 -c(o)r5 、 -c02r5、 -c(0)n(r4)2 、 -c(0)n(r4)-or5 、 -c(0)n(r4)c(=nr4)-n(r4)2 、 -n(r4)c(=nr4)-n(r4)-c(0)r5、 -c(=nr4)-n(r4)2、 -c(=nr4)-or5 、 -c(=nr4)-n(r4)-or5、 -c(r6)=n-or5、或经任选取代的脂肪族基团、或经任选取 代的芳基、杂环基或杂芳基；或同一饱和环碳原子上的两个r。与所述碳原子一 起形成经任选取代的3元至8元螺环状环脂肪族环或杂环基环；或两个相邻r° 与介于其间的环原子一起形成具有0-3个选自由o、 n和s组成的群组的环杂原 子的经任选取代的稠合4元至8元芳香族环或非芳香族环；各r"独立选自由以下组成的群组Cm脂肪族基団、CL4氟脂肪族基团、卤 基、-or5x 、 -n(r4x)(r4y);或任选地经-or5x 、 -n(r4x)(r4y) 、 -c02r5x或 -c(0)n(r4x)(r4y)取代的cm脂肪族基团或CL4氟脂肪族基团；R"为氢、Cm綜基、d.4氟烷基或C6.k)芳(CM)烷基，其芳基部分可经任选取代； r"为氢；Cm院基；CL4氟烷基；C6_1()芳(Cm)院基，其芳基部分可经任选取代；或经任选取代的5元或6元芳基、杂芳基或杂环基环；或R"和R"与其所连接的氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除 所述氮原子之外i其另具有0-2个独立选自N、 O和S的环杂原子；且各R"独立 地为氢、Cm院基、d.4氟烷基或经任选取代的C6.k)芳基或C6.k)芳(d.4)烷基。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中环C为C3-6环脂肪族基团、苯基、吡咯基、 咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶二 唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯垸基、咪唑烷基、吡唑垸 基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环， 其中任一者经0-2个R。和0-2个RS。取代。
8. 根据权利要求6所述的化合物，其中环C为C3-6环脂肪族基团、苯基、恶唑基或 异恶唑基环，其中任一者经0-2个R8。取代且任选地与经任选取代的苯、二氧戊环 或二恶垸环稠合。
9. 根据权利要求5所述的化合物，其特征在于式(/F):或其医药学上可接受的盐，其中 V'为-N(R8).、 -O-或-S-;R8为氢或CM脂肪族基团；且环D为经任选取代的单环或双环系统。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中环D选自由以下组成的群组呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、 三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻 吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹 喔啉基、萘啶基、蝶啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯垸基、吡咯烷酮基、哌 啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑垸基、哌嗪基、 二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、恶氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基、奎宁环 基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、苯并 二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基、 环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯 基、双环庚基及双环辛基，所述基团中的任一者经任选取代。
11. 根据权利要求IO所述的化合物，其中环d中各可经取代的炮和环碳原子未经取代或经=0、 =S、 =C(R5)2、 =N-N(R4)2、 =N-OR5、 =N-NHC(0)R5、 =N-NHC02R6、 =N-NHS02R6、 二N-RS或-RP取代； 环d中的各可经取代的不饱和环碳原子未经取代或经-RP取代；环d中的各可经取代的环氮原子未经取代或经-Rqp取代；各RP独立地为^基、-N02、 -CN、 -C(R5)=C(R5)2、 -C三C-R5、 -OR5、 -SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2、 -N(R4)2、 -NR4C(0)R5、 -NR4C(0)N(R4)2、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、 -N(R4)C(=NR4)-R6 、 -NR4C02R6、 -N(R4)S02R6 、 -N(R4)S02N(R4)2 、國O-C(O)R5 、 -OC02R6、 -OC(0)N(R4)2 、 -C(O)R5、 -C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(0)N(R4)-。R5 、 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 、 -C(=NR4)-N(R4)2 、 -C(=NR4)-OR5、 -C(=NR4)-N(R4)-OR5、 -C(R6)=N-OR5、或经任选取代的脂肪族基团、 或经任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或同一饱和碳原子上的两个RP与其所连 接的碳原子一起形成经任选取代的3元至6元螺环状环脂肪族环；且各R9P独立地为-C(0)R5、 -C(0)N(R4)2、 -C02R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2、或任选地 经R3或R7取代的Cm脂肪族基团。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中各RP独立选自由卤基、cl6脂肪族基团、cl6氟脂肪族基团、-Rlp、 -R2p、 -T2-Rlp 和-T、R^组成的群组；或同一饱和碳原子上的两个RP与其所连接的碳原子一起形 成经任选取代的3元至6元螺环状环脂肪族环；f为经0-2个独立选择的RSa或R"取代的d.6亚烷基链；各RiP独立地为经任选取代的芳基、杂芳基或杂环基；且各r2p独立地为-N02、 -cn、 -c(r5)=c(r5)2、 -c=c-r5、 -or5、 -sr6、 -s(o)r6、 -S02r6、 -S02n(r4)2、 -n(r4)2、 -nr4c(0)r5、 -nr4c(0)n(r4)2、 -n(r4)c(-nr4)-n(r4)2、 -n(r4)c(=nr4)-r6 、 -nr4C02r6、 -n(r4)S02r6 、 -n(r4)S02n(r4)2 、 -o陽c(o)r5 、 -OC02r6、 -oc(0)n(r4)2 、 -c(o)r5、 -C02r5 、 -c(0)n(r4)2 、 -c(0)n(r4)-or5 、 -c(0)n(r4)c(=nr4)-n(r4)2 、 -n(r4)c(=nr4)-n(r4)-c(0)r5 、 -c(=nr4)-n(r4)2 、 -c(=nr4)-or5、 -c(=nr4)-n(r4)-or5或-c(r6)-n-or5。
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中环D为经任选取代的二氢茚基、四氢萘基或 苯并二氢吡喃基。
14. 根据权利要求12所述的化合物，其中V1为隱N(RV;环D选自由以下组成的群组各RP独立地为卤基、-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、 .C02R5x或-C(0)N(R4x)(R4y)，或为任 选地经-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、 -(:02115 ;或-<:(0^(114 [)(11"取代的d—4脂肪族基团或 d-4氟脂肪族基团；各r8p独立地为氟、-or5x、 -n(r4x)(r4y)、 -(30211"或-(:(0)>^114"(11"，或为任选 地经-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、《0^5>(或-(:(0^(114"(11"取代的d-4脂肪族基团或Cm 氟脂肪族基团；或同一碳原子上的两个RSP—起形成^0或K:(RSx)2;条件是当两个 r8p与同一碳原子连接时， 一者必须选自由氟、-C02R5x、《(0^(!1")化4"或任选地 经-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、《0211551或-(:(0)1^114"(1145/)取代的d-4脂肪族基团或Cm 氟脂肪族基团组成的群组；且其它条件是当RSP位于与环氧原子相邻的位置时，其不为-011"或->1(11")(11";s为0、 1、 2、 3或4;且 f为0、 1或2。
15. 根据权利要求5所述的化合物，其中IHN(R8)(R9);RS为氢或CM脂肪族基团；R9为氢、CL4脂肪族基团、-丁3^93或-丁4-11915;丁3为经0-2个独立选择的R^或R^取代的d-6亚垸基链； "为经0-2个独立选择的R^或RSb取代的C2-6亚烷基链；R^为-C(R5一C(R5)2、 -OC-R5、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S02-N(R4)2、 -C(R5)=N-OR5、 -C02R5、 -C(O)-C(O)R5、 -C(O)R5、 -C(0)N(R4)2、 -C(=NR4)-N(R4)2 iC(=NR4)-OR5;且R9b为卣基、-N02、 -CN、 -OR5、 -SR6、 -N(R4)2、 -N(R4)C(0)R5、 -N(R4)C(0)N(R4)2、 -N(R4)C02R5、 -0-C02-R5、 -OC(0)N(R4)2、 -OC(O)R5、 -N(R4)-N(R4)2、 -N(R4)S(0)2R6或-n(r4)s。2-単V
16. 根据权利要求15所述的化合物，其中R9为氢或任选地经一或两个取代基取代的 d.6脂肪族基团或d.6氟脂肪族基团，所述取代基独立选自由-ORSx、 -N(R4x)(R4y)、 -C02R5x、 -(:(0^(11"(1140组成的群组。
17. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于式(f):或其医药学上可接受的盐，其中环e为5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环；各Rh独立地为氢、卤基、-CN-、 -OR5、 -N(R4)2、 -SR6、或经任选取代的C"脂 肪族基团；各Rk独立地为氢、卤基、-N02、 -CN、 -OR5、 -SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2、-n(r4)2、 -nr4c(0)r5、 -nr4c(。)n(r4)2、 -n(r4)c(=nr4)-n(r4)2、 -n(r4)co=nr4)-r0、 -nr4c02r6、 -n(r4)s02r6、 -n(r4)s02n(r4)2、 -o-c(o)r5、 -oc02r6、 -0c(o)n(r4)2、 隱c(o)r5、 -c02r5、 -c(0)n(r4)2、 -c(0)n(r4)-or5 、 -c(0)n(r4)c(=nr4)-n(r4)2 、-n(r4)c(=nr4)-n(r4)-c(o)r5、 -c(=nr4)-n(r4)2、 -c(=nr4)-or5、 -n(r4)-n(r4)2、 -n(r4)-or5、 -c(=nr4)-n(r4)-or5、 -c(r6)=n-or5、或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；且 w为0、 1、 2或3。
18.根据权利要求n所述的化合物，其特征在于式(K/):或其医药学上可接受的盐，其中u为共价键、c.3亚垸基、-o-、 -s-、 -3(0)-或-8(0)2-;R8k为卤基、CM脂肪族基团或CL4氟脂肪族基团；且环F为经任选取代的单环、双环或三环系统。
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中环F为经任选取代的苯基、萘基、四氢萘基 或二氢苯并呋喃基。
20. 根据权利要求17所述的化合物，其特征在于式(KTi):或其医药学上可接受的盐，其中E为-N-或-C(Rh一； F为-N(R9k)-、 -O-或-S-;且 G为二N-或-C(Rk)-;且R9k为氢、-C(O)R5、 -C(0)N(R4)2、 -C02R6、 -S02R6、 -S02N(R4)2、或任选地经R:或W取代的CM脂肪族基团。
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于式(「//-(^)或(「//-/)):<formula>formula see original document page 12</formula>或其医药学上可接受的盐，其中 虚线指示单键或双键；各R2f独立地为氢、卤基、-OR5x、 -N(R4x)(R4y)、或任选地经-0R5x、 -N(R4x)(R4y)、《021^或-(:(0)风11""4"取代的(:1.4脂肪族基团或(:1.4氟脂肪族基团；或两个1^与介于其间的环碳原子一起形成经任选取代的稠合5元或6元环脂肪族环、芳基、杂芳基或杂环状环。
22.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于式(「///):<formula>formula see original document page 13</formula>或其医药学上可接受的盐。
23.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于式(JX"):<formula>formula see original document page 13</formula>或其医药学上可接受的盐，其中星号位置处的立体化学构型指示绝对构型。
24. —种医药组合物，其包含根据权利要求l所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
25. 根据权利要求23所述的医药组合物，其是经调配用于向人类患者投药。
26. —种降低样品中El酶活性的方法，其包含使所述样品与根据权利要求1所述的化 合物接触。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述E1酶选自由NAE、UAE和SAE组成的群组。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述E1酶为NAE。
29. —种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1所述 的化合物。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症为肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或血癌。
31. —种治疗有需要的患者的免疫反应病症或血管细胞增殖病症的方法，其包含向所述 患者投与根据权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及抑制E1活化酶的化合物、包含所述化合物的医药组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物适用于治疗病症，尤其是细胞增殖病症(包括癌症)、炎症性和神经退化性病症以及与感染和恶病质相关的炎症。
文档编号C07D239/48GK101516850SQ200780033977
公开日2009年8月26日 申请日期2007年8月6日 优先权日2006年8月8日
发明者伊拉切·维谢尔斯, 克里斯托弗·F·克莱本, 加布里埃尔·S·韦瑟黑德, 史蒂文·P·兰斯顿, 斯特凡·佩卢索, 斯特潘·维斯科奇尔, 斯蒂芬·克里奇利, 水谷弘竹, 爱德华·J·奥尔哈瓦, 考特尼·卡利斯 申请人:米伦纽姆医药公司