作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物的制作方法

专利名称：：作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物的制作方法作为激酶抑制剂的P51咮基马来酰亚胺衍生物本发明涉及新的吲哚基马来酰亚胺衍生物，它们的制备方法和包含它们的药物组合物。更具体而言，本发明提供了式(I)的化合物Ra为氢或任选地取代的Cw烷基；Rb为氢；卤素；CN;例如被OH、C"烷氧基、NH2、NHC"烷基或N(C^烷基)2任选取代的C"烷基；卤代C"烷基；任选取代的C"炕基；或任选取代的C^6烷氧基-链；Rc为氢；囟素；CN;任选取代的C"烷基；任选取代的C"烷氧基;Rd和Re各自独立地为氢；卤素；CN;任选取代的C"烷基；且R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团；(a)(b)(c)(d)(e)(f)其中每个Rl、Rla、Rlb、Rlc、Rld、Rle、R2、R2a、R2b、R2c、议2d和R2e独立地为氢；任选地被氧原子所间隔和/或任选地被OH、d_6烷氧基、NH2、NHC-4烷基、N(d-4烷基)2、<:3_8环烷基或杂环残基取代的C^烷基；(:3-8环烷基；或卣代C，-6烷基；或R，和R2、Rh和R2a、Rlb—R2b、R,c和R2c、R^和R2d或Rk和R2e，分别与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基；R3、R3a、R3b、R3c、R械和R3e各自独立地为氢；卣素；CN;N02;d—6烷基；卤代C"烷基；R，为氢；C^烷基；卤代-Cw烷基；CH2-Cw烷基，任选被OH、CL6烷氧基、NH2、NHQ—6烷基或N(C"烷基)2取代的d-s烷基；或其生理学上可水解的衍生物，其盐、水合物和/或溶剂合物。卣素可以为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br，更加优选F。作为基团或出现在基团中的烷基或烷氧基可以是直链的或支链的。烷基或烷氧基(像这样的或存在于烷氧基链中的)的可能的取代基包括但不限于例如OH、卤素、NH2、NHd-6烷基、N(C"烷基h、C"烷氧基、C3-8环烷基和杂环残基。当烷基或烷氧基被例如OH、NH2、NHCw烷基、N(d-3烷基)2、C3_8环烷基或杂环残基取代时，取代基优选在烷基或烷氧基链的末端位置。卣代d,6烷基，例如Rb、R，、R2、Rla、R2a、Rlb、R2b、Ria、R2d、R3或R，，或卣代C^烷氧基表示被1到5个卤素取代的C"烷基或d_6烷氧基，例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHF2-CH2-04-CF3-CH2-0-，优选-CF3。被氧原子所间隔的C"烷基，例如R^Rla、Rlb、Rlc、Rld、Rle、R2、R2a、R2b、R2c、Rm或R2e表示Ca烷基-O-Cb烷基，其中"a，，加"b"的和包含在1和6之间，且不是0。所述的指数a和b选自整数。烷ft^表示-0-烷基。优选烷氧基为-0-CH3。烷氧基-链表示-O-烷基，其中烷基任选被一个或两个O原子所间隔。烷氧基-链的实例包括但不局限于OCH2CH2OCH2CH2OCH3或OCH2CH2OCH3。优选烷氧基-链被-0-CH3终止。烷氧基和烷氧基-链，例如Rb可以是未取代的或例如被卣素、OH、NH2、NHd_6烷基或N(C^烷基)2取代。C38环烷基，例如RpRla、Rlb、Rlc、Rld、Rie、R2、R2a、R2b、R2c、R2d或R2e表示三到Z乂元，优选五到七元非芳香族环。杂环残基，例如烷基取代基或由R,和R2、R!a和R2a、R，b和R2b、Rlc和R2e、Rw和R2d或Rk和R2e，分别与它们所连接的氮原子形成的取代基，表示五到八元，优选五到六元的饱和杂环，饱和杂环包含1或2个杂原子，优选N和O。如果杂环残基是烷基链的取代基，那么烷基链包含至少2个碳原子且杂环残基不连接到烷基链的第一个碳原子上。如果杂环残基是烷基链的取代基，它可通过任一环杂原子，例如N，或通过环碳原子连接到烷基链。根据本发明，杂环残基是在一个或多个环碳原子上任选取代的，和/或，例如在由R，和R2、R,a和R2a、Rlb和R2b、Rlc和R2c、R!d和R2d、或Rk和R2e与它们所连接的N原子形成的杂环残基的情况中，当出现时在环杂原子上。杂环残基的实例可以从哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嚷得到。环碳原子上的取代基的实例包括例如烷基，例如CH3。优选的杂环残基是艰溱基，任选地被例如c"烷基基团，例如在杂原子上取代。根据本发明，单独地或在任何亚組合中优选下述含义1.Ra为氢或d—6烷基，例如CEb;2.Rb为氢；C,-6烷基(例如CH3);卤代-C^烷基；未取代的或被囟素取代的d-6烷M;未取代的或被卣素取代的C^烷l^-链；3.Re为氢或CL6烷基；4.Rd为氢或C^烷基；5.Re为氢；6，R为式(a)的基团；7.R为式(d)的基团；8.R为式(e)的基团；9.R为选自式(a)、(b)、(c)、(d)和(f)的基团；10.R,和R2各自独立地为氢；任选地^f皮一个氧原子(例如CH2CH2OCH3"Wb，隔的且任选地被d-6烷氧基所取代的C^烷基；或卤代C"烷基(例如CH2F);11.Ra和R2a各自独立地为氢或d-6烷基或卤代d-6烷基(例如CF3);12.Rk和R2e各自为氢；13.R,d和R2d各自独立地为氢、d-6烷基(被C^烷氧基或C3-8环烷基任选地取代)、卣代Q—6烷基或C3-8环烷基；14.R^和R2e各自独立地为氢或被C3-8环烷基任选取代的CK6烷基；15.Ri和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基，例如哌噪基；16.R3为氢、d-6烷基或卤代C"烷基(例如CF3);17.R，为氢、卣代-C^烷基(例如CF3)或d-6烷基；18.R为式(a)的基团；Ra为氢或d-6烷基；Rb为氢、C"烷基、被卤素任选取代的d—6烷氧基或被卤素任选取代的CL6烷氧基-链；Rc、Rd和Re各自为氢；Ri和R2各自独立地为氢、任选地^^一个0原子所间隔的Ci，6烷基或卤代C^烷基；R3为氢或d-6烷基；19.R为式(b)的基团；Ra和Rb，各自独立地为氢或C^烷基；Re、Ra和Re各自为氢；RpR2和R3各自独立地为氢或C"烷基；20.R为式(c)的基团；Ra、Rc、Rd和Re各自为氢；Rb为氢或C^烷基；R,、R2和R3各自独立地为氢或d-6烷基；21.R为式(d)的基团；Ra和Rb各自独立地为氢或d-6烷基；Rc、Ra和Re各自为氢；RpR2和R3各自独立地为氢或d—6烷基；22.R为式(e)的基团；Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或d-6烷基；Rd和Re各自为氢；Rj和R2各自独立地为氢、Cw烷基(被环C3.8烷基任选地取代)、环C3.s烷基或卣代d.6烷基(例如CH2H2F);R3为氢、(^6烷基或卣代C^烷基(例如CF3);R，为氢或任选被OH取代的d-6烷基；23.R为式(f)的基团；Ra、Rb，和Rc各自独立地为氢或C!-6烷基；Rd和Re各自为氢；Ri和R2各自独立地为氢、C"炕基或环C3-8烷基；R3为氢或d—6烷基。本发明还包括制备式(i)化合物的方法，该方法包括将式(r)的化合物其中RpR2和R3如本文上述所定义，任一A和B为氮原子且D和E为碳原子；或A和D为氮原子，B为碳原子且任一E为碳原子或氮原子;(1，)其中变量如本文上述所定义，与式(I")的化合物反应RCH2CO-NH2其中R为式(I"，)的残基(i，，);(i，，，)9或A、B和E都为碳原子且D为氮原子；或A为被C^烷基或羟基-d-6烷基任选地取代的氮原子或氧原子且B、D和E都为碳原子；或A为被d-6烷基或羟基-d-6烷基任选地取代的氮原子且B、D和E都为碳原子且，如果需要，将以游离形式得到的式(I)化合物转化为盐形式，或在适宜时反之亦然。在式(I，)的化合物中，甲酯基团一般地可被CV至Cs-烷基-酯基团或苯甲酯基团替换。例如在WO02/38561、WO2005/068454和WO2005/068455中所公开的，本方法可以方便地在强碱(例如t-BuOK)存在下实现，其内容本文引入作为参考，并如实施例中所说明。式(I，)的化合物可以按照已知的方法制备，例如如在WO02/38561、WO03/08259、WO2005/068454、WO2005/068455和PCT/EP2006/006732中所公开，其内容本文引入作为参考，并如实施例中所说明。下述实施例用于说明本发明但不限制本发明。AIBN=偶氮基双异丁腈DBU=1，8-二氮杂二环[5.4.0十一-7-烯DMF=二甲基甲酰胺EtOAc=乙酸乙酯FCC=快速柱色谱法RT=室温THF=四氢吹喃TLC=薄层色谱实施例l:3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲基-吡唑并[l，5-a吡啶-3-基)-4-(7-甲基-111-11引咮-3-基)-吡^2，5-二酮在室温下在氩气气氛下将二甲胺(在DMF中大约50。/。的溶液，0.04ml，0.27mmol，2.0当量)加入到甲磺酸2-甲基-3-[4-(7-甲基-lH-p引咮-3-基)-2，5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基1-吡唑并[l，5-aj吡咬-5、基甲酯(80mg，0.17mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌20分钟。在用7JC稀释后，将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH95:5)，得到标题化合物(44mg，62。/。)。^NMR(400MHz,d6-DMSO):5=11.77(s，1H),10.93(s，1H)，8.48(d，J=6.9Hz，1H)，7.94(d，J=3.0Hz，1H),6.79(brs，1H)，6.74(d，J=7.1Hz，1H)，6.65(dd，J=7.1/1.7Hz，1H)，6.45(t，J=7.1Hz，1H)，6.11(d，J=8.1Hz，1H)，4.10(q，J=5.4Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.17(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)。MS(ES+):414(M+H)+。甲磺酸2-甲基-3-[4-(7-甲基-lH-吲咮-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-基卜吡唑并[l，5-al吡咬-5-基甲酯在室温在氩气气氛下将甲磺酸酐(815mg，4.49mmo1，4.3当量)加入到在无水THF(10ml)中的3-(5-羟基甲基-2-甲基-吡唑并[l，5-a吡啶-3-基)-4-(7-甲基國1H隱吲咮-3-基)-处咯-2,5-二酮(400mg，1.04mmo1)和三乙胺(0.314ml，2.25mmo1，2.2当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水，并将混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。残留物(450mg，94。/。)直接用于下面的转化。3-(5-羟基甲基-2-甲基-吡唑并[1，5-a他咬-3-基)-4-(7-甲基-lH-丐l咮-3-基)-吡咯-2，5-二酮将TBAF(在THF中l.OM，1.4ml，1.4mmo1，1.1当量)加入到在THF(10ml)中的3-[5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-曱基-吡唑并[1，5-al吡咬-3-基-4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮的溶液中。将反应混合物在室温搅拌l小时。将溶剂在真空中除去，并将残留物通过快速色傳纯化(己烷/EtOAc梯度100:0到加:S0)以提供标题化合物(糾0mg，84%)。NMR(400MHz,d6-DMSO):5=11.85(brs，1H)，10.99(brs，1H)，8.53(d，J=7.8Hz，1H)，7.94(d，J=2.7Hz，1H)，7.35-7.34(m，1H)，6.82-6.79(m，2H)，6.51(t，J=8.1Hz，1H)，6.22(d，J=8.1Hz，1H)，5.38(t,J=5.7Hz，1H)，4.45(d，J=4.9Hz,1H)，2.45(s,3H)，1.79(s，3H).MS(ES+):387(M+H)+。3-[5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a吡啶-3-基-4-(7-曱基-lH-丐l咪-3-基)-吡^2，5-二酮在室温在氩气气氛下将叔-丁氧钾(1.0M在THF中，6.4ml,6.4mmol，3.0当量)滴加入到在无水四氢呋喃中(IOml，用分子筛干燥)的2-(7-甲基-lH-P引咮-3-基)-乙酰胺(400mg，2.13mmol，1,0当量)和[5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-吡唑并[1，5-3吡啶-3-基卜氧代-乙酸甲酯(1.04g，2.13mmol，1.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后用EtOAc稀释并倒入到饱和NBUCl水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在N,N-二甲基曱酰胺(20ml)中，用DBU(3.2ml，21.3mmol，10当量)处理并在氩气气氛下在100。C搅拌10分钟。在冷却后，将反应混合物用7jC稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(己烷/EtOAc梯度100:0至50:50)提供标题化合物(750mg，56%)。&NMR(400MHz，d6-DMSO):5=11.83(brs，1H)，11.02(brs，1H)，8.54(d,J=7，8Hz，1H)，7.93(d，J=3.0Hz，1H)，7.61—7.59(m，4H)，7.48—7.39(m，6H)，7.34(s，1H)，6.82(d，J=7.1Hz，1H)，6.74(dd，J=7.1/1.7Hz，1H)，6.52(t，J=7.1Hz，1H)，6.20(d，J=8.1Hz，1H)，4.69(s，2H),2.44(s，3H)，1.91(s,3H),1.01(s，9H)。MS(ES+):625(M+H)+。吡啶(2.6g，6,49mmol)的溶液中。将管在氩气下密封并将反应混合物在孩i波辐射下在120°C加热15分钟。在冷却后，将反应混合物小心倒入碳酸钠的水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc4:1)提供标题化合物(2.9g，92%)。&NMR(400MHz，d6-DMSO):5=8.76(d，J=7.8Hz，1H)，8.11(brs，1H)，7.61—7.59(m，4H)，7.44—7.35(m，6H)，7.10(dd，J=7.1/1.9Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.82(s，3H)，2.41(s，3H)，1.03(s，9H)。MS(ES+):487(M+H)+。5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a吡啶将在氯仿(50ml)中的0-均三甲^t酰基羟基胺(18.6g，77.8mmol，5.0当量)的溶液在0-10。C加入到在氯仿(50ml)中的4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-丙-l-炔基-吡啶的溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并向残留物中加入N，N-二甲基甲酰胺(SOml)。加入碳酸钾(4.30g，31.1mmol，2.0当量)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc梯度100:0至30:70)提供标题化合物(2.6g，42%)。&NMR(400MHz，d6-DMSO):5=8.42(d，J=7.1Hz，1H)，7.60-7.58(m，4H)，7.43—7.35(m，7H)，6.64(dd，J=7.3〃.9Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.71(s，2H)，2.30(s，3H),0.99(s，9H)。MS(ES+):401(M+H)+。4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基tt甲基)-2-丙-l-炔基-吡啶在氩气气氛下将4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-氯-吡咬(9.47g，24.79mmol)、钯(II)誦二(三苯基膦)-二氯化物(1.78g，2.49mmol，0.1当量)、碘化铜(1)(477mg，2.49mmol，0.1当量)和三苯基膦(3.94g，14.9mmol，0.6当量)装入反应管中。通过在真空和氩气之间交替三次将管脱气。在氩气气氛下加入二乙基胺(39ml)和N，N-二曱基甲酰胺(2.0ml)和丙炔(在THF中50%，10.1g，247mmol，10当量)。将管密封，将反应混合物在孩i波辐射下在120。C加热20分钟。在冷却后，将反应混合物倒入到半浓缩的NaHC03水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠千燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色语法纯化(己烷/EtOAc梯度100:0至50:50)提供标题化合物(6.0g，63%)。NMR(400MHz，d6-DMSO):5=8.41(d，J=5.0Hz，1H)，7.57—7.55(m,4H),7.43—7.32(mIIH)，7.27(d，J=5.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，1.99(s，3H)，0.98(s，9H)。MS(ES+):386(M+H)+。4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-氯-吡啶将咪唑(2.32g，33.7mmol，1.1当量)和叔-丁基-二苯基甲珪烷基氯(8.0ml，33.7mmol，1.1当量)在室温相继加入到在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的(2-氯-吡咬4-基)-甲醇(4.4g，30.6mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。TLC分析表明起始原料的完全消耗。在真空中除去溶剂，并将残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc卯IO)以产生标题化合物(10.7g，91%)。'HNMR(400MHz,CDC13):5=8.35(d，J=5.0Hz，1H)7.69—7.67(m，4H)，7.48—7.35(m，IIH)，7.20(d，J=5.0Hz，1H)，4.75(s2H)，1.14(s，9H)。MS(ES+):383(M+H)+。(2-氯-吡咬-4-基)-甲醇将羰基二咪喳(CDI，7.88g,46.2mmol，1.5当量)在室温加入到在THF(70ml)中的2-氯异烟酸(5.0g，30.8mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后滴加到冷的(O。C)NaBH4(6.07g，154mmol，5.0叫)的7jC(175ml)溶液中。在0。C搅拌10分钟后，小心加入HC1(2M水溶液)。通过旋转蒸发除去挥发物，并将残留物溶解在10V。的NaHCO3水溶液中。在用EtOAc萃取五次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物的^-NMR分析表明产物在下步中直接使用的足够的纯度(4.40g，99%)。&NMR(400MHz，CDC13):5=8.37(d，J=5.1Hz，1H),7.39(s，1H)，7.23(d，J=5.1Hz，1H)，4.78(s，2H).MS(ES+):144(M+H)+。通过按照实施例1的方法，可得到式A的化合物，其中Ra、Rb、R,和R2如下面的表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例20:3-(6-二甲基絲甲基-2-甲基-咪唑并[l，2-a吡溱-3-基)-4-(lH-吲味-3-基)-吡(2，5-二酮将甲磺酸酐(30mg，0.20mmol，4.0当量)在室温在氩气气氛下加入到在无水THF(5.0ml)中的3-(6-羟基甲基-2-甲基-咪唑并[1，2-a吡溱國3-基)画4-(lH誦-引哚-3画基)-吡(2，5-二酮(20mg，0.05mmol)和三乙胺(0.014ml，0.10mmol，2.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将挥发物在真空中除去，并将残留物溶解在EtOH中的二曱基胺溶液中(33%，5.0ml)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。在加入水后，将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化产生标题化合物，为它的三氟乙酸盐(llmg,54%)。&NMR(400MHz,d6-DMSO):5=11.32(s,1H)，10.56(s，1H)，9.06(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(s，1H)，7.41(d，J=7.4Hz，1H)，7.03(t，J=8.1Hz，1H)，6.54(t，J=8.1Hz，1H)，5.73(d，J=8.0Hz，1H)，4.23—4.19(m，2H)，2.61(s，3H)。MS(ES+):401(M+H)+。3-(6-羟基甲基-2-曱基-咪唑并[1，2-al吡嗪-3-基)-4-(lH-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮将盐酸(l.Oml在二噁烷中的4.0M溶液)加入到3-[6画(叔陽丁基-二苯基画硅烷基氧基甲基)-2-曱基-咪唑并[1，2-a吡嗪-3-基-4-(lH-吲哚-l基)-吡咯-2，5-二S同(60mg，0.098mmol)中。将反应混合物在氩气气氛下加热到50oC持续16小时。在冷却后，将挥发物在真空中除去，并将残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH梯度100:0至90:10)以提供标题化合物(25mg，68%)。MS(ES+):374(M+H)+。3-[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-曱基-咪唑并[l，2-al吡嗪-3-基-4-(lH-吲咮-3-基)-吡^2，5-二酮将叔丁氧钾(在THF中1.0M，0.86ml,0.86mmol，3.0当量)在室温在氩气气氛下滴加到在无水四氢呋喃(l.Oml，用分子筛干燥)中的2-(lH-吲哚陽3誦基)-乙酰胺(50mg，0.29mmol，1.0当量)和[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基誦咪唑并l，2-a吡唤-3-基画氧代-乙酸乙酯(158mg，0.32mmol，1.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后用EtOAc稀释并倒入到饱和NH4C1水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在N，N-二曱基甲酰胺(l.Oml)中，用DBU(0.43ml，2.9mmol，10当量)处理并在氩气气氛下在110。C搅拌5分钟。在冷却后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(己烷/EtOAc梯度100:0至50:50)以提供标题化合物(60mg，34%)。NMR(400MHz,d6-DMSO):5=12.05(brs，1H)，11.25(brs，1H)，8.85(d，J=1.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.76(s，1H)，7.51—7.45(m，4H)，7.41-7.30(m，6H);6.95(t，J=7.1Hz，1H)，6.47(t，J=7.4Hz，1H)，5.76(d，J=8.0Hz，1H)，4.59—4.47(m，2H)，2.82(s，3H)，0.92(s，9H)。MS(ES+):612(M+H)+。吡溱(250mg，0.62mmol)的溶液中。将管在氩气下密封，并将反应混合物在孩史波辐射下在120。C加热30分钟。在冷却后，将反应混合物小心加入到碳酸钠水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色镨法纯化(己烷/EtOAc4:1)提供标题化合物(200mg，64%)。，HNMR(400MHz,d6-DMSO):5=9.49(d，J=1.4Hz，1H)，9.25(d，J=1.4Hz,1H)，7.70—7.67(m，4H)，7.48-7.42(m，6H)，4.95(s，2H)，4.47(q，J=7.4Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.38(t，J=7.4Hz，3H)，1.11(s，9H)。MS(ES+):502(M+H)+。6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a吡嗪将溴丙酮(4.3g，31.4mmol，2.9当量)加入到在1,2-二甲氧基乙烷(20ml)和环丁砜(20ml)中的5-(叔-丁基-二苯基-珪烷基氧基曱基)-吡溱-2-基胺(4.0g，10.7mmol)的溶液中。将反应混合物在50。C搅拌过夜。然后加入10%的NaHC03水溶液(30ml)并将混合物加热至回流1小时。在冷却后，将混合物用EtOAc萃取三次，将合并有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAcS:l)提供标题化合物(1.7g,40。/。)。^NMR(400MHz，d6-DMSO):5=8.78(d，J=0,9Hz，1H)，8.43(d，J=1，4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.63-7.61(m，4H);7.41-7.35(m，6H)，4.72(s，2H)，2.34(s，3H)，1.00(s，9H)。MS(ES>.402(M+H)+。5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-吡溱-2-基胺20将咪唑(1.88g，27.3mmol，1.1当量)和叔-丁基-二苯基曱硅烷基氯(6.5ml，27.3mmol，1.1当量)在室温下相继加入到在N，N-二甲基曱酰胺(5ml)中的(5-氨基-吡嗪-2-基)-曱醇(3.0g，24.0mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，用7JC稀释，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用^^酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过快速色谦法纯化(己烷/EtOAc梯度3:1至1:1)以产生标题化合物(6.0g，67%)。NMR(400MHz,d6-DMSO):5=7.84(d，J=1.4Hz，1H)，7.74(d，J=1.4Hz，1H)，7.60—7.57(m,4H)，7.43—7.34(m，6H)，6.30(brs，2H)，4.56(s,2H)，0.94(s，9H)。MS(ES+):364(M+H)+。(5-氨基-吡嗪-2-基)-甲醇向在SOC12(50ml)中的5-氧代-4,5-二氢-吡,-2-甲酸(10.0g，71，4mmol)的溶液中加入几滴N，N-二甲基甲酰胺。将澄清的溶液加热至回流4小时。在冷却后，在真空中除去溶剂。将残留物溶解在无水二噁烷(2Sml)中。然后将此溶液在0。C滴加到在水(120ml)中的硼氬化钠(8.44g，214mmol，3.0当量)溶液中。将反应混合物在0°C搅拌2小时，通过加入饱和KOH水溶液，用NaCl和提供的碱(pH=9)饱和。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用碌u酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在THF(IOml)和浓NH3水溶液(25ml)中。将此混合物在不锈钢加压釜中加热到170。C持续48小时。在冷却后，在真空中除去溶剂以产生足够纯的直接用在下一反应中的标题化合物(2.9g,28%)。&NMR(400MHz，d6-DMSO):5=7.91(d，J=1.5Hz，1H)，7.81(d，J=1.5Hz，1H)，6.26(brs，2H)，5.12(t,J=5.4Hz，1H)，4.37(d，J=5.4Hz，2H)。MS(ES+):126(M+H)+。通过按照实施例20的方法，可得到式B的化合物，其中Ra、Rb、R和R2如在下面的表2中所示。表2R2RaRbMS21.CH3CH3CH3HMH+41622.CH3CH3HCH3MH+41623.CH3CH3HHMH+401实施例24:3-(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-中氮茚-3-基)-4-(lH-吲咮-3-基)-吡咯-2，5-二酮将叔丁氧钾(在THF中1.0M，0.24ml,0.24mmol，3.0当量)在室温在氩气气氛下滴加到在无水四氢呋喃(l.Oml，用分子筛干燥)中的(lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(19.2mg，O.O卯mmol,1.1当量)和2-(6-二甲基絲曱基-2-甲基-中氮茚-3-基)-乙酰胺(20mg,0.08mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将它用EtOAc稀释并倒入到饱和NH4C1水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化提供标题化合物(2mg，6。/。)，为它22的三氟乙酸盐。，HNMR(400MHz,d6-DMSO):5=11.78(s，1H)，10.91(s，1H)，9.51(s，1H)，8.33(s，1H)，7.99(d，J=2.9Hz，1H),7.54(s，1H)，7.35(d，J=8.1Hz，1H)，7.03(d，J=9.1Hz，1H)，6.95(dt，J=8.0/1.2Hz，1H)，6.61(dd，J=9.3/1.3Hz，1H)，6.52(dt，J=8.1/1.0Hz,1H)，6.17(d，J=8.0Hz，1H)，4.13(s，2H)，2.67(s，6H)，1.93(s，3H)。MS(ES+):399(M+H)+。2-(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-中氮茚-3-基)-乙酰胺将(6-二甲基氨基甲基-2-曱基-中氮茚-3-基)-乙酸叔丁酯(122mg，0.40mmol)溶解在含有5%三氟乙酸的CH2C12(10ml)中。将混合物在室温搅拌14小时，然后在真空浓缩。将残留物用曱苯共沸两次，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中并用羰基二咪唑(76mg,0."mmol，1.1当量)处理。在室温l小时后，将挥发物在真空中除去，并将活化的酸在浓氨水(10ml)中吸收。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化(CH;jCl2/MeOH7:1)以提供标题化合物(90mg，91%)。NMR(400MHz,d6-DMSO):5=7.31(s，1H)，7.27(s，1H)，6.75(s,1H)，6.61(dd，J=9.3/1.5Hz,1H)，4.06(s，2H)，3.38(s，2H)，2.66(s，6H)，2.13(s，3H)。MS(ES+):246(M+H)+。(6-二甲基M甲基-2-曱基-中氮茚-3-基)-乙酸叔-丁酯将(6-絲國2画甲基画中氮茚國3-基)-乙酸叔-丁酯(500mg，1.76mmol)溶解在水(5.0ml)、吡咬(10ml)和冰乙酸(5.0ml)的混合物中。在室温加入次磷酸钠一水合物(1.51g,14.1mmol，8当量)和Raney镍(大约210mg)。将反应混合物加热到75°C1h，冷却到室温，通过珪藻土过滤并在真空中干燥。将残留物在THF(5.0ml)中吸收并用二甲胺(在EtOH中5.3M的溶液，1.66ml，8.8mmol，5.0当量)处理。将混合物在室温搅拌18小时。加入在MeOH(0.5ml)中的^&硼氢化钠(128mg，1.94mmol，1.1当量)溶液和冰乙酸(5.0ml)，并在室温将溶液搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并通过加入浓NaHC03水溶液调节到pH8-9。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到粗反应产物。通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷4:1，+0.2。/。NEt3)得到标题化合物(122mg，23%)。&NMR(400MHz，CDC13):5=7.62(s，1H)，7.20(d，J=9.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.56(dd，J=9.3/1.5Hz.1H)，3.52(s，2H)，3.22(s，2H)，2.19(s，6H)，1.35(s，9H)。MS(ES+):303(M+H)+。(6-氰基-2-甲基-中氮茚-3-基)-乙酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在氩气气氛下，将3-溴-2-甲基-中氮茚-6-腈(500mg，2.12mmol)、Pd2(dba)3(19.5mg，21.2nmol，0.01当量)、1，2，3,4，5誦五苯基-1-(二-叔-丁基膦)二茂铁(15.1mg，21.2Mmol，0.01当量)和从溴乙酸叔丁酯(609mg，2.33mmol，1.1当量)制备的分离的、重结晶的Reformatsky试剂置于50-ml圆底烧瓶中。在三个小心的脱气循环后，加入无水THF(8ml)，并将反应混合物在室温搅拌。在室温l小时后，TLC分析表明不完全的转化。因此，加入另外部分的钯盐、膦配体和Reformatsky试剂(如上相同的量)。在另外的1小时后，再次加入试剂，以在室温在总的4小时反应时间后实现完全的转化。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色语法纯化残留物(己烷/EtOAc6:l)提供标题化合物(390mg，68。/。)。HNMR(400MHz,CDC13):5=8,22(t，J=1.2Hz,1H)，7.36(d，J=9.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.67(dd，J=9.3/1.5Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.31(s，3H)，1.44(s，9H)。MS(ES+):271(M+H)+。3-溴-2-甲基-中氮茚-6-腈在氩气气氛下在0。C将在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溴(0.33ml，6.40mmol.1.0当量)的溶胁入到在5ml的N，N-二曱基甲酰胺中的2-曱基-中氮茚-6-腈(1.0g，6.40mmol)的溶液中。将反应混合物在微波中在80。C加热3分钟。在冷却后，将反应混合物用EtOAc和浓NaHC03水溶液稀释。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(己烷/EtOAc4:1，+0.2。/。NEt3)提供标题化合物(1.0g，53%)。&NMR(400MHz，d6-DMSO):5=8.97(t，J=1.4Hz，1H)，7.56(s，1H),7.28(d，J=9.3Hz，1H)，6.87(dd，J=9.3/1.5Hz，1H)，2.15(d，J=1.0Hz，3H)。MS(ES+):236(M+H)+。2-甲基-中氮茚-6-腈<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>实施例26:3-(6-二甲基氨基甲基-咪唑并[1，2-aj吡啶-3-基)-4-(lH-吲哚-3-基)-吡^2,5-二酮在氩气气氛下将1-溴-丙-2-酮(2，26ml)加入到在环丁砜(30ml)中的5-氰基-2-甲基吡啶(5.0g，41.9mmol)的溶液中。将反应混合物在45。C搅拌48小时，然后用EtOAc稀释。将沉淀的盐滤去并溶解在水(50ml)中。将水溶液用EtOAc洗涤，然后加入10%的NaHC03水溶液(30ml)，并将混合物加热至回流1小时。在冷却后，将反应混合物过滤，并将滤液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过快速色语法纯化(己烷/EtOAc8:1，+0.2。/。NEt3)以提供标题化合物(5.50g，84%)。！HNMR(400MHz,d6-DMSO):5=9.10-9.09(m，1H)，7.59(s，1H)，7.55(d，J=9.0Hz，1H)，6.90(dd，J=9.3/1.7Hz，1H),6.55(s，1H)，2.39(s，犯)。MS(ES+):157(M+H)+。通过按照实施例24的方法，可得到式C的化合物，其中Ra、Rb、Ri和R2如在下面的表3中所示。将叔-丁氧钾(l.OM在THF中，0.55ml，0.55mmol，2.7当量)在室温在氩气气氛下滴加到在无水四氢呋喃(5.0ml，用分子筛干燥)中的(lH-吲咮-3-基)-氧代-乙酸甲酯(45mg，0.22mmol，1.1当量)和2-(6-二甲基^J^甲基-咪唑并[l，2-a吡吱-3-基)-乙酰胺(50mg，0.20mmol)的溶液中。将反应混合物在0。C搅拌30分钟。然后将它用EtOAc稀释并倒入到饱和NH4C1水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，用DBU(0.27ml,1.8mmol，8.9当量)处理并加热到110。C10分钟。在冷却后，将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠千燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物提供标题化合物(34mg，43。/。)，为它的三氟乙酸盐。！HNMR(400MHz,d6-DMSO):5=12.11(s，1H)，11.27(s，1H)，9.47(brs，1H),8.21(d，J=2.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.78—7.76(m，2H)，7.73(d，J=8.0Hz，1H)，7.29(dd，J=8.0/4.0Hz，1H)，6.94(t，J=8.0Hz,1H)，6.49(t，J=8.0Hz，1H)，5.95(d，J=8.0Hz，1H)，3.48—3.40(m，2H),2.16(s，6H)。MS(ES+):386(M+H)+。2-(6-二甲基氨基甲基-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)-乙酰胺将氢氧化锂一水合物(55mg，1.31mmol，1.5当量)加入到在二噁烷(IOml)和水(10ml)中的(6-二曱基氨基甲基-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基)-乙酸乙酯(240mg，0.87mmol)的溶液中。在室温1小时后，将反应混合物在真空中浓缩。将残留物在N，N-二甲基曱酰胺(IOml)中吸收并用三氟乙酸(0.34ml,4.5mmol,4,5当量)处理。加入羰基二咪唑(167mg，0.98mmol，1.0当量)，将混合物在室温搅拌l小时。在除去溶剂后，将浓氨水(IOml)加入到活化的酸中。将混合物在室温搅拌30分钟。将挥发物在真空中除去，并通过快速色语法纯化残留物(CH2Cl2/MeOH7:3)提供标题化合物(186mg，76%)。NMR(400MHz,d4MeOH):5=8.31(s，1H)，7.55(d,J=9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.35(dd，J=9.0/1.5Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.71(s，2H)，2.42(s，6H)。MS(ES+):233(M+H)+。(6-二甲基絲曱基-咪唑并[1，2-a吡吱-3画基)画乙酸乙酯将(6画甲酰基画咪唑并l，2-a吡啶-3-基)-乙酸乙酯(770mg，3.15mmol)溶解在THF(10ml)中并用过量的二甲胺处理。将反应混合物在室温在不锈钢加压釜中搅拌16小时。加入在MeOH(1.0ml)中的^J^硼氢化钠(229mg，3.46mmol，1.1当量)溶液和冰乙酸(l.lml),并将溶液在60。C搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并通过加入浓NaHC03水溶液调节到pH8-9。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到粗反应产物。通过快速色谱法纯化(EtOAc/环己烷4:1，+0.2。/。NEt3)产生标题化合物(242mg，29%)。！HNMR(400MHz,CDC13):5=7.76—7.74(m，1H)，7.35(dd，J=9.3/1.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.99(dd，J=9.1/1.7Hz，1H)，3.95(q，J=7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.23(s，2H)，2.06(s，6H)，1.03(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ES+):262(M+H)+。(6-曱酰基-咪唑并1，2-a吡咬-3漏基)漏乙酸乙酉！i旨将(6-氰基-咪唑并[l，2-aj吡咬-3-基)-乙酸乙酯(1.80g，7.46mmol)溶解在水(5.0ml)、吡咬(10ml)和冰乙酸(5.0ml)的混合物中。在室温加入次磷酸钠一水合物(6.03g，56.4mmol，8当量)和Raney镍(大约1.2g)。将反应混合物加热到75。C持续1h，冷却到室温并通过珪藻土过滤。将滤液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(环己烷/EtOAcl:1，+0.1。/。NEt3)提供标题化合物(770mg，42%)。&NMR(400MHz,CDC13):5=10.01(s，1H)，8.69(s，1H)，7.73(s，1H)，7.72(s，1H)，7.69(s,1H)，4.23(q，J=7.1Hz，2H),4.04(s，2H)，1.30(t，J=7.4Hz，3H)。MS(ES+):233(M+H)+。(6-氰基-咪唑并[1,2-31吡咬-3-基)-乙酸乙酯将2-氨基-5-氰基P比咬(5.0g，39.9mmol)和乙基-(E)-4-氧代丁烯酸酯(5.92g,43.9mmol，1.1当量)溶解在乙腈(25ml)中。将溶液在90。C加热14小时。在冷却后，将挥发物在真空中除去，并将残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc梯度100:0至50:50)以提供标题化合物(2.77g，29%)。NMR(400MHz，d6-DMSO):5=9.17-9.15(m，1H)，7.60(dd，J=9.3/1.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.37(dd，J=9.3/1.7Hz，1H)，4,07(s，2H)，3.99(q，J=7.4Hz，2H)，1.07(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ES+):230(M+H)+。实施例27:3-(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基)-4-(lH-P引哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮将甲磺酸酐(45mg，0.31mmol，4.0当量)在室温在氩气气氛下加入到在无水THF(5.0ml)中的3-(6-羟基甲基-2-曱基-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基)-4-(lH-P引咮-3-基)-吡咯-2，5-二酮(30mg，0.08mmol)和吡咬(O.Ollml，0.15mmol，2.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。在加入1M盐酸水溶液后，将7K相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将甲磺酸酯溶解在在EtOH(33%,5.0ml)中的二甲基胺的溶液中，将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入水，并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化产生标题化合物，为它的三氟乙酸盐(24mg，770/。)。，HJVMR(400MHz,d6-DMSO):5=12.12(s，1H)，11.26(s，1H)，8.18(d，J=3.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.69(d，J=9.0Hz，1H)，7.35(dd，J=9.3/1.2Hz，1H)，7.31(d，J=8.0Hz,1H)，6.93(dt，J=7.1/1.0Hz,1H)，6.50(dt，J=7.6/1.0Hz，1H)，5.89(d，J=8.1Hz，1H)，4.11(d，J=12.8Hz，1H),3.91(d，J=11.7Hz,1H)，2.48(brs，3H),2.21(s，3H)，2.00(brs，3H)。(ES+):400(M+H)+。3-(6-羟基甲基-2-甲基-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)-4-(111-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮将4M的盐酸水溶液(5.0ml)加入到3-[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-4-(lH-p5|哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(180mg,0.29mmol)中。将反应混合物在45°C搅拌24小时。在真空中除去挥发物后，通过快速色镨法纯化(CH2Cl2/MeOH955)提供标题化合物(卯mg，82%)。^匪R(400MHz，d6-DMSO):5=11.94(s，1H)，11.08(s,1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.40(d，J=9.0Hz，1H)，7.32(d，J=8.1Hz，1H)，7.13(dd，J=9.0/1.8Hz，1H),6.92(dt，J=7.8/1.0Hz，1H)，6.46(dt，J=7.6/1.0Hz，1H)，5.90(d，J=8.0Hz,1H)，5.14(t,J=5.4Hz，1H)，4.25(t，J=4.7Hz，2H)，1.84(s，3H)。(ES+):373(M+H)+。3_[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并1，2-a吡啶-3-基-4-(lH-吲咪-3-基)-吡各2，5-二酮将叔丁氧钾(l.OM在THF中，1.90ml，1.90mmol，3.0当量)在室温在氩气气氛下滴加到在无水四氢呋喃(5.0ml,用分子筛干燥)中的(lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(192mg，0.93mmol，1.5当量)和2-[6-(叔-丁基-二苯基國硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-乙酰胺(300mg，0.62mmol)的溶液中。将反应混合物在0。C搅拌30分钟，在室温30分钟和在45。Cl小时。然后将它用EtOAc稀释并倒入到饱和的NH4C1水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色镨法纯化残留物(己烷/EtOAc梯度50:50至20:80)提供标题化合物(180mg，45%)。MS(ES+):611(M+H)+。2-[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-曱基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-乙酰胺在-78。C，在玻璃加压釜中将氨(25ml)加入到[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基曱基)-2-甲基-咪唑并[l，2-a吡咬-3-基l-乙酸乙酯(950mg，1.85mmol)中。将反应混合物在室温搅拌48小时。在除去挥发物后，将残留物从乙醚重结晶以提供标题化合物(800mg，90%)。MS(ES+):458(M+H)+。-乙酸乙酯将3-溴-4-氧代-戊酸乙酯(1.77g，7.86mmol，2.0当量)和三乙基胺(1.10ml，7.86mmol，2.0当量)加入到在异丙醇(IOml)中的5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-吡咬-2-基胺的溶液中。将反应混合物加热至回流5小时。在冷却后，将挥发物在真空中除去。将残留物用水和EtOAc吸收。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并32在真空中浓缩。通过快速色镨法纯化(己烷/AcOEt1:1至1:4)提供标题化合物(1.10g，55%)。MS(ES+):487(M+H)+。5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-吡咬-2-基胺将乙基-二异丙基-胺(1.47ml，8.4mmol，1.1当量)和叔-丁基-二苯基甲硅烷基氯(2.22ml，8.4mmol，1.1当量)加入到在N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中的(6-#^-吡咬-3-基)-甲醇(1.0g，7.65mmol)的溶液中。在用7JC稀释和用EtOAc萃取三次前，将反应混合物在室温搅拌2小时。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过快速色i普法纯化(EtOAc/己烷l:1)以提供标题化合物(2.10g，72。/c)。'HNMR(400MHz,d6-DMSO):5=7.78(s，1H)，7.65—7.62(m，4H)，7.49-7.41(m，6H)，7.30(dd，J=8.4/2.4Hz，1H)，6.42(d，J=8.4Hz，1H)，5.87(brs，2H)，4.56(s，2H),1.00(s，9H)。MS(ES+):363(M+H)+。(6-氨基-吡啶-3-基)-甲醇将^U克酸(0.95ml，17.2mmol，0.5当量)加入到在乙醇(50ml)中的6-氨基烟酸(5.0g，34.4mmol)的溶液中。在加热至回流16小时后，将反应混合物小心倒入到浓Na2C037jC溶液中。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>在无水THF中(25ml)。在-60。C小心加入氢化锂铝(2.68g，68.6mmol，3.0当量)。将混合物温热到0。C,然后回流l小时。在冷却后加入水(1.5ml)和5N的NaOH水溶液(1.5ml)。将沉淀滤去，并将滤液在真空中浓缩。将残留物通过快速色镨法纯化(EtOAc/MeOH95:5)以提供标题化合物(2.15g，72%)。'H醒R(400MHz,d6-DMSO):5=7.82(d，J=1.7Hz,1H)，7.32(dd，J=8.3/2.5Hz，1H)，6.40(dd，J=9.3/1.0Hz，1H)，5.77(brs，2H)，4.88(t，J=5.5Hz，1H)，4.27(d，J=5.5Hz，2H)。MS(ES、'125(M+H)+。通过按照实施例26和27的方法，得到式D的化合物，其中Ra、Rb、R,、R2和R;j如下面的表4中所示。实施例37:3-(5-二甲基絲甲基-2-三氟甲基-lH-吲哚-3-基)-4-(lH-丐l哚画3画基)-吡咯-2，5-二酮在氩气气氛下在0。C，将在无水THF(4.0mL)中的2-(5-二甲基氨基甲基画2-三氟甲基-lH-丐l咮-3-基)-乙酰胺(59.2mg，0.198mmol)和(lH-P引咮-3國基)-氧代-乙酸甲酯(60.3mg，0.297mmol)的溶液滴加到在THF(0.989mL)中的1M的PBuOK溶液中，接着加入DMF(1.0mL)。将所得深红色反应混合物在室温搅拌1h，用EtOAc稀释，用饱和NH4C1水溶液洗涤和用盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取并将合并有糾目用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供红色固体。将粗产物溶解在DMF(l.OmL)中，加入DBU(300|JL)，并将所得溶液在100。C加热5min。在冷却后，将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供红色固体。通过快速柱色谱法纯化(珪胶，EtOAc/乙l水8:1:1)提供标题化合物，为橙色固体(llmg，0.024mmol，12%)。NMR(400MHz,DMSO-d6，298K):5=12.54(bs，1H)，11.78(bs，1H)，11.06(bs，1H)，7.95(d，/=2.9Hz，1H)，7.36(d，/=8.5Hz，1H)，7.25(d，/=8.1Hz，1H),7.06(d，/=8.4Hz，1H)，6.88(t，/=8.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.51(t，/=8.1Hz，1H)，6.45(d，/=8.4Hz，1H)，3.10(AB-系统5A=3.24(d，/AB=-12.4Hz，1H)，5B=2.97(d，/AB=-12.4Hz，1H)，1.70(s，6H)。MS(ES+):453(M(C24H19F3N402)+H)+。2-(5-二甲基氛基甲基-2-三氟甲基-lH-吲咮-3-基)-乙酰胺NH将在甲醇(5mL)和液氨(30mL)的混合物中的(5-二甲基氨基甲基-2-三氟甲基-lH-吲咮-3-基)-乙酸乙酯(200mg，0.609mmol)的溶液在加压釜中在80。C搅拌6天。在小心蒸发氨后，将剩余溶剂在真空中蒸发以提供标题化合物，为红色固体(182mg，0.609mmol，100%)。&NMR(400MHz，DMSO-d6，298K):5=12.18(bs，1H)，7.75(s，1H)，7.49(d，/=8.6Hz，1H)，7.42(bs，1H),7.35(d，/=8.6Hz，1H)，6.95(bs，1H)，3.67(s，2H)，3.16(s，2H)，2.62(s，6H)。MS(ES+):248(M(C14H17N03)+H)+。MS(ES+):300(M(C14H16F3N30)+H)+。(5-二甲基絲甲基-2-三氟甲基-lH-吲咮-3-基)-乙酸乙酯向在THF(16.0mL)中的(l-乙酰基-5-溴甲基-2-三氟甲基-lH-吲咮-3-基)画乙酸乙酯(378mg，0.93mmol)的溶液中加入在乙醇(8.0mL)中的33%的二甲胺溶液。将所得反应混合物在室温搅拌15h，接着在真空中除去挥发物。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，CH2C12/MeOH9:l)以提供标题化合物，为黄色固体(303mg，0.92mmol，99%)。，HNMR(400MHz，CDC13，298K):5=12.31(s，1H),7.71(s，1H)，7.59(d，/=8.6Hz，1H)，7.42(d，/=8.6Hz，1H)，4.15(q，/=7.1Hz，2H)，4.11(s，2H)，3"0(s，2H)，2.64(s6H)，1.24(t，/=7.1Hz，3H)。MS(ES+):329(M(C16H19F3N202)+H)+。(1-乙酰基-5-溴甲基-2-三氟曱基-lH-吲咮-3-基)-乙酸乙酯将在四氯甲烷(50mL)中的(1-乙酰基-5-曱基-2-三氟曱基-lH-吲哚-3-基)-乙酸乙酯(3.25g，9.94mmol)、AIBN(408mg，2.49mmol)和7V-溴琥珀酰亚胺的混合物加热到80。C持续2h。在冷却到室温后，将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色i瞽法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc9:l)以提供标题化合物，为黄色固体(2,44g，6.02mmol，61%)。，H醒R(400MHz，CDC13，298K):5=7.88(s，/=8.8Hz，1H)，7.64(s，1H),7.50(d，《/=8.8Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.18(q，/=7.1Hz，2H),3.93(s，2H),2.76(s,3H)，1.25(t,/=7.1Hz，3H)。MS(ES):423(M(C16H1579BrF3N03)+H20)+。(1-乙酰基-5-甲基-2-三氟甲基-1H-p5l咮-3-基)-乙酸乙酯向在DMF(25mL)中的(5-甲基-:2-三氟甲基-lH-吲哚冬基)-乙酸乙酯37(4.卯g，17.2mmol)的溶液中加入在矿物油中的60%NaH的悬浮液(824mg，20.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。在冷却到0。C后滴加乙酰氯(1.84mL，25.8mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h，用饱和氯化铵溶液停止反应并在水和EtOAc之间分配。分离各层并将7jC相用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供棕色油状物。通过快速柱色傳法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc95:5)提供标题化合物，其为黄色固体(2.89g，8.83mmol，51%)。&NMR(400MHz，CDC13，298K):5=7.75(d，/=8.8Hz，1H)，7.39(s,1H)，7.28(d，/=8.8Hz，1H)，4.17(q，/=7.1Hz,2H)，3.91(q，/=2.2Hz,2H)，2.75(s，3H)，2.46(s，3H)，1.24(t,/=7.1Hz，3H)。MS(ES+):345(M(C16H16F3N03)+H20)+。(5-甲基-2-三氟甲基-lH-吲哚-3-基)-乙酸乙酯将在乙醇(25mL)中的5，5，5-三氟-4-氧代-戊酸乙酯(6.00g，30.3mmol)和对-甲苯基肼盐酸盐(4.80g，30.3mmol)的混合物冷却到0。C。在氩气气氛下将溶液用HC1气体饱和并回流加热18h。在冷却到室温后将反应混合物通过旋转蒸发浓缩。将残留物在饱和NaHC03水溶液和EtOAc之间分配。分离各层并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供棕色的油状物。通过快速柱色谱法纯化(珪胶，环己烷/EtOAc梯度10:0至9:l)提供标题化合物，为橙色晶体(5.14g，18.0mmol，60%)。！HNMR(400MHz,CDC13，298K):5=12.17(bs，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，/=8.3Hz，1H)，7.31(d，/=8.3Hz，1H)，4.25(q,/=7.1Hz,2H),4.06(s，2H)，2.57(s，3H)，1.34(t，/=7.1Hz，3H)。MS(ES十)286(M(C14H14F3N02)+H)+。5，5,5-三氟-4-氧代-戊酸乙酉！V。在带有蒸馏头和冷凝器的单颈圆底烧瓶中，将2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-琥珀酸二乙酯(54.6g，202mmol)和硼酸(12.5g，202mmol)的混合物加热到170。C。继续加热4h，在此期间当乙醇形成时其净皮逐渐地蒸除。在冷却到室温后，将反应混合物倒入到水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供棕色油状物。将粗产物通过蒸馏纯化(60。C，10mbar)以提供标题化合物，其为无色液体(17.3g，87.3mmol，43%)。力NMR(400MHz,CDC13，298K):5=4.15(q，/=7.1Hz，2H),3.02(t，/=6.4Hz，2H)，2.70(t，/=6.4Hz，2H)，1.45(t，/=7.1Hz,3H)。MS(ES^:199(M(C7H9F303)+H)+。2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-琥珀酸二乙酯在氩气气氛下，在30分钟期间将三氟乙酸乙酯(107mL，899mmol)滴加到在矿物油中的60%的NaH的悬浮液(22.6g，940mmol)中。将所得白色悬浮液加热到60。C并在5h期间滴加琥珀酸乙酯(62.0mL，370mmol)。将反应混合物在65。C加热18h，冷却到室温并小心加入冰(130mg)和6M的H2S04水溶液(200mL)的混合物。将暗棕色溶液用TBME萃取两次并将39合并的有树目用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到棕色油状物。通过减压蒸馏纯化粗产物(100-120。C，1mbar)以提供标题化合物，其为淡黄色液体(77.9g，288mmol，78%)。MS(ES+):271(M(C10H13F3O5)+H)。通过按照实施例37的方法，得到式E的化合物，其中Ra、Rb、Rc、R,、R2、R3和Rj如在下面的表5中所示。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例62:3-(5-二曱基氨基曱基-苯并呋喃-3-基)-4-(lH-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在氩气气氛下在0°C向在无水THF(5.0mL)中的2-(5-二曱基氨基甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酰胺(91mg，0.39mmol)和(lH-吲咮-3-基)-氧代-乙酸甲酯(U9mg，0.59mmol)的溶液中滴加在THF(1.6mL)中的1M的"BuOK溶液。将所得深红色反应混合物在0。C搅拌5min和在室温搅拌30min，接着在盐水和EtOAc之间分配。分离各层并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供橙色固体。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/乙l水7:1:1)，提供标题化合物，为橙色固体(91.4mg,0.237mmol，63%)。，HNMR(400MHz,DMSO-d6，298K):5=11.90(bs，1H)，11.06(bs，1H)，8.28(s,1H)，7.89(s，1H)，7.47(d，/=8.4Hz，1H)，7.33(d，/=8.2Hz,1H),7.06(d，/=8.4Hz，1H)，6.94(t，/=8.2Hz，1H)，6.82(d，/=8.1Hz，1H)，6.63(d，/=8.2Hz1H)，6.60(s，lH)，2.98(s，2H)，1.69(s，6H)。MS(ES":386(M(C23H19N303)+H)+。2-(5-二甲基氨基甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在加压釜中在60。C将在甲醇(15mL)和液氨(15mL)的混合物中的(S-二甲基氨基甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(170mg，0.69mmol)的溶液搅拌2天。在小心蒸去氨后，将残留溶剂在真空中蒸发以提供标题化合物，为黄色油状物(160mg，0.69mmol，100%)。MS(ES+):233(M(C13H16N202)+H)+。(5-二甲基絲曱基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向在THF(4.0mL)中的(5-溴甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(198mg，0.70mmol)的溶液中加入在乙醇(l.OmL)中的5.6M的二甲基胺溶液。将所得反应混合物在室温搅拌2h,通过微孔过滤器过滤(25nm)并将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物，为黄色油状物(170mg，0.69mmol，卵％)。NMR(400MHz,CDC13，298K):5=7.56(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36(d，/=8.6Hz，1H)，7.23(d，/=8.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.64(s，2H)，3.52(s，2H)2.24(s，3H)。MS(ES+):248(M(C14H17N03)+H)+。(5-溴曱基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯向在四氯甲烷(200mL)中的5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(3.1g，15.0mmol)的溶液中加入iV-溴琥珀酰亚胺(2.80g，15.0mmol)。在同时的300WUV灯的辐射下将反应混合物加热到45°C持续1.5h,将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(珪胶，环己烷/EtOAc98:2)以提供标题化合物，其为黄色晶体(0.67g，2.37mmol，16%)。NMR(400MHz,CDC13，298K):5=7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.47(d，/=8.0Hz，1H)，7.38(d，/=8.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)。(5-曱基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯将5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(8.9g，47.0mmol)悬浮在在曱醇(200mL)中的1.25M的HC1溶液中并所得反应混合物回流加热2h。在通过旋转蒸发蒸去挥发物后，将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc98:2)以提供标题化合物，为无色油状物(8.80g，41.3mmol，92%)。里H醒R(400MHz,CDC13,298K):5=7.61(s，1H)，7.38(d，/=8.3Hz1H),7.36(s，1H),7.14(d，/=8.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，2H)，2.48(s3H)。(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸将4-氯甲基-6-甲基-苯并吡喃-2-酮(10.4g，50.0mmol)悬浮在1.0MNaOH水溶液(400mL)中。将反应混合物在回流下加热30min直到得到澄清溶液。将反应混合物在冰浴中冷却并小心地用2MHC1水溶液(200mL)中和。加入更多的2MHCl水溶液直到形成白色沉淀(pH〈5)。通过真空过滤收集沉淀，用小量的1MHC1水溶液洗涤并在真空中在50。C干燥以提供标题化合物，为白色固体(9.94g，47mmol，94%)。^NMR(400MHz，CDC13，298K):5=7.63(s，1H)，7.39(d，/=8.3Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.14(d，/=8.3Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.48(s，3H)。4-氯甲基-6-甲基-苯并吡喃-2-酮在30min期间在0。C向4-甲基苯酚(21.6g，200mmol)和參氯-S-氧代-丁酸乙酯(32.9g，200mmol)的混合物中滴加浓石危酸(180mL)和水(60mL)的混合物。将所得的澄清溶液在室温搅拌lSh，在此期间形成白色沉淀。将反应混合物倒到碎水(lkg)上并收集形成的沉淀，用水洗涤并在真空中在50°C干燥以产生标题化合物，其为白色固体(35.8g,172mmol，86%)。&NMR(400MHz，CDC13，298K):5=7.45(s，1H)，7.40(d，/=8.6Hz，1H)，7.29(d，/=8.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.69(s，1H)，2.46(s，3H)。实施例63:3-(5-二甲基氨基曱基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-4-(7-甲基-lH-吲咮-3-基)-吡咯-2，5-二酮在0。C在氩气气氛下向在无水THF(4.0mL)中的2-(5-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酰胺(111mg，0.406加11101)和(7-甲基-111^引咮-3-基)-氧代-乙酸甲酯(132mg，0.608mmol)的溶液中滴加在THF(2.0mL)中的1M的,-BuOK溶液。将所得深红色反应混合物在0。C搅拌1h,用EtOAc稀释，用饱和NH4C1水溶液洗涤并用盐水洗涤。将合并的水相用EtOAc萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供橙色固体。通过快速柱色谱法纯化(珪胶，EtOAc/乙l水7:1:l)提供标题化合物，为橙色固体(122mg，0.295mmol，73%)。&NMR(400MHz，DMSO-d6，298K):5=11.88(bs，1H)，11.07(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.38(d,/=8.3Hz，1H)，7.04(d，/=8.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.75(d，/=6.8Hz，1H)，6.50(t，/=7.5Hz,1H)，6.42(d，/=7.8Hz，1H)，3.40-3.16(m，2H)，2.40(s，2H)，2.12(s，2H)，1.84(s，6H)。MS(ES+):414(M(C25H23N303)+H)+。2-(5-二甲基絲甲基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酰胺45在加压釜中在70。C将甲醇(5mL)和液氨(40mL)的混合物中的(5-二甲基氛基曱基-2-曱基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯(744mg，2.70mmol)的溶液搅拌3天。在小心蒸去氨后，将剩余溶剂在真空中蒸发以提供标题化合物，其为米色固体(662mg，2.42mmol，90%)。NMR(400MHz，DMSO-d6，298K):5=7.48(bs，1H)，7.42(s，1H)，7.36(d，/=8.6Hz，1H)，7.11(d，/=8.6Hz，1H)，6.93(bs，1H)，3.45(s，2H)，3.38(s，2H)，2.38(s，3H)，2.15(s，6H)。MS(ES+):247(M(C16H1404)+H)+。(5-二甲基絲甲基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯向在无水乙醇(25mL)中的(5-甲酰基-2-曱基-苯并吹喃-3-基)-乙酸乙酯(1.00g，4.06mmol)的溶液中加入在乙醇(4.1mL)中的5M的二甲胺溶液。将所得反应混合物在室温搅拌18h。加入乙酸(1.4mL)和NaBH;jCN(279mg，4.22mmol)并将所得反应混合物在50。C加热4h。在冷却到室温后通过旋转蒸发除去溶剂。将残留物在水中吸收，用饱和NaHC03水溶液碱化(pH=8)并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，二氯曱烷/甲醇梯度10:0至9:l)以提供标题化合物，为无色油状物(744mg，2.70mmol,67%)。力NMR(400MHz,CDC13，298K):5=7.39(s，1H)，7.31(d,/=8.3Hz,1H)，7.15(d，/=8.3Hz，1H)，4.14(q，/=7.1Hz，2H),3.58(s，2H)，3.50(s，2H)，462.41(s，3H)，2.25(s，6H),1.23(t，/=7.1Hz，3H)。MS(ES+):276(M(C16H21N03)+H)+。(5-甲酰基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯将在水(50mL)、乙酸(50mL)和吡咬(lOOmL)的混合物中的(5-^J^-2-曱基画苯并吹喃-3-基)画乙酸乙酯(4.31g，17.7mmol)、NaPH202H20(14.99g，141mmol)和Raney镍(3.06g，35.4mmol)的混合物在100。C在氣气气氛下加热2h。在冷却到室温后将反应混合物通过hyflo过滤并将滤液通过旋转蒸发浓缩。将残留物在水和TBME之间分配，分离各层并将7jC相用TBME萃取。将合并的有机层用1MHC1水溶液、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤。在用硫酸钠干燥和在真空中蒸发溶剂后，得到粗产物，为棕色油状物。进一步通过快速柱色谱法纯化(硅胶环己烷/EtOAc梯度lOO:0至6:1)提供标题化合物，为无色晶体(2.59g，10.5mmol，60。/0)」HNMR(400MHz，CDC13，298K):5=10.08(s，1H)，8.07(s，1H)，7.82(d，/=8.9Hz，1H)，7.52(d，/=8.9Hz，1H)，4.19(q，/=7.1Hz，2H)，3'66(s，2H)，2.49(s，3H)，1.27(t，/=7.1Hz，3H)。MS(ES+):247(M(C14H1404)+H)+。(5-絲-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯将在无水DMF(20mL)中的(5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯(6.8g，22.9mmol)和CuCN(3.1g，34.3mmol)的混合物在氩气气氛下回流(165。C)加热16h。在冷却到室温后加入在水(30mL)中的NaCN(5.8g，114mmol)溶液。将反应混合物在水和甲苯之间分配，分离各层并将水相用甲苯萃取。将合并的有机层用10%NaCN水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠千燥，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物，为棕色固体(4.31g，17.7mmol，77%)。，H匪R(400MHz,CDC13，298K):5=7.82(d，/=1.7Hz，1H)，7.517.43(m，2H)，4.16(q,/=7.1Hz,2H)，3.59(s，2H)，2.46(s，3H)，1.26(t，/=7.1Hz，3H)。MS(ES+):244(M(C14H13N03)+H)+。(5國溴画2-甲基曙苯并呋喃隱3-基)画乙酸乙酯将在无水甲苯中的5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-酮(6，8g，29.9mmol)和(三苯基-phosphanylidene)-乙酸乙酯(17.4g，44.9mmol)的混合物在120。C在氩气气氛下加热40h。在冷却到室温后将挥发物通过旋转蒸发除去。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc梯度100:0至90:10)以提供两种区域异构产物的混合物。将产物混合物(7.1g，31.3mmol)溶解在乙醇中的1.25MHC1溶液中并回流加热1h。在冷却到室温后通过旋转蒸发除去溶剂以产生标题化合物，为淡黄色油状物(6.9g，23.2mmol，78%)。，HNMR(400MHz，CDC13，298K):5=7.59(d，/=2,0Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H),4.15(q，/=7.1Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.42(s，3H)，1.25(t，/=7.1Hz，3H)。MS(ES+):297(M(C13H1379BK)3)+H)+。5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-酮48将在甲醇(232mL)和1MHC1水溶液(44mL)中的乙酸5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-基酯(18.9g，70.4mmol)的悬浮液在回流下(75。C)加热7h。在冷却到室温后将反应混合物通过旋转蒸发浓缩。将残留物用水稀释并用乙醚萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物，为黄色油状物(14.7g，64.7mmo1，92°/。)。MS(ES+):227(M(C9H779Br02)+H)+。乙酸5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-基酯将5-溴-2-(l-g-乙氧基)-苯甲酸(31.2g,108mmol)、乙酸酐(216mL)和无水乙酸钠(21.8g，266mmol)在回流下(150。C)加热4h。在冷却到室温后将反应混合物小心地用冰冷水(500mL)停止反应。形成白色沉淀，通过真空过滤收集，在真空中在45。C用水和盐水彻底洗涤以提供标题化合物，为白色粉末(19.0g，70.6mmol，65%)。MS(ES+):269(M(C"H979Br03)十H)+。5-溴-2-(1-^^-乙氧基)-苯甲酸将在THF(250mL)、MeOH(250mL)和5MNaOH水溶液(300mL)的混合物中的5-溴-2-(1-乙氧基絲-乙氧基)-苯甲酸曱酯(41.1g，124mmol)的溶液在回流下(85。C)加热16h。在冷却到室温后将所得悬浮液通过旋转蒸发浓缩。将残留物溶解在水中并在用冰冷却下用浓HC1水溶液酸化。将水相用EtOAc萃取两次并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物，其为米色固体(31.5g，109mmol，88%)。！HNMR(400MHz,DMSO-d6，298K):5=13.04(bs，2H)，7.72(d，/=2.7Hz，1H)，7.63(dd，/=8.9，2.7Hz，1H)，6.92(d，/=8.9Hz，1H)，4.卯(q，/=6.6Hz，1H)，1.49(d，/=6.6Hz，3H)。MS(ES+):289(M(C10H979BrO5)+H)+。5-溴-2-(1-乙氧基g-乙氧基)-苯甲酸曱酯o将在丙酮(500mL)中的5-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯(25.0g，l(Bmmol)、2-溴画丙酸乙酯(18.6g,103mmol)和碳酸钾(50.2g，360mmol)的混合物在回流下加热24h。将反应混合物过滤并将滤液通过旋转蒸发浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物，其为无色油状物(34.1g，103mmo1，100。/。)。力NMR(400MHz，CDC13,298K):5=7.91(d，/=2.7Hz，1H)，7.49(dd，/=508.8，2.7Hz，1H)，6.75(d，/=8.8Hz，1H)，4.71(q，/=6.8Hz，1H)，4.20(q，/=7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.65(d，/=6.8Hz，3H)，1.23(t，/=7.1Hz，3H)。MS(ES+):331(M(C13H1579Br05)+H)+。通过按照实施例62和63的方法，得到式F的化合物，其中Ra、Rb、Rc、RpR2和R3如在下面的表6中所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>本发明的化合物，即游离形式的或可药用盐形式的式(I)的化合物，显示出有价值的药理学特性，例如抑制蛋白激酶C(PKC),例如PKC的同工型如a、p、3、s、t]或e的活性，特别是a和p同工型的活性。在本发明的另一种实施方案中，本发明的化合物，即游离形式的或可药用盐形式的式(I)的化合物例如通过抑制T细胞或细胞因子如IL-2的产生，通过抑制T细胞响应细胞因子如IL-2的增殖响应，来抑制T细胞的激活和增殖；例如在体外和体内试验中所述的那样，并因此可用于治疗。A.体外1.蛋白激酶C的试验根据以下方法测试本发明的化合物在不同PKC同工型上的活性。在具有非结合性表面的透明底的白色384-孔微孑L板中进行测试。反应混合物(25jU)在20mMTris-HCl緩冲液、pH7.4和0.1%BSA中包含1.5nM的十三肽受体底物(其才莫拟PKCa的假底物序列，具有Ala—Ser的替换)、IOjiM33p_ATP、10mMMg(N03)2、0.2mMCaCl2、蛋白浓度从25到400ng/ml的PKC(取决于所用的同工型)、脂质的终浓度为0.5mM的脂嚢泡(包含30moI。/。的磷脂酰丝氨酸、5mol。/。的DAG和65mol。/。的磷脂酰胆碱)。在室温下赙育60分钟。通过加入50nl的终止混合物(100mMEDTA、200nMATP、0.1%TritonX-IOO、0.375mg/孔的抗生蛋白链霉素包被的SPA珠，在不含Ca、Mg的磷酸盐緩沖盐水中)来终止反应。在室温下孵育10分钟后，将混悬液在300g离心10分钟。在Trilux计数器中测定所掺入的放射性1分钟。按常规方法通过孵育一系列的浓度范围为l-1000nM的抑制剂稀释液，进行ICso的测定。利用XLfW软件，通过曲线拟合从图中计算ICs。值。2.蛋白激酶ce的试验在上述测定条件下使用人重组PKce。在本试验中，本发明化合物抑制PKCe的ICsoSljiM。3.蛋白激酶Ca的试验从OxfordBiomedicalResearch获得人重组PKCa，用于如上述A.l节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCa的IC50《lpM。例如，实施例6的化合物抑制PKCa的IC幼为14nM;实施例51的化合物的ICso为0.3nM。4.蛋白激酶CB1的试验从OxfordBiomedicalResearch获得人重组PKC卩l，用于如上述A.l节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCpi的IC50《lpM。例如，实施例24的化合物抑制PKCJ51的IC幼为18.2nM;实施例47的化合物的ICso为0.9nM。5.蛋白激酶CS的试验从OxfordBiomedicalResearch获得人重组PKCS，用于如上述A.l节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKC3的IC50《I,6.蛋白激酶Cs的试验从OxfordBiomedicalResearch获得人重组PKC￡，用于如上述A.l节下所述的测定条件。在本试验中，式(I)、式(II)和式(III)的化合物抑制PKCs的IC50《lpM。7.蛋白激酶Cn的试验从PanVera获得人重组PKCn,用于如上述A.l节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCti的IC50《lnM。8.CD28共同刺激的试验利用按照BaumannG等人在Transplant.Proc.1992;24:43-8中的描述用人白介素-2启动子/报告基因构建体转染的Jurkat细胞进行测定，将p-半乳糖苷酶报告基因用萤光素酶基因代替(参见WetJ.等，Mol.CellBiol.1987，7(2)，725-737)。用固相-偶联的抗体或乙酸肉豆蔻酸佛波醇(PMA)和"++离子载体离子霉素刺激细胞如下。就抗体介导的刺激而言，在室温下用每孔3ng/ml山羊抗-小鼠IgGFc抗体(Jackson)在55pl磷酸緩冲盐水(PBS)中的溶液包被MicroliteTMl微量滴定平板(Dynatech)达三小时。除去抗体后，用2。/o牛血清白蛋白(BSA)在PBS中的溶液(300nl每孔)在室温下温育2小时来封闭平板。用每孔300jilPBS洗涤三次后，加入10ng/ml抗-T细胞受体抗体(WT31，Becton&Dickinson)和300ng/ml抗-CD28抗体(15E8)的50^12%BSA/PBS溶液作为刺激性抗体，并在4。C下温育过夜。最后，将平板用每孔300^1PBS洗涤三次。在另一个平板中制备供试化合物在测定培养基(RPMI1640/10。/。胎牛血清(FCS)，含有SOjiM2-巯基乙醇，53100单位/ml青霉素和100ng/ml链霉素)中的七份三倍系列稀释液，一式两份，与所转染的Jurkat细胞(克隆K22290一H23)混合，在37°C下和5%C02中孵育30分钟。然后将含有lxl()S个细胞的lOOfil该混合物转移至抗体包被的测定平板中。以平行方式将lOOjil混合物与40ng/mlPMA和2nM离子霉素一起温育。在37。C下和5%C02中温育5.5小时后，借助生物发光测量法测定萤光素酶的水平。将平板在500g下离心IO分钟，轻轻弹去上清液。加入裂解緩冲液，其含有25mMTris-磷酸盐pH7.8、2mMDTT、2mM1，2-二氨基环己烷-N，N，N'，N-四乙酸、10。/。(v/v)甘油和l%(v/v)TritonX-100(20pl每孔)。在恒定摇动下，将平板在室温下温育10分钟。在自动加入每孔50^1萤光素酶反应緩沖液后，利用生物发光读数器(Labsystem，Helsinki,Finland)评估萤光素酶活性，所述反应緩冲液含有20mMTricine、1.07mM(MgC03)4Mg(OH)2x5H20、2.67mMMgS04、O.lmMEDTA、33.3iiiMDTT、270fiM辅酶A、47(>nM安光素(ChemieBrunschwigAG)、530nMATP，pH7.8。延滞时间为0.5秒，总测量时间为1或2秒。低对照值是来自抗-T细胞受体-或PMA-刺激的细胞的光学单位，高对照来自没有任何供试样品的抗-T细胞受体/抗-CD28-或PMA/离子霉素-刺激的细胞。从所有数值中减去低对照值。在供试化合物的存在下所获得的抑制作用被计算为高对照的抑制百分率。从剂量-反应曲线测定供试化合物导致50%抑制的浓度(ICso)。在本试验中，本发明的化合物抑制抗-T细胞受体/抗-CD28和PMA/离子霉素刺激的Jurkat细胞的IC50SlnM。9.同种异体的混合淋巴细胞反应(MLR)按照标准规程进行双向MLR(J.Immunol.Methods,1973,2，279和MeoT.等人，ImmunologicalMethods,NewYork,AcademicPress,1979，227-39)。简而言之，在RPMI培养基中培养来自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(平底组织培养微孔板的每孔中有来自每种品系的1.6x105个细胞，总计3.2x105个)，该培养基含有10%FCS、100U/ml青霉素、lOO^ig/ml链霉素(GibcoBRL，Basel,Switzerland)、50|nM2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，Switzerland)和经过系列稀释的化合物。每种供试化合物进行七个三倍稀释54步骤，一式两份。培养四天后，加入l^Ci3H-胸普。经过另外五小时的温育期后收获细胞，按照标准方法测定所掺入的311-胸苷。MLR的背景值(低对照)是仅BALB/c细胞的增殖。从所有数值中减去低对照值。没有任何样品的高对照祐^见为100%增殖。计算样品的抑制百分率，确定50%抑制所需浓度(ICso值)。结果本发明的化合物对于a、p和任选9PKC同工型可一般地显示对于一种或多种其它的PKC同工型，例如对于一种或多种选自5、s和ti的PKC同工型，一般地对于PKC同工型5，同样一般地对于PKC同工型s和ti，及通常对于PKC同工型S、s和ri大约10倍，同样一般地大约20倍，及通常大约IOO倍的选择性。a、P惑ePKC同工型对于一种或多种其它PKC同工型的选择性可通过对比化合物对于a、P或ePKC同工型与化合物对于其它PKC同工型，例如5、s、Ti同工型的ICso值确定。所述的选择性可通过计算化合物对于5、s或tiPKC同工型的ICso值与化合物对于a、P惑ePKC的ICso值的比率确定。例如才艮据下面叙述的PKC测定，可得到ICso值。在本文所述的测定中，一般地本发明的化合物可对于a、p和任选地e型PKC显示S1^M，优选Sl00nM,更优选550nM,甚至更优选S25nM的ICso值。B.体内大鼠心脏移植术所使用的品系组合雄性Lewis(RT1单体型)和BN(RT1单体型)。将动物用吸入异氟烷麻醉。用肝素处理供体大鼠的腹部下腔静脉，同时经由主动脉方文血之后，打开胸腔，迅速冷却心脏。结扎主动脉，分开远端到第一分支，在第一分叉处分开头臂干。结扎左肺动脉并分开，将右侧分开但保持开放。剥离所有其他血管，结扎，分开，取出供体心脏置于冰盐水中。受体作如下准备剥离并交叉夹紧肾下腹部主动脉和腔静脉。植入移植物，使用10/0单丝缝合线，在供体头臂干与受体主动脉之间和供体右肺动脉与受体腔静脉之间进行末端-一侧吻合术。除去夹子，在腹部后系住移植物，将腹部内容物用温盐水洗涤，缝合动物，在加热灯下复苏。每日通过腹壁触诊跳动的供体心脏，来监测移植物的存活。当心脏跳动停止时，认为排斥是完全的。在以1至30mg/kgbid的日剂量口服施用本发明化合物进行处理的动物中，获得了移植物存活率的增加。移植物抗宿主才莫型将来自Wistar/F大鼠的脾细胞(2xl()7)皮下注射到(Wistar/FxFischer344)F,杂交大鼠的右后足垫内。其左足垫未作处理。将动物用供试化合物连续处理4天(0-3)。在第7天除去胭淋巴结，测定两个对应的淋巴结之间的重量差异。比较实验组淋巴结重量差异与未用供试化合物处理的动物组对应的淋巴结重量差异，结果表示为对淋巴结增大的抑制率(以百分率给出)。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或障碍，例如器官或组织的同种异体移植或异种移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主病、动脉粥样硬化、由血管损伤(诸如血管成形术)引起的血管闭塞、再狭窄、肥胖、X综合征、糖耐量减低、多嚢性卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病(诸如阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化)、癌症、感染性疾病(诸如AIDS、脓毒性休克或成人呼吸窘迫综合征)、局部缺血/再灌注损伤(例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克)或者创伤性休克(例如创伤性脑损伤)。本发明的化合物也可用于治疗和/或预防T-细胞介导的急性或'匱性炎性疾病或障碍或者自身免疫病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼瘙、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I或II型糖尿病以及与之有关的障碍、呼吸系统疾病(诸如哮喘或炎性肺损伤)、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫学-介导的障碍或疾病的皮肤表现、炎性与过度增殖的皮肤疾病(诸如银屑病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎以及湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼睛疾病(例如干燥综合征、角膜结膜炎或葡萄膜炎)、炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎。就以上用途而言，所需剂量当然将因施用方式、所治疗的特定病症和所需效果而异。一般而言，按照约0.1至约100mg/kg体重的每日剂量全身给药，可以获得令人满意的结果。适用于大型哺乳动物、例如人类的推荐每日剂量在约0.5mg至约2000mg的范围内，例如以最多一天四次的分剂量或以緩释方式方便地进行施用。本发明的化合物也用于治疗和/或预防心血管疾病和障碍，例如高血压、心血管缺血或用于在缺血后改善心脏功能。本发明的化合物还可用于治疗和/或预防眼部疾病和障碍，例如涉及炎症和新生血管形成的眼部疾病和障碍。本发明的化合物可以通过任何常规途径施用，特别是胃肠内方式，例如口服，例如以片剂或胶嚢形式，或者肠胃外方式，例如以可注射的溶液或混悬剂形式，或者局部方式，例如以洗剂、凝胶剂、软膏或霜剂形式，或者以鼻用或栓剂形式施用。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可以按照常规方式，通过与可药用的载体或稀释剂混合来制备。用于口服施用的单位剂型含有例如约O.lmg至约500mg的活性物质。局部施用是例如施用于皮肤。另一种局部施用是施用于眼睛。本发明的化合物可以以游离形式或可药用盐的形式施用，例如如上所示。这类盐可以按照常规方式制备并表现出与游离化合物相同级别的活性。按照上述，本发明进一步提供了1.1在需要这种治疗的个体中预防或治疗由T淋巴细胞和/或PKC介导的障碍或疾病例如上述的障碍或疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的a和|3、以及任选地0型的选择性抑制剂，或其可药用盐；1.2在需要这种治疗的个体中预防或治疗急性或慢性移植排斥或T57细胞介导的炎性或自身免疫疾病例如上述疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的a和p、以及任选地e型的选择性抑制剂，或其可药用盐；1.3在需要这种治疗的个体中预防或治疗心血管疾病和障碍，例如高血压、心血管缺血，或用于在缺血后改善心脏功能的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的a和(3、以及4壬选地e型的选择性抑制剂，或其可药用盐；1.4在需要这种治疗的个体中预防或治疗目艮部疾病和障碍，例如涉及炎症和新生血管形成的眼部疾病和障碍，例如上述的疾病和障碍的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的a和p、以及任选地e型的选择性抑制剂，或其可药用盐；2.用作药物例如用于上文1.1到1.4下所示的任何方法的游离形式或其可药用盐形式的本发明的化合物，例如PKC的a和卩、以及4壬选地e型的选择性抑制剂。3.药物組合物，例如用于如上1.1到1.4下所示的4壬何方法的药物组合物，其包含游离形式或其可药用盐形式的本发明的化合物，例如PKC的a和p、以及任选地e型的选择性抑制剂，以及可药用的稀释剂或栽体。4.用于制备用于如上1.1到1.4下所示的任何方法的药物组合物的本发明的化合物，例如PKC的a和p、以及任选地e型的选择性抑制剂，或其可药用盐形式。本发明的化合物可以作为单独的活性成分或者与免疫调控方案中的其他药物或其他抗炎药物一起施用，例如用于治疗或预防同种异体或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫障碍。例如，它们可以与环孢菌素类或子嚢菌素类或它们的免疫抑制性类似物或衍生物联合〗吏用，例如环孢菌素A、ISATx247、FK画506、ABT-281、ASM981;mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABTS78或者雷帕类似物(rapalog)，例如AP23573、AP23464,AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus7或biolimus9等；皮质甾类；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤;具有加i^淋巴细胞归巢特性的EDG受体激动剂，例如FTY720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；霉酚酸或其盐，例如钠盐；霉酚酸酯；15-脱氧精胍菌素或其类似物；免疫抑制性单克隆抗体，例如，抗白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CDlla/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、0X40、4-lBB或它们的配体的单克隆抗体，例如CD154;或者其他免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的细胞外结构域的重组结合分子，例如与非CTLA4蛋白序列连接的CTLA4或其突变体的至少细胞外部分，例如CTLA4Ig(例如ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y，或者其他粘连分子抑制剂，例如mAbs或者低分子量抑制剂，包括LFA-1拮抗剂、选择素拮抗剂和VLA-4拮抗剂。本发明的化合物也可以与抗增殖药一起施用，所述抗增殖药如化疗药物，例如用在癌症治疗中的化疗药物，包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓朴异构酶I抑制剂、拓朴异构酶II抑制剂、微管活性药物、烷化剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗瘤形成的抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物、高那瑞林激动剂、抗雄激素、bengamide、二膦酸盐、抗增殖的抗体和替莫唑胺，或者与下列抗糖尿病药物、胰岛素促分泌剂或胰岛素分泌增强剂一起用于糖尿病治疗中例如磺酰脲，例如甲M丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(l-吡咯烷基^J0羰基笨磺酰胺(格列吡脲)、格列本脲(优降糖)、格列齐特、l-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁峻、格列己脲、格列吡啶、格列平脲、苯磺丁脲或甲苯磺环己脲；口服促胰岛素剂衍生物，例如短效胰岛素增强剂，例如美格列奈、瑞格列奈；苯基乙酸衍生物，例如纳格列奈；DPPIV抑制剂，例如1-{2-(5-氛基吡啶-2-基)#^乙基氨基)乙酰基-(2S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、LAF237、GLP-1或GLP-1激动剂类似物；或者胰岛素增敏剂，例如过氧化物酶体增殖物激活受体Y激动剂(PPAR力，例如格列酮，非格列酮类，例如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪59氨酸类似物，例如GI-262570,或者悉唑烷二酮，例如JTT501;PPAI^/PPARa双重激动剂，例如DRF-554158、NC-2100或NN-622;类视黄醛X受体激动剂或rexinoid，例如2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基-吡咬-5-甲酸、4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基-苯甲酸、9-顺式视黄酸或其类似物、衍生物或可药用盐。按照上述，本发明在更进一步的方面提供了5.如上所定义的方法，其包括将治疗有效量的PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，与第二种药物共同施用，例如相伴或依序施用，所述第二种药物是如上文所示的免疫抑制、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药或抗糖尿病药物。6.治疗组合，例如药盒，其包含a)PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药和抗糖尿病药的第二种药物。组分a)和组分b)可以相伴或依序使用。该药盒可以包含其施用说明书。其中本发明的PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如本发明的化合物，例如a、p和任选地0型PKC的选择性抑制剂与其他免疫抑制/免疫调节、抗炎、抗增殖或抗糖尿病的疗法联合施用，例如用于预防或治疗如上所说明的急性或慢性移植排斥或炎性或自身免疫障碍，所述的共同施用的免疫抑制、免疫调节、抗炎、抗增殖或抗糖尿病化合物的剂量当然将因所用共同药物的类型(例如它是甾类还是环孢菌素)、所用的具体药物、所治疗的病症等而异。本发明的化合物，即式(I)的化合物，具有令人感兴趣的药代动力学特性和令人感兴趣的体外与体内活性。权利要求1.式(I)的化合物其中Ra为氢或任选取代的C1-6烷基；Rb为氢；卤素；CN；任选地被OH、卤素、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2取代的C1-6烷基；任选取代的C1-6烷氧基；或任选取代的C1-6烷氧基-链；其中所述的在所述的C1-6烷氧基上和/或所述的C1-6烷氧基-链上任选的取代基选自OH、卤素、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环残基；Rc为氢；卤素；CN；任选取代的C1-6烷基；任选取代的C1-6烷氧基；所述的任选的取代基选自OH、卤素、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环残基；Rd和Re各自独立地为氢；卤素；CN；任选取代的C1-6烷基；所述的任选的取代基选自OH、卤素、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环残基；R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团其中每个R1、R1a、R1b、R1c、R1d，、R1e、R2、R2a、R2b、R2c、R2d和R2e独立地为氢；任选地被氧原子所间隔的和/或任选地被OH、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-8环烷基或杂环残基取代的C1-6烷基；C3-8环烷基；或卤代C1-6烷基；或R1和R2、R1a和R2a、R1b和R2b、R1c和R2c、R1d和R2d、或R1e和R2e，分别与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基；R3、R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地为氢；卤素；CN；NO2；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；R’为氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；CH2-C1-5烷基；任选地被OH、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2取代的C1-5烷基；或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物。2.权利要求1的化合物，其中Ra为氢或d—6烷基，优选氢或甲基。3.权利要求1的化合物，其中Rb为氢；Cw烷基；卤代-Cw烷基；未取代的或被闺素取代的C^烷氧基；未取代的或被卤素取代的Cw烷氧基-链。4.权利要求l的化合物，其中Rb为氢或甲基。5.权利要求1的化合物，其中Rc为氢或Cw烷基。6.权利要求1的化合物，其中Ra为氢或Cw烷基。7.权利要求1的化合物，其中Re为氢。8.根据上述任意权利要求的化合物，其中R为式(a)的基团；或其中R为式(d)的基团；或其中R为式(e)的基团。9.根据上述任意权利要求的化合物，其中R为式(a)、(b)、(c)、(d)或(f)的基团。10.根据上述任意权利要求的用于预防或治疗由T淋巴细胞和/或PKC介导的障碍或疾病的化合物。11.根据上述权利要求的化合物，其中由T淋巴细胞和/或PKC介导的所述障碍或疾病是器官或组织的同种异体移植或异种移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主病、动脉粥样硬化、由血管损伤诸如血管成形术引起的血管闭塞、再狭窄、肥胖、X综合征、糖耐量减低、多嚢性卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病诸如阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化、癌症、感染性疾病诸如AIDS、脓毒性休克或成人呼吸窘迫综合征，局部缺血/再灌注损伤例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克，或者创伤性休克例如创伤性脑损伤。12.在需要这种治疗的个体中预防或治疗急性或慢性移植排斥或T细胞介导的炎症性或自身免疫性疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的根据权利要求1的化合物。13.药物组合物，其包含根据上述任意权利要求的的游离形式的或可药用盐形式的化合物，以及可药用稀释剂或载体。14.根据上述任意权利要求的化合物在生产用于治疗或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病的药物中的用途。15.治疗组合，例如药盒，其包含a)PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的根据上述任意权利要求的化合物，和b)至少一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药和抗糖尿病药的第二种药物。16.权利要求14的治疗组合，其中组分a)和组分b)可以相伴或依序使用。全文摘要式(I)的化合物，其中R表示另一个杂环残基且其中R_a、R_b、R_c、R_d和R_e如在说明书中所定义，它们的生产方法，它们的用途，尤其在移植中的用途，以及含有它们的药物组合物。文档编号C07D471/04GK101558062SQ200780046502公开日2009年10月14日申请日期2007年12月14日优先权日2006年12月19日发明者J·瓦格纳,M·范艾斯,P·冯马特申请人:诺瓦提斯公司