邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法

专利名称：邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及邻氨基苯曱酰胺系化合物的制造方法。
背景技术：
关于邻氨基苯甲酰胺系化合物，例如在专利文献l中公开了其作为农
园艺领域的有害生物防除剂显示优异的效果。另一方面，在专利文献2和3中记载了一定的邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法。专利文献1:国际^^开^S^艮WO 2005 / 077934专利文献2:国际公开公报WO 2003/016283专利文献3:国际^^H^才艮WO 2004/01145
发明内容
一直以来，关于邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法，提出了各种方法，但是要求更有效率地并且廉价地制造后述式(I)的特定的取代基方式的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的方法。
本发明者们为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，通过式(II)所示的化合物的选择性的卣化，可以以高收率制造式(I)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐，并且可以有效率地制造作为其原料之一的式(II-l)的化合物，从而完成了本发明。即，本发明涉及一种式(I)所示的邻氨基苯甲酰胺(Anthranilamide)系化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(II)所示的化合物与囟化剂反应，
9式(II)
(式中、R"和RS分别独立地为卣素或卣代烷基，W为环丙基烷基或环丁基烷基)，
(式中、Hal为氯原子或溴原子，Rla、 RZ和RS如上所述)。另外，本发明涉及一种邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法，是上述式(I)的W为溴原子的式(1-1)的化合物的制造方法，其特征在于，使上述式(II-l)所示的化合物与卣化剂反应，
(式中、R"和W如上所述)。另外，本发明涉及上述式(1-1)的化合物的制造方法，使式(II-l)的化合物与囟化剂反应，其中，所述式(II-l)的化合物是使式(III-1)所示的化合物与氧化剂反应获得的，或者是使式(IV-1 )所示的化合物与式(V-l)所示的化合物反应获得的，
(式中、Rla、 W和Hal如上所述)
10加-1)
(式中、R"和W如上所述)
(IV-1)
(式中、R"是(Vd。烷基氧基、可被取代的苯氧基、可被取代的节基氧基、烷基硫基、可被取代的苯基硫基或可被取代的苄基疏基)，
(V-1)
(式中、R"和W如上所述)。另外，本发明涉及作为上述反应的原料的式(II-l)所示的化合物的制造方法，使式(VI-1)所示的化合物与式
(vn)所示的化合物反应，来制造式(vni-i)所示的化合物，使所获得的式(vin-i)的化合物与磺酰氯、氯化剂或酰基氯反应，制造式(IX-1)
所示的化合物，然后，使所获得的式(IX-1)的化合物与溴化剂反应，来
制造式(III-l)所示的化合物，进而使所获得的式(III-l)的化合物与氧化剂反应，来制造式(II-1)的化合物，
Br
(n-i)
(式中、R"和Ra如上所述)、<formula>formula see original document page 12</formula>(式中、
(VI-1)
R"和RZ如上所述)<formula>formula see original document page 12</formula>
X为氯原子或溴原子)
<formula>formula see original document page 12</formula>
(式中、R"和W如上所述)，
<formula>formula see original document page 12</formula>(式中、L为烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基皿氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或氯原子，R"和W如上所述)
<formula>formula see original document page 12</formula>(式中、R"和I^如上所述)。另外，本发明涉及式(II-1)所示的化合物或其盐；式(V-l)所示的化合物或其盐；式(VI-1)所示的化合物或其盐、式(VIII-1)所示的化合物或其盐；式(IX-1)的化合物或其盐；式(III-l)所示的化合物或其盐；式(X-l)所示的化合物或其盐；以及式(XI-1)所示的化合物或其盐;
(式中、R"和W如上所述)
^a-1^^:^^ (V-l)HN、R2
(式中、R"和W如上所述)
o
(VI-1)
(式中、R"和W如上所述)
OH
(vm-1)
(式中、R"和W如上所述)
(K-l)
(式中、Rla、 RZ和L如上所述)<formula>formula see original document page 14</formula>
(式中、RS为烷基，R"和W如上所述)，
<formula>formula see original document page 14</formula>
(式中、R"和RS如上所述)。作为R"、 R2、 R3、 ！^或R5中的烷基或烷基部分，可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基那样的直链或分枝状的Cl-C6的烷基。另外，W的"C5-C10烷基氧基"中的烷基部分可以为直链，也可以为分枝状。
R"或re中的卤素或作为取代基的卤素，可以列举出氟、氯、溴、碘
的各原子。作为取代基的卤素的数可以为l或2以上，在为2以上的情况下，各卤素可以相同也可以不同。另外，由素的取代位置可以为任意的位置。
作为W的苯氧基、节基氧基、苯基硫基和千基硫基的取代基，可以列举出氯原子、溴原子、曱基、甲氧基或硝基。
式(X-1)和(XI-1)的化合物存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也可以为其混合物。
作为上述化合物的盐，只要在农药上允许即可，可以包含任何形态。可以列举出例如钠盐、钾盐那样的碱金属盐；镁盐、钓盐那样的碱土类金属盐；二甲基铵盐、三乙基铵盐那样的铵盐；盐酸盐、过氯酸盐、硫酸盐、 硝酸盐那样的无机盐；乙酸盐、曱磺酸盐那样的有机酸盐等。
根据本发明的方法，可以有效率地制造在苯环和吡唑环的特定的位置 具有卣素原子的邻氨基苯曱酰胺系化合物或其盐。
具体实施例方式
下面对本发明的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法进行详 细说明。
式(I)的邻氨基苯曱酰胺系化合物或其盐可以依据以下的反应〔A〕 和通常的盐的制造方法来制造。 r3 #
/f^M Hal "
Hfi ,N IH f、N
HN、 W HN
R2 R2
(H) (I)
式中、Rla、 R2、 R3和Hal如上所述。
反应〔A〕可以通过将式(II)的化合物通常在碱和溶剂的存在下与卣 化剂处理来进行。
作为式(II)的化合物，可以列举出3_溴-N_[4-氯-2- (l-环 丙基乙基氨基甲酰)苯基一1一 (3-氯p比咬—2 —基)—1H-p比喳一5-甲酰胺、3-溴一N-[4-氯一2- (环丙基甲基M甲酰)苯基I-l- (3 一氯p比咬-2-基)一1H-p比峻一5-甲酰胺、N-[4一氯一2- (l-环丙 基乙基M甲酰)苯基j一3-三氟甲基一l一 (3-氯p比梵一2-基)一1H -p比喳-5-甲酰胺等。
作为卣化剂，可以选择氯或溴。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙那样的金 属氢氧化物、氢化钠、氩化钾那样的碱金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、叔 丁醇钾那样的碱金属醇盐等中适当选择1种或2种以上。碱相对于化合物
15(11)，可以使用0.8~5倍摩尔、优选1 3.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂，则可以使用任一种，可以从例 如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯 苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙 烯那样的囟化烃类；苯、甲苯、二曱苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、 庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯 那样的酯类；丙酮、甲基乙基酮、环己酮那样的酮类；乙腈、丙腈、N， N -二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、
反应〔A〕通常可以在-20 120。C、优选0 80。C进行，其反应时间通 常可以为0.5~48小时左右、优选1~24小时左右。
在上述反应中，Be为溴原子的式(1-1)的化合物可以由式(II-l)的 化合物制造。
R1'
R2
(H-1)
式中、Rla、 R2和Hal如上所述。
反应〔A〕中使用的包含式(II-l)的化合物的式(n-A)的化合物可 以用〔B〕 ~ 〔M〕或、〔N〕 ~ 〔Q〕的方法制造。
〔B〕
(R1) rr^
Br
N
o
NH "
\
A
加)
(R1)
H
N
Br
O
O NH A
(n-A)
式中、W为烷基、链烯基、卣代链烯基、链炔基、卣代链炔基、烷氧 基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基皿、卤代烷氧基羰
基、硝基、甲酰基或氰基，A是被Y取代了的烷基；Y是可以被选自卣素、
16烷基和卤代烷基中的至少一种取代基取代的C3-4环烷基，m为0 ~ 4。
R1、 A或Y中的烷基或烷基部分可以为直链或分枝状的任一者。作为
其具体例，可以列举出曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、
己基那样的Cl-6基团等。
R1中的链烯基或链烯基部分可以是直链或分枝状的任一者。作为其具
体例，可以列举出乙烯基、l-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、l-丁烯基、1，
3-丁二烯基、l-己烯基那样的C2-6的基团等。
R1中的链炔基或链炔基部分可以是直链或分枝状的任一者。作为其具
体例，可以列举出乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-己炔基那样的C2-6的
基团等。
W或Y中的卤素或作为取代基的卣素，可以列举出氟、氯、溴、碘的 各原子。作为取代基的卣素的数可以为1或2以上，在为2以上的情况下， 各卣素可以相同也可以不同。另外，囟素的取代位置可以为任意的位置。
反应〔B〕通常可以在溶剂的存在下通过处理式(III)的化合物和氧 化剂来进行，来制造式(n-A)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物。
作为式(III)的化合物，可以列举出3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨 基甲酰)苯基)-l- (3-氯吡咬-2-基)-4, 5-二氢-lH-吡唑-5-曱酰胺、3-溴-N-(2 -溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基狄甲酰)苯基)-1- (3-氯吡咬-2-基)-4， 5-二氬-lH -吡唑-5-甲酰胺、3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)-6-甲基苯基)-l-(3-氯吡咬-2-基)-4， 5-二氬-lH-吡唑-5-甲酰胺、3-溴-N-(2-溴-4-氯-6-(环丙 基甲基氨基甲酰)苯基)-l-(3-氯吡啶-2-基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺、3 -溴-1\-(4-氯-2-(环丙基曱基氨基甲酰)苯基)-1- (3-氯吡咬-2-基)-4， 5-二氢-l H-吡唑-5-曱酰胺等。
作为氧化剂，可以列举出2， 3-二氯-5， 6-二*^-1， 4-苯醌、四氯对 苯醌、邻四氯苯醌、过氧化氢、过氧化二石克酸铵、过氧化二硫酸钠、过氧 化二硫酸钾、高锰酸钾、OXONE(商品名)、次氯酸钠、亚氯酸钠、过氧化 苯甲酰、叔丁基过氧化氢、氧等。氧化剂相对于式(III)的化合物，可以 使用1~10倍摩尔、优选1~4.5倍摩尔。作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二
^悉烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；丙酮、甲基乙基酮那样的酮类；氯苯、 二氯苯、二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那 样的囟化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、 辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的 酯类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、 环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂、乙酸 或水等中适当选择1种或2种以上。
反应〔B〕可以在通常0~150匸、优选15 120。C下进行，其反应时 间通常可以为0.5 ~ 50小时左右。
在上述反应中，式(II-l)的化合物可以由式(III-l)的化合物制造。
O
o
Br N
,a
31a
o o
R2
(CI-l)
Br
,N N'
.CI
R2
(II-l)
式中、R"和W如上所述。
上述式(III)的化合物可以依据反应〔C〕来制造,
〔c〕
(R1) mH^'
o
H「 ，N
A
(IX)
(R1) m<
o
o
NH A
(m)
Br
N
N pi N。
式中、R1、 A、 L和m如上所述。
反应〔C〕通常可以在溶剂的存在下处理式(IX)的化合物和等摩尔 以上的溴化剂来进行。
作为式(IX)的化合物，可以列举出5-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲 酰)苯基氨基甲酰)-l- (3-氯吡淀-2-基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-3-基4-甲基苯
18磺酸酯、5-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1- (3-氯吡 咬-2-基)-4， 5-二氩-lH-吡唑-3-基4-甲基絲酸酯、5-(4-氯-2-(l-环丙基乙 基#^甲酰)-6-曱基苯基絲甲酰)-1- (3-氯吡咬-2-基)-4， 5-二氢-111-吡唑-3-基 4-甲基笨璜酸酯、5-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基^ 甲酰)-l- (3-氯吡咬-2-基)-4, 5-二氢-lH-吡唑-3-基4-曱基笨璜酸酯、5-(4 -氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1- (3-氯吡啶-2-基)-4， 5-二氩 -1H-吡唑-3-基甲烷磺酸酯、5-(2-溴-4-氯-6-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基 氨基甲酰)小(3-氯吡啶-2-基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-3-基曱烷磺酸酯、5-(4 -氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)-6-甲基苯基氨基曱酰)-l- (3-氯吡啶-2-基)-4 ， 5-二氢-lH-吡唑-3-基曱烷磺酸酯、5-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰) 苯基氨基曱酰)-l- (3-氯吡啶-2-基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-3-基曱烷磺酸酯、 5國(4-氯-2画(环丙基曱基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)画1- (3-氯吡咬-2画基)-4， 5陽 二氬-lH-吡唑-3-基甲烷磺酸酯等。
作为溴化剂，可以从溴、溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化铵、溴化镁、 溴化钙、溴化钡、溴化铝、三溴化磷、五溴化磷、溴化铁、溴化铜、溴化 锌等的金属溴化物等中适当选择1种或2种以上。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲 基醚、四氢呋喃、二喁烷、二曱氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃 类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环 己烷那样的脂肪族烃类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙 酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 六甲基磷酰三胺、环丁砜、二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮那样的极性非 质子性溶剂；乙酸那样的质子性溶剂等中适当选择l种或2种以上。
反应〔C〕通常可以在-10 150。C、优选0 120。C进行，其反应时间 通常可以为0.1 ~ 24小时左右。
在上述反应中，式(III-l)的化合物可以由式(IX-1)的化合物来制造。<formula>formula see original document page 20</formula>
式中、Rla、 W和L如上所述。
上述式(IX)的化合物可以依据反应〔D〕来制造,
〔D〕 .
OH '
Hf^N H r、、,N
NH N" z^N、H O、A O 、A
(vm) (ix) 式中、R1、 A、 L和m如上所述。
反应〔D〕通常可以在碱和溶剂的存在下处理式(VIII)的化合物和 等摩尔以上的磺酰氯、氯化剂或酰基氯来进行。
作为式(VIII)的化合物，可以列举出N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基 甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4, 5-二氩-lH-吡唑-5-甲酰胺、N-(2-澳_4-氯-6-(1-环丙基乙基絲甲酰)苯基)-l-(3-氯吡咬-2-基)-3-羟基-4， 5-二 氢-lH-吡唑-5-曱酰胺、N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基^J^甲酰)-6-甲基苯基)-l-(3-氯吡咬-2-基)-3-羟基-4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺、N-(2-溴-4-氯-6-(环 丙基甲基M甲酰)苯基)-l-(3-氯吡梵-2-基)-3-羟基-4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-氯-2-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基)-l-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基画 4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺等。
作为磺酰氯，可以列举出对甲笨璜酰氯、甲烷磺酰氯等。作为氯化剂， 可以列举出对甲笨璜酰氯、甲烷磺酰氯、亚石克酰氯、草酸二酰氯、三氯化 磷、五氯化磷等。作为酰基氯，可以列举出乙酰氯、氯碳酸曱酯、氯碳酸 乙酯等。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、 碳酸钾那样的无枳减；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐；氢化钠、
20氢化钾那样的碱金属氢化物；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙 基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2， 6-二甲基吡咬、4-吡咯烷基吡咬、 N-甲基吗啉、N， N-二甲基苯胺、N, N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、 1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那 样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(VIII)的化合物， 可以使用1~5倍摩尔、优选1 3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲 基醚、四氢呋喃、二 悉烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃 类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环 己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；乙 腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜那样的极性非质子性溶剂等中 适当选择1种或2种以上。
反应〔D〕通常可以在-20 140。C、优选-10 120。C进行，其反应时间 通常可以为0,1 ~ 10小时左右。
在上述反应中，式(IX-1)的化合物可以由式(VIII-1)的化合物制造。
(vm-i) (ix-i) 式中、Rla、 W和L如上所述。
上述式(vin)的化合物可以依据反应〔E〕来制造。〔E〕
式中、R1、 A、 X和m如上所述。
反应〔E〕可以通过使式(VI)的化合物通常在惰性气体的气氛条件 下，在碱和溶剂的存在下处理式(VII)的化合物来进行。
作为式(VI)的化合物，可以列举出例如N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨 基甲酰)苯基)_5-吡唑烷酮(oxopyrazolidine)-3-甲酰胺、N-(2-溴-4-氯-6画(1 -环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺、N-(4-氯-2-(l-环丙基乙 基氨基甲酰)-6-甲基苯基)-5-吡唑烷酮-3-曱酰胺、N-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲 基氨基曱酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺、N-(4-氯-2-(环丙基甲基氨基甲酰) 苯基)-5-吡唑烷酮-3-曱酰胺等。
作为惰性气体，可以列举出氮或氩那样的气体。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、磷酸三钾.水和物那样的无机碱；叔 丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、三曱基胺、三乙基胺、三异丙基胺、 二异丙基乙基胺、吡啶、4-二曱基氨基吡啶、2， 6-二甲基吡啶、4-吡咯烷 基吡啶、N-甲基吗啉、N， N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2. 2〕辛烷那样的有枳"喊等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(VI) 的化合物，可以4吏用1 5倍摩尔、优选1 3.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、异丙基醇、2-甲基-2-丙醇那样的醇类；四氢呋喃、二喁烷、 二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样 的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二曱基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基踌酰三胺、环丁砜、 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1 种或2种以上。
为了促进本反应，可以添加金属催化剂。作为金属催化剂，可以从把 -碳、氯化钇、乙酸把、四三苯基膦钯、双三苯基膦二氯化钯那样的把催化 剂中适当选择1种或2种以上。金属催化剂相对于式(VI)的化合物，可 以使用0.005~2.5倍摩尔、优选0.01 1倍摩尔。
反应〔E〕可以通常在0 150。C、优选在25 120。C进行，其反应时 间通常可以为0.5 ~ 50小时左右。
在上述反应中，式(VIII-1)的化合物可以由式(VI-1)的化合物制造。<formula>formula see original document page 23</formula>
式中、Rla、 ie和X如上所述。
上述式(VI)的化合物通常在溶剂的存在下通过处理式(X)的化合 物和肼来制造。
〔F〕
<formula>formula see original document page 23</formula>(VI)
式中、R1、 R5、 A和m如上所述。
式(X)的化合物存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也 可以为其混合物。
作为式(X)的化合物，可以列举出4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基_|^甲酰) 苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6-(l-环丙基乙基氩基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基曱酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸乙酯、4-(4-氯-2-(l-环丙基乙基M曱酰)-6画甲基苯基絲)-4-氧巴 豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲 酯、4-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基M)-4-氧异巴豆酸甲酯、4-(2-溴_4_氯_6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4 -氯-6-(1-环丙基乙基絲曱酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸乙酯、4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氩基甲酰)-6-曱基苯基M)-4-氧异巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6 -(环丙基甲基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯、4-(4-氯-2-(l-环丙基 乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸乙酯、4-(4-氯-2-(环丙基甲基M甲酰) 苯基氨基)-4-氧巴豆酸乙酯、4-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基M)-4-氧异巴豆酸曱酯等。
肼相对于式(X)的化合物，可以使用0.9~1.5倍摩尔、优选1~1.2 倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、异丙基醇、2-甲基-2-丙醇、水那样的质子性溶剂；乙醚、丁 基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二曱氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化 烃类；苯、曱苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、 环己烷那样的脂肪族烃类；N， N-二曱基甲酰胺、二甲亚砜、六曱基磷酰 三胺、环丁砜、N， N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子 性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以通常在-10 150。C、优选0 120'C进行，其反应时间通常 可以为0.2 ~ 20小时左右。
在上述反应中，式(VI-1)的化合物可以由式(X-l)的化合物制造。<formula>formula see original document page 25</formula>式中、Rla、 RZ和RS如上所述。
上述式(X)的化合物可以依据〔G〕来制造。
〔G〕
5 A，2 B^^0 —
O O 、A
加 (X)
式中、R1、 R5、 A和m如上所述。
化合物(X)和(XI)存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也 可以为其混合物。
反应〔G〕可以通过在通常溶剂的存在下处理式(XI)的化合物和式 (XII)的化合物，或者在溶剂和碱的存在下处理式(XI)的化合物和式 (XII)的化合物的盐来进行。
作为式(XI)的化合物，可以列举出(E)-3- (6-氯-4-氧-4H-笨并[d〗 [1， 3] 悉，秦-2-基)丙烯酸甲酯、(E)-3- (8-溴-6-氯-4-氧-4H-苯并[d ] [1， 3] 悉，秦-2-基)丙烯酸甲酯、(E)-3- ( 8-溴-6-氯-4-氧-4H-苯并[d〗 [1， 3〗喁嗪-2-基)丙烯酸乙酯、(E)-3- (6-氯-8-甲基-4-氧-4H-笨并[d〗 [1， 3]嗜、嗪-2-基)丙烯酸甲酯、(Z)-3- ( 6-氯-4-氧-4H-苯并[d ] [ 1， 3 ]喷、嗪-2-基)丙烯酸甲酯、(Z)-3- (8-溴-6-氯-4-氧-4H-苯并[d ] [ 1， 3 ] 噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯、(Z)-3-(8-溴-6-氯-4-氧-4H-苯并[d ][l， 3]鳴 溱画2画基)丙烯酸乙酯、(Z)-3- (6-氯-8-曱基-4-氧-4H-苯并[d ] [ 1， 3〗喁 溱-2-基)丙烯酸曱酯、(E)-3画(6-氯-4画氧-4H-苯并[d ] [ 1， 3]喷'溱-2-基)丙烯酸乙酯等。
另外，作为式(XII)的化合物，可以使用a-曱基-环丙基甲基胺、a -甲基-环丁基甲基胺、环丙基甲基胺等。作为式(XII)的化合物的盐，可
25以使用盐酸盐、硫酸盐等的无机酸的盐；乙酸盐、甲磺酸盐等的有机酸的 盐等。式(XII)的化合物或其盐相对于式(XI)的化合物，可以使用等 摩尔以上、优选1 5倍摩尔。
在使用式(XII)的化合物的盐的情况下，优选使用碱。作为碱，可以 从例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸氢钾那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐；三 甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基 吡咬、2, 6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡咬、N-甲基吗啉、N， N-二甲基苯 胺、N， N-二乙基苯胺、N曙乙基陽N-曱基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕画 7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择l 种或2种以上。碱相对于式(XII)的化合物的盐，可以使用0.7 5倍摩 尔、优选1 1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、四氬吹 喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯 苯那样的自化烃类；苯、甲苯、二曱苯那样的芳香族烃类；乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜那样的极性非 质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以在通常-20 120。C、优选在0 80X:进行，其反应时间通 常可以为0.5 ~ 24小时左右。
在上述反应中，式(X-l)的化合物可以由式(XI-1)的化合物制造。
<formula>formula see original document page 26</formula>
式中、Rla、 RZ和r5如上所述。
上述式(X)的化合物可以用反应〔H〕或〔I〕的方法来制造。〔H〕
式中、R1、 R5、 A和m如上所述。化合物(X)和(XIII)存在顺式体和 反式体的异构体，可以为任一方，也可以是其混合物。
作为上述反应中可以使用的式(V)的化合物，可以列举出2-M-5-氯-N- (l-环丙基乙基)苯甲酰胺、2-氨基-3-溴-5-氯-^ (l-环丙基乙基) 苯曱酰胺、2-氨基-5-氯-3-甲基-1^- (l-环丙基乙基)苯甲酰胺、2-氨基-3-溴-5-氯-1\-(环丙基甲基)苯甲酰胺等。
反应〔H〕的第一阶段的反应通常在溶剂的存在下通过处理式(V)的 化合物和马来酸酐来进行。
马来酸酐相对于式(V)的化合物，可以使用0.9~3倍摩尔、优选1~ 1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氩吹喃、二 、噪烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲 苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃 类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙酮、曱基乙基酮、乙 腈、丙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二曱亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂、乙酸等中适当 选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氬氧 化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁 醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、 二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-吡咯烷 基吡啶、N-甲基吗啉、N, N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-
27曱基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1, 4-二氮杂双环〔2.2. 2〕辛烷那样的有枳减等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(V)的 化合物，可以使用0.7~5倍摩尔、优选1~2.5倍摩尔。
本反应可以在通常0 150。C、优选20 110。C进行，其反应时间通常 可以为0.5 ~ 24小时左右。
反应〔H〕的第二阶段的反应通常可以在酸的存在下处理式(XIII) 的化合物和等摩尔以上的R5-OH所示的醇来进行。
作为醇，可以从甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙基醇等中适当选择。
作为酸，可以从氯化氢、溴化氢、碘化氢那样的卣化氢；硫酸、亚硫 酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、亚氯酸、次氯酸那样的无纟几酸； 卤化钛、囟化铝、卣化铁、囟化锡、卣化锌、卣化镁、卣化硅、卣化铜、 三氟硼烷-醚络合物那样的路易斯酸；甲酸、C厂C6烷基羧酸、芳香族羧酸、 C广C6烷基磺酸、芳香族磺酸那样的有机酸等中适当选择1种或2种以上。 酸相对于化合物(XIII)，可以使用0.05~10倍摩尔、优选0.1 5倍摩尔。
本反应可以根据希望在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是对反应 惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二曱氧基乙烷那样的醚 类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、 二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二曱苯那样的芳香族烃类；戊烷、 己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二甲 基曱酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、N， N-二甲基乙酰胺、N -甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应通常可以在0 100'C、优选10 50'C下进行，其反应时间通常 可以为1~50小时左右。
(喝、t喝、—(喝 (V) (XV) (x)
式中、W为氯原子或溴原子，R1、 R5、 A和m如上所述。式(X)、
28(XIV)和(XV)的化合物存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，
也可以为其混合物。
反应〔1〕的第一阶段的反应通常可以在溶剂的存在下通过处理式(V) 的化合物和式(XIV)的化合物来进行。式(XIV)的化合物相对于式(V) 的化合物，可以使用0.9~3倍摩尔、优选1~1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氬咬喃、二 恶烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的闺化烃类；苯、甲苯、二甲 苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃 类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环 丁砜、二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当 选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氢氧 化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁 醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、 二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2， 6-二甲基吡啶、4-吡咯烷 基吡啶、N-甲基吗啉、N， N-二甲基苯胺、N, N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2. 2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(V)的 化合物，可以使用0.7~5倍摩尔、优选1~2.5倍摩尔。
本反应可以在通常-io i50x:、优选在o 50x:下进行，其反应时间
通常可以为0.5 ~ 24小时左右。
反应〔I〕的第二阶段的反应可以在通常溶剂的存在下通过处理式(X V)的化合物和等摩尔以上的RS-OH所示的醇来进行。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氩吹喃、二 噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、曱苯、二甲 苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃
29类；乙腈、丙腈、N， N-二曱基曱酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环 丁砜、二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当 选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氢氧 化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无纟;L碱；叔丁 醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三曱基胺、三乙基胺、三异丙基胺、 二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2， 6-二甲基吡啶、4-吡咯烷 基吡啶、N-曱基吗啉、N， N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2,2. 2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于醇，可以使 用0.7 5倍摩尔、优选1~2.5倍摩尔。
本反应可以在通常-10 150。C、优选0 50"C下进行，其反应时间通 常可以为0.5 ~ 24小时左右。
另夕卜，上述反应〔G〕中使用的式(XI)的化合物可以依据〔J 〕、〔K〕
的反应来制造。 U〕
《H3 一一
(xvD (xi)
式中、R1、 R5和m如上所述。式(XVI)和(XVII)的化合物存在 顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也可以为其混合物。
反应〔J 〕通常可以通过将式(XVII)的化合物在碱和溶剂的存在下 与酰氯化物反应变换成活性衍生物，然后在碱的存在下与式(XVI)的化 合物反应，进而加入活性化剂反应来进行。
作为上述反应中可以使用的式(XVI)的化合物，可以列举出5-氯邻 氨基苯曱酸、3-溴-5-氯邻M苯曱酸、5-氯-3-甲基邻氨基苯甲酸等，作为 式(XVII)的化合物，可以使用马来酸单甲基酯、马来酸单乙基酯、马来酸单丙基酯等。
上述反应可以在溶剂的存在下进行，也可以在相同的溶剂中进行一系 列的反应。作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如氯苯、 二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那
样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、 辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、 二甲氧基乙烷那样的醚类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类； 丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮那样的酮类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲 酰胺那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
作为酰氯化物，可以使用氯碳酸酯类、磺酰氯或羧酰氯等。作为氯碳 酸酯，可以列举出氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙基酯等，作为磺 酰氯，可以列举出曱烷磺酰氯、丙烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等， 作为羧酰氯，可以列举出乙酰氯、丙酰氯等，其中优选甲烷磺酰氯。该试 药相对于式(XVII)的化合物，为1.0~3.0倍摩尔、优选1.1 2.0倍摩尔。
作为碱，可以列举出吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2， 6-二甲基吡 啶、三乙基胺、4-二甲基氨基吡啶等。碱相对于式(XVI)的化合物，为1. 0~2.0倍摩尔、优选1.2 1.7倍摩尔。
反应通常可以在-30~60匸、优选-10 40。C下进行，反应时间通常为5 分钟~1小时左右。
在将式(XVII)的化合物变换为活性衍生物后，反应的式(XVI)的 化合物相对于上述式(XVII)的化合物，为0.9 ~ 1.2倍摩尔、优选1.0 ~ 1. 05倍摩尔。
碱可以使用上述活性衍生物化时使用的碱，相对于上述式(XVI)的 化合物，为2~4倍摩尔、优选2.9 ~3.5倍摩尔。式(XVI)的化合物和碱 可以在形成与溶剂的混合溶液后添加。
反应通常在-30 60。C、优选-10 40X:下进行，反应时间通常为5分 钟~1小时左右。
作为活性化剂，可以使用氯碳酸酯、磺酰氯等。作为氯碳酸酯，可以
31列举出氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙酯，作为磺酰氯，可以列举 出曱烷磺酰氯、丙烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，其中优选曱烷
磺酰氯。活性化剂为上述式(XVI)的化合物的1.0~1.5倍摩尔、进一步
优选1.1 ~ 1.3倍摩尔。活性化剂优选使用与前述的酰氯化物相同的活性化
剂，也可以与溶剂形成混合物后添加。
反应可以在通常-30 60。C、优选-10~40"€下进行，反应时间通常为
1~24小时左右。 [K]
<formula>formula see original document page 32</formula>
式中、R1、 R5和m如上所述。
式(XI)的化合物可以通过将式(XVIII)的化合物在溶剂的存在下 变换为活性衍生物进行环化反应来制造。
作为使其变换为活性衍生物的试药，可以使用氯碳酸酯类、磺酰氯、 亚硫酰氯、羧酰氯、羧酸酐、氯化磷等。作为氯碳酸酯，可以列举出氯碳 酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙基酯等，作为磺酰氯，可以列举出甲烷 磺酰氯、丙烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，作为羧酸肝，可以列 举出乙酸酐、丙酸酐等，其中优选甲烷磺酰氯、乙酸酐。
上述活性化试药为上述式(XVIII)的化合物的1.0~1.5倍摩尔、进 一步优选1.1 1.3倍摩尔，使用羧酸酐作为溶剂的情况下，可以使用上述 式(XVIII)的化合物的3~20倍重量。活性化剂可以与溶剂形成混合物 后添加。另外，也可以通过添加硫酸、盐酸等的酸来进行反应。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如氯苯、二氯苯、 二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化 烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、 环己烷那样的脂肪族烃类；乙醚、丁基甲基醚、四氬呋喃、二噁烷、二曱 氧基乙烷那样的醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙酮、2-丁酮、4-曱基-2-戊酮那样的酮类；乙腈、丙腈、N， N-二曱基甲酰胺那 样的极性非质子性溶剂；乙酸酐、丙酸酐等的羧酸酐等中适当选择l种或 2种以上。
反应通常可以在-30 100。C、优选-10 60X:下进行，反应时间通常为 1 ~24小时左右。
式(XI)的化合物的顺式体可以通过用盐酸等的酸进行处理而异构化 为反式体。
上述式(XVIII)的化合物可以依据〔L〕或〔M〕的方法来制造。 [L]
NH2 ， ,5
(RV""Ux -"(R)m d o ——^ (R)m^Gf
(xv!) (xix) (xvm)
式中、R、R5和m如上所述。化合物(XVIII)和(XIX)存在顺式体 和反式体的异构体，分别可以为一方，也可以为其混合物。
反应〔L〕的第一阶段的反应通常可以在溶剂的存在下通过处理式(X VI)的化合物和马来酸酐来进行。马来酸酐相对于式(XVI)的化合物， 可以使用0.9~3倍摩尔、优选1 1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢吹喃、二 噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲 苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃 类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙酮、甲基乙基酮、乙 腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂、乙酸等中适当 选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氬氧 化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁 醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二曱基氨基吡啶、2， 6-二甲基吡啶、4-吡咯烷 基吡啶、N-甲基吗啉、N， N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2. 2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。翻目对于式(XVI) 的化合物，可以使用0.7~5倍摩尔、优选1 2.5倍摩尔。
本反应通常可以在0 150。C、优选20 110'C下进行，其反应时间通 常可以为0.5 ~ 24小时左右。
反应〔L〕的第二阶段的反应通常可以在酸的存在下通过处理式(XI X)的化合物和等摩尔以上的RS-OH所示的醇来进行。
作为醇，可以从甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙基醇等中适当选择。
作为酸，可以从氯化氢、溴化氢、碘化氢那样的卤化氢；硫酸、亚疏 酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、亚氯酸、次氯酸那样的无机酸； 卣化钛、囟化铝、卣化铁、卣化锡、卣化锌、卣化镁、卣化硅、卣化铜、 三氟硼烷-醚络合物那样的路易斯酸；甲酸、d-C6烷基羧酸、芳香族羧酸、 d-C6烷基磺酸、芳香族磺酸那样的有机酸等中适当选择1种或2种以上。 酸相对于式(XIX)的化合物，可以使用0.05~10倍摩尔、优选0.1 5倍 摩尔。
本反应可以根据希望在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是对反应 惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二^悉烷、二曱氧基乙烷那样的醚 类；氯苯、二氯苯、二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、 二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、曱苯、二曱苯那样的芳香族烃类；戊烷、 己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二甲 基曱酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、N, N-二甲基乙酰胺、N -甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应通常可以在0 100"C、优选10 50'C下进行，其反应时间通常 可以为1 ~50小时左右。
34<formula>formula see original document page 35</formula> 式中、W为氯原子或溴原子，R1、 RS和m如上所述。化合物(XIV)、
(XVIII)和(XX)存在顺式体和反式体的异构体，分别可以为一方的异构体， 也可以为其混合物。
反应〔M〕的第一阶段的反应通常可以在溶剂的存在下通过处理式(X VI)的化合物和式(XIV)的化合物来进行。式(XIV)的化合物相对于 式(XVI)的化合物，可以使用0.9~3倍摩尔、优选1~1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氬呋喃、二 ，懲烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲 苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃 类；乙腈、丙腈、N， N-二曱基甲酰胺、二甲亚砜、六曱基磷酰三胺、环 丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当 选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氬氧 化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁 醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、 二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基U吡啶、2， 6-二甲基吡啶、4-吡咯烷 基吡啶、N-甲基吗啉、N， N-二曱基苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1, 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2，2. 2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。期目对于式(XVI) 的化合物，可以使用0.7~5倍摩尔、优选1 2.5倍摩尔。
本反应通常可以在-10 150。C、优选在0 50t:下进行，其反应时间 通常可以为0.5~24小时左右。
反应〔M〕的第二阶段的反应通常可以在溶剂的存在下通过处理式(X
35X )的化合物和等摩尔以上的R5-OH所示的醇来进行。式中、R5如上所述。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呔喃、二 悉烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲 苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃 类；乙腈、丙腈、N， N-二曱基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环 丁砜、二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当 选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氢氧 化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无一几碱；叔丁 醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、 二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2, 6-二曱基吡啶、4-吡咯烷 基吡啶、N-甲基吗啉、N， N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2. 2〕辛烷那样的有枳减等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XX) 的化合物，可以使用0.7~5倍摩尔、优选1~2.5倍摩尔。
本反应通常可以在-10 150。C、优选0 50。C下进行，其反应时间通 常可以为0.5 ~ 24小时左右。
包含上述式(II-l)的化合物的式(II)化合物可以依据以下的反应 〔N〕 ~ 〔Q〕来制造。
式中、Rla、 R2、 R3和R4如上所述。
作为上述反应中可以使用的式(IV)的化合物，可以列举出戊基 3-溴-1- (3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯、戊基 3-氯-1- (3-氯吡咬-2 -基)-lH-吡唑-5-羧酸酯、苯基 3-溴-1- ( 3-氯吡淀-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯、S -节基 3-溴-1- ( 3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-硫代甲酸酯(carboth ioate )等。
作为式(V-l)的化合物，可以列举出2-氨基-5-氯-N- ( l-环丙基乙基) 苯甲酰胺、2-氨基-5-氯-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺、2-氨基-5-氯-3-三氟 曱基-N- (l-环丙基乙基)苯甲酰胺等。
反应〔N〕通常可以在碱和溶剂的存在下通过处理式(IV)的化合物 与式(V-l)的化合物来进行。
作为碱，可以从氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸 钾那样的碱金属碳酸盐、曱醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐； 三曱基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨 基吡淀、2， 6-二曱基吡啶、4-吡咯烷基吡咬、N-甲基吗啉、N， N-二曱基 苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择l 种或2种以上。翻目对于化合物(V-1),可以使用0.5~5倍摩尔、优选1~ 3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲 基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的囟化烃 类；苯、甲苯、二曱苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环 己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非 质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
为了防止反应中的水解，可以在反应体系内添加脱水剂。作为脱水剂， 可以列举出无水石危酸钠、无水硫酸镁等，相对于化合物(V-l)，可以添加 1倍~100倍摩尔。
反应〔N〕通常可以在0 120X:、优选5 80。C下进行，其反应时间 通常可以为0,25 ~ 24小时左右、优选0.5 ~ 12小时左右。
在上述反应中，式(II-l)的化合物可以由式(IV-1)的化合物制造。
37式中、Rla、 112和114如上所述。
作为上述反应中可以使用的式(IV-1)的化合物，可以列举出戊基 3-溴-1- (3-氯吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯、苯基 3-溴-1- (3-氯吡咬 腿2-基)画lH-吡唑-5-羧酸酯、S画节基 3-溴-l陽(3國氯吡咬-2-基)-lH画吡喳-5 -硫代曱酸酯等。
在反应〔N〕中使用的化合物(IV)中，R"为Cs-do烷基氧基、可被 取代的苯氧基或可被取代的节基氧基的化合物(IV-2 )，可以依据以下的反 应〔O〕来制造。
式中、R4a为C5-C10烷基氧基、可被取代的苯氧基或可被取代的千基 氧基，RS如上所述。
反应〔O〕通常可以通过在酸和溶剂的存在下、利用氧化剂处理式(X XI)的化合物来进行。
作为氧化剂，可以列举出过氧化氩、过硫酸钾、过硫酸钠、单过硫酸 钾、高锰酸钾等，可以适当选择1种或2种以上。氧化剂，相对于化合物 (XXI)，可以使用1 5倍摩尔、优选1~2.5倍摩尔。
作为酸，可以列举出硫酸、磷酸、乙酸等。酸相对于化合物(XXI)，可 以使用0.5~5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二 噁烷、二曱氧基乙烷那样的醚类；丙酮、曱基乙基酮那样的酮类；氯苯、 二氯苯、二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二曱苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、 辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二曱基甲酰胺、二 甲亚砜、六曱基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样 的极性非质子性溶剂或水等中适当选择1种或2种以上。
反应〔O〕可以在通常0 150。C、优选15 120。C下进行，其反应时 间通常可以为0.5 ~24小时左右、优选1 ~4小时左右。
反应〔O〕中使用的化合物(XXI)中，113为氯原子或溴原子的式(X XI-1)的化合物可以依据以下的反应〔P〕来制造。
式中、R"为氯原子或溴原子，R"如上所述。
反应〔P〕通常可以通过将式(XXII)的化合物在溶剂的存在下与卣 化剂处理来进行。
作为卣化剂，可以^f吏用氧溴化磷、氧氯化磷那样的氧卣化磷。卣化剂 相对于式(XXII)的化合物，可以使用0.33~3倍摩尔、优选0.5 2倍摩 尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲 基醚、四氢呋喃、二嗜、烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃 类；苯、甲苯、二曱苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环 己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基曱酰胺、二甲亚砜、 六甲基磷酰三胺、环丁砜、二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非 质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔P〕通常可以在0 120。C、优选5 ioox:下进行，作为其反应 时间通常可以为0.2~8小时左右、优选0.5~4小时左右。
化合物(XXII)可以依据以下的反应〔Q〕来合成。式中、R"如上所述。 反应〔Q〕通常可以在碱和溶剂的存在下通过与3-氯-2-肼基(Hydraz inyl)吡夂和富马酸酯或马来酸酯、或它们的混合物处理来进行。
作为碱，可以使用戊醇钠、戊醇钾那样的碱金属醇盐。这些碱金属醇 盐可以由氢化钠、氢化钾那样的碱金属氬化物；氢氧化钠、氢氧化钾那样 的碱金属氢氧化物和钠、钾等的碱金属与醇来调制。碱相对于3-氯-2-肼基 吡啶，可以使用0.7~3倍摩尔、优选1 1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二 、嗯烷、二曱氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯曱烷、氯仿、四氯 化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲 苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃 类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环 丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂；l-戊醇、 2-戊醇、l-己醇那样的醇类等中适当选择l种或2种以上。醇特别优选与 构成富马酸酯或马来酸酯和醇盐基的醇相同的醇。
反应〔Q〕通常可以在0 150。C、优选20 130'C下进行，其反应时 间通常可以为0.5 ~24小时左右、优选1~4小时左右。
另外，上述式(I)所示的化合物可以依据以下的反应〔R〕和通常的 盐的制造方法来制造。
<formula>formula see original document page 40</formula>式中、Rla、 R2、 R3、 R4和Hal如上所述。
反应〔R〕通常可以在碱和溶剂的存在下通过处理式(IV)的化合物 和式(XXIV)的化合物来进行。
作为碱，可以从氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸 钾那样的碱金属碳酸盐、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐； 三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡^t、 4-二甲基氨 基吡啶、2， 6-二曱基吡啶、4-吡咯烷基吡咬、N-甲基吗啉、N， N-二甲基 苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-曱基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择l 种或2种以上。碱相对于化合物(IV)，可以使用0.5~5倍摩尔、优选1~ 3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基曱 基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二 氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃 类；苯、甲苯、二曱苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环 己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 六曱基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非 质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
为了防止反应中的水解，可以在反应体系内添加脱水剂。作为脱水剂， 可以列举出无水硫酸钠、无水硫酸镁等，相对于式(XXIV)的化合物， 可以添加1倍~ 100倍摩尔。
反应〔R〕通常可以在0 120。C、优选5 80。C下进行，其反应时间 通常可以为0.5~24小时左右、优选1~12小时左右。
进而，根据反应〔R〕，可以使式(I-B)的化合物依据反应〔S 〕来 制造。
41(I-B)
式中、W为氢原子、卣素、烷基或自代烷基，Rla、 R2、 113和114如上所述。
反应〔S 〕通常可以在碱和溶剂的存在下、通过处理式(IV)的化合 物和式(XXV)的化合物来进行。
作为碱，可以从氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸 钾那样的碱金属碳酸盐、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐； 三曱基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨 基p比咬、2， 6-二曱基吡啶、4-p比咯烷基他咬、N-甲基吗啉、N， N-二曱基 苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-曱基苯胺、1, 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择l 种或2种以上。碱相对于化合物(IV)，可以使用0.5~5倍摩尔、优选1~ 3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲 基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃 类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环 己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二曱亚砜、 六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非 质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
为了防止反应中的水解，可以在反应体系内添加脱水剂。作为脱水剂， 可以列举出无水石克酸钠、无水硫酸镁等，相对于化合物(XXV)，可以添 加1倍~100倍摩尔。
42反应〔S 〕通常可以在0 120。C、优选5 80。C下进行，其反应时间 通常可以为0.5 ~ 24小时左右、优选1 ~ 12小时左右。 化合物(IV)可以依据以下的反应〔T 〕来制造。
式中、Z是氯原子、甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、甲基磺酰氧 基、苯基磺酰氧基或对甲^t酰氧基，RS和R"如上所述。
反应〔T〕的第一工序可以通过将式(XXVI)的化合物与等摩尔以 上的氯化剂、酰氯化物等处理来进行。
作为氯化剂，可以列举出例如亚硫酰氯、草酸二酰氯、三氯化磷、五 氯化磷等。作为酰氯化物，可以列举出氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、甲基磺 酰氯、苯基磺酰氯、对曱苯磺酰氯等。
在该反应中可以使用溶剂，作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可， 可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二^悉烷、二甲氧基乙烷那样的 醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、 二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、 己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙 酸丙酯那样的酯类；乙腈、丙腈、N, N-二甲基甲酰胺那样的极性非质子 性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔T〕的第一工序通常可以在-20 140。C、优选-10 120X:下进 行，其反应时间通常可以为0.1~10小时左右、优选0.5~5小时左右。
式(XXVII)的化合物中Z为烷氧基羰基氧基、甲基磺酰氧基、苯基磺 酰氧基或对曱,酰氧基的情况下，第一工序也可以在碱的存在下进行。
作为碱，可以从例如碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐；氬化钠、 氢化钾那样的碱金属氢化物；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙 基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡咬、
43N-曱基吗啉、N， N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-曱基苯胺、 1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2,2.2〕辛烷那 样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XXVI)的化合 物，可以使用1 5倍摩尔、优选1~2.5倍摩尔。
反应〔T〕的第二工序通常可以通过在碱和溶剂的存在下处理式(X XVII)的化合物和式(XXVIII)的化合物来进行。
作为碱，可以从氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸 钾那样的碱金属碳酸盐、曱醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐； 三曱基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨 基吡咬、2， 6-二曱基吡咬、4-吡咯烷基吡咬、N-甲基吗啉、N， N-二甲基 苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择l 种或2种以上。刷目对于式(XXVIII)的化合物，可以使用0.8~3倍摩 尔、优选1 1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基曱 基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃 类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环 己烷那样的脂肪族经类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非 质子性溶剂；戊醇、己醇、异戊基醇那样的醇类、水等中适当选择l种或 2种以上。戊醇、己醇、异戊基醇那样的醇类是化合物(XXVIII)的一例， 也可以使用反应试剂作为溶剂。
反应〔T〕的第二工序通常可以在-20 120。C、优选0 40X:下进行， 其反应时间通常可以为0.25 ~ 24小时左右、优选0.5 ~ 12小时左右。
化合物(XXVI)是通过式(IV)的化合物的水解获得的WO03/016 283等记载的公知的化合物，本领域技术人员可以通过已知的方法来获得。 式(XXVIII)的化合物也是市售的能够容易地获得的公知的化合物。上述反应〔H〕和〔N〕中使用的式(V-l)的化合物和上述反应〔R〕 中使用的式(XXIV)的化合物可以依据以下的反应〔U〕来制造。
(f^NOz ^V02 (xih) rr，
o o o
(XXIX)
(XXXI)
式中、Za是氯原子、甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基或对甲M
酰氧基，Rla、 R2和Hal如上所述。
反应〔U〕的第一工序可以通过使化合物(XXIX)与等摩尔以上的 氯化剂、酰基氯等作用来进行。
作为氯化剂，可以列举出例如亚硫酰氯、草酸二酰氯、三氯化磷、五 氯化磷等。作为酰基氯，可以列举出氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯等。
该反应中可以使用溶剂，作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可， 可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢吹喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的 醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、 二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、 己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙 酸丙酯那样的酯类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺那样的极性非质子 性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔U〕的第一工序通常可以在-20 140。C、优选-10 120。C下进 行，其反应时间通常可以为0.1 10小时左右、优选0.5~5小时左右。
化合物(XXX)中Za为甲lLiJ^氧基或乙lLi^^氧基的情况下，第 一工序可以在碱的存在下进行。
作为碱，可以从例如碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐；氢化钠、
45氢化钾那样的碱金属氢化物；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙 基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2， 6-二甲基吡咬、4-吡咯烷基吡啶、 N-甲基吗啉、N， N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、 1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那 样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XXIX)的化合 物，可以使用1 5倍摩尔、优选1 2.5倍摩尔。
反应〔U〕的第二工序通常可以在溶剂的存在下使式(XXX)的化合 物与等摩尔以上的取代胺(XII-1)作用来进行。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基乙 基醚、四氢呋喃、二喁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯笨、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃 类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环 己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；乙 腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺那样的极性非质子性溶剂等中适当选择l 种或2种以上。
反应〔U〕的第二工序通常可以在-10 100"C、优选0 50"C下进行， 其反应时间通常可以为0,1 ~ 24小时左右、优选0.5 ~ 12小时左右。
反应〔U〕的第二工序也可以在碱的存在下进行。
作为碱，可以从例如碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐；氢化钠、 氢化钾那样的碱金属氢化物；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙 基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2， 6-二曱基吡咬、4-吡咯烷基吡吱、 N-甲基吗啉、N， N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、N-乙基-N-曱基苯胺、 1， 8-二氮杂双环〔5.4.0〕 -7-十一碳烯、1， 4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那 样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XXX)的化合物， 可以使用1 5倍摩尔、优选1~2.5倍摩尔。
反应〔U〕的第三工序，通常可以在溶剂的存在下、使式(XXXI) 的化合物在常压~数个大气压的氢气氛下、利用金属催化剂进行催化氩 化，或在酸性溶剂中与金属催化剂作用进行还原来进行。作为上述金属催
46化剂，可以从例如，把碳、氧化铂、阮内镍、铁、氯化锡等中适当选择l
种或2种以上。
反应〔U〕第三工序的氢相对于式(XXXI)的化合物，可以使用1~ 200倍摩尔、优选1~50倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如水、乙酸、乙 酸乙酯；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类；乙醚、丁基甲 基醚、四氢呋喃、二嗜、烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；苯、甲苯、二甲苯 那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类 等中适当选择1种或2种以上。
反应〔U〕的第三工序通常可以在-10 100"C、优选0 80。C下进行， 其反应时间通常可以为0.5 ~ 24小时左右、优选1 ~ 12小时左右。
反应〔U 〕的第四工序可以使式(V-l)的化合物通常在溶剂的存在下、 利用卣化剂处理来进行。另外，作为卣化剂，在使用氯或溴的情况下，可 以在碱和溶剂的存在下进行。
作为囟化剂，可以选择氯、溴、N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化锂、氩氧化钾、氩氧化钾那样的金 属氢氧化物、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、叔 丁醇钾那样的碱金属醇盐等中适当选择1种或2种以上。碱相对于化合物 (V-l),可以4吏用0.8~5倍摩尔、优选1 3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲 基醚、四氢呋喃、二 悉烷、二曱氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的囟化经 类；苯、曱苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环 己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 六曱基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非 质子性溶剂；曱醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类等中适当选 择1种或2种以上。
反应〔u〕的第四工序通常可以在-2o i2or;、优选o 8o。c下进行，其反应时间通常可以为0.5 ~ 24小时左右、优选1~12小时左右。
另夕卜，化合物(V-l)的化合物中R"为氯原子或溴原子的化合物，可 以依据以下的反应〔V〕来制造。
H2N-R2 …
o o o n o M
(xxxu) (xxxm) (xxxiv)
式中、R"为氯原子或溴原子，RZ如上所述。
式〔V〕的第一工序可以与上述反应〔U〕的第二工序同样进行。即、 化合物(XXXIH)通常可以在溶剂的存在下通过使化合物(XXXII)与等摩 尔以上的取代胺(XII-1)作用来进行。
式〔V〕的第二工序可以与上述反应〔U〕的第三工序同样来进行。 即、化合物(XXXIV)通常可以在溶剂的存在下使化合物(XXXIII )在常压~ 数个大气压的氢气氛下、利用金属催化剂进行催化氢化，或在酸性溶剂中 使金属催化剂作用进行还原来合成。
反应〔V〕的第三工序可以通过使化合物(XXXIV)通常在溶剂的存
在下与卤化剂作用来合成。
作为卣化剂，可以从例如氯、溴那样的卣素类；三氯异氰脲酸、N-氯 琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺那样的活性卣化剂；过氧化氩与氯化氢或溴 化氢的混合水溶液等中适当选择。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲 基醚、四氢呋喃、二哺、烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；乙酸曱酯、乙酸乙 酯、乙酸丙酯那样的酯类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基曱酰胺那样的极性 非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔V〕的第三工序通常可以在-10 +100"C、优选0 50。C下进行， 其反应时间通常可以为0.1 ~ 12小时左右、优选0.5~6小时左右。
上述反应〔U〕和〔V〕中使用的化合物(XII-1)等的环烷基烷基胺 是公知化合物，可以依据例如J. Am. Chem. Soc.、 1966年、88巻、2
5>
H: HN
C
I
48267页记载的方法、J. Med. Chem.、 1997年、40巻、3215页等公知 资料来制造。另外，式(XXXVII)的化合物可以依据Eur.J.Med.Chem、 2001年、265-286页记载的方法(Leuckart法)或才艮据该方法利用以下的 反应〔W〕来进行。
<formula>formula see original document page 49</formula>
式中、R8是环丙基、环丙基烷基、环丁基或环丁基烷基，J是氢或烷基。
反应〔W〕的第一工序可以在酸存在下使式(XXXV)的化合物与曱 酰胺作用来进行。
作为溶剂，使用甲酰胺来进行，但是只要是对反应惰性的溶剂即可， 可以与甲酰胺合并使用，可以从例如乙醚、丁基乙基醚、四氢呋喃、二噁 烷、二曱氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯曱烷、氯仿、四氯化 碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卣化烃类；苯、甲苯、二甲苯 那样的芳香族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲 基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子 性溶剂；曱醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类、水等中适当选 择1种或2种以上。
作为酸，可以从曱酸、d-C6烷基羧酸、芳香族羧酸、d-C6烷基磺酸、 芳香族磺酸那样的有机酸；氯化铵、三甲基胺盐酸盐、三乙基胺盐酸盐、 吡啶盐酸盐、4-二曱基氨基吡啶盐酸盐、2， 6-二甲基吡啶盐酸盐、4-吡咯 烷基p比啶盐酸盐、N-甲基吗啉盐酸盐、N， N-二甲基苯胺盐酸盐那样的胺 盐酸盐类；卣化钛、闺化铝、囟化铁、卣化锡、面化锌、囟化镁、卣化硅、 囟化铜、三氟硼烷-醚^^物那样的路易斯酸等中适当选择l种或2种以上。 酸相对于化合物(XXXV)，可以使用0.05~10倍摩尔、优选0.1~5倍摩 尔。反应〔W〕的第一工序通常可以在0 200。C、优选30 180'C下进行， 其反应时间通常可以为1~24小时左右、优选2~12小时左右。
反应〔W〕的第二工序通常通过在溶剂的存在下使用酸或碱使式(X XXVI)的化合物水解来进行。作为上述酸，可从氯化氢、溴化氢、碘化 氬、氟化氢那样的卣化氬；硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、硼酸、 氯酸、亚氯酸、次氯酸那样的无机酸；卣化钛、卣化铝、卣化铁、闺化锡、 卣化锌、囟化镁、卣化硅、囟化铜、三氟硼烷-醚*物那样的路易斯酸； 甲酸、C广C6烷基羧酸、芳香族羧酸、C,-C6烷基磺酸、芳香族磺酸那样的 有机酸等中适当选择1种或2种以上。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物；氢化钠、 氬化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐、甲醇 钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐等中适当选择1种或2种以上。 酸或碱相对于化合物(XXXVI )，可以使用0.1 ~ 5倍摩尔、优选1 ~ 2.5倍 摩尔。作为该情况下的溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如 乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、 二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那 样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；乙腈、丙腈、N， N -二曱基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、甲酰胺、二曱亚砜、六甲基磷酰三胺、环 丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、曱酸、乙酸、丙酸、丁酸那样的 极性溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、，f又丁醇那样的醇类、水等中适当 选择1种或2种以上。
反应〔W〕的第二工序通常可以在-10 ~ 150°C、优选0 ~ 100。C下进行， 其反应时间通常可以为0.1 ~ 10小时左右、优选0.5~2小时左右。
上述式(XXXVII)的化合物也可以通过在制造工序中在反应液中加 入氯化氬、盐酸、硫酸等的酸，作为盐取出。
进而，化合物(XXXVII)也可以依据下述方法来制造。H2N-m m
g (xxxvm) n' ，2 r8、 -" r8、 "
cxxxv) (xxxdq (xxxvh)
式中、R8和J如前所述，M为-OH或-OG (G为醚残基)，作为G， 是例如甲基、乙基那样的Cl-C6烷基、可以被C1-C6烷基取代的苯基等。
反应〔X〕的第一工序通常可以在溶剂的存在下使化合物(XXXV) 与化合物(XXXVIII)作用来进行。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲 基醚、四氢呋喃、二^悉烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的囟化烃 类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；乙腈、丙腈、N， N-二甲基甲 酰胺、二甲亚砜、六曱基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯 烷酮那样的极性非质子性溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样 的醇类、水等中适当选择1种或2种以上。
反应〔X〕的第1工序通常可以在0 150'C、优选30 110。C下进行， 其反应时间通常可以为0.5 ~ 24小时左右、优选1 ~ 12小时左右。
反应〔X〕的第二工序通常可以通过在溶剂的存在下使用还原剂使式 (XXXIX)的化合物还原来进行。
作为还原剂，可以从例如氢化铝锂、硼氩化钠等中适当选择1种或2 种以上。作为还原剂，在使用硼氢化钠的情况下，添加三氧化钼、四氯化 钛、氯化钴、氯化镍等的路易斯酸，可以提高反应性。
作为该情况下的溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙 醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类等中适当 选择1种或2种以上。
另外，反应〔X〕的第二工序通常可以在溶剂的存在下使式(XXXIX) 的化合物在常压~数个大气压的氢气氛下通过与金属催化剂的催化氢化 来进行还原。作为金属催化剂，可以从例如，把碳、氧化铂、阮内镍等中 适当选择1种或2种以上。
51作为该情况下的溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如水、乙酸、乙酸乙酯；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类；乙醚、 丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；苯、曱苯、 二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类等中适当选择1种或2种以上。反应〔X〕的第二工序通常可以在-10 100。C、优选0 80。C下进行， 其反应时间通常可以为0.5 ~ 24小时左右、优选2~12小时左右。前述的^^应〔A〕 ~ 〔X〕中获得的化合物，有时存在光学异构体、几 何异构体那样的异构体，但是本发明中，包含各异构体和异构体混合物的 双方。另外，本发明中，在本技术领域中的技术常识的范围内，还包含上 述之外的各种异构体。另外，根据异构体的种类，有时形成与上述反应式 中记载的结构不同的化学结构，由于本领域技术人员已知这是由于异构体 的关系，因此在本发明的范围内是已知的。另外，本发明包括以下的方法。(1) 根据上述反应〔B-l〕，来制造式(II-l)的化合物的方法。(2) 根据上述反应〔C-l〕，来制造式(III-l)的化合物的方法。(3) 根据上述反应〔D-l〕，来制造式(IX-1)的化合物的方法。(4) 根据上述反应〔E-l〕，来制造式(VIII-1)的化合物的方法。(5) 根据上述反应〔F-l〕，来制造式(VI-1)的化合物的方法。(6) 根据上述反应〔G-l〕，来制造式(X-l)的化合物的方法。(7) 根据上述反应〔B-l〕和〔A-l〕，来制造式(II-l)的化合物、制造 式(1-1)的化合物的方法。(8) 根据上述反应〔E-l〕、 〔D-l〕、 〔C-l〕和〔B-l〕，来制造式(VHI-1) 的化合物、制造式(IX-1)的化合物、制造式(III-l)的化合物、制造式(II-l)的化合物的方法。(9) 根据上述反应〔E-l〕、 〔D-l〕、 〔C-l〕、 〔B-l〕和〔A-l〕，来制造式 (VIII-1)的化合物、制造式(IX-1)的化合物、制造式(1II-1)的化合物、制造式(II-l)的化合物、制造式(1-1)的化合物的方法。52(10) 根据上述反应〔F-l〕、 〔E-l〕、 〔D誦l〕、 〔C-l〕和〔B-l〕，来制造式 (VI-1)的化合物、制造式(VIII-1)的化合物、制造式(IX-1)的化合物、制造式(III-l)的化合物、制造式(II-l)的化合物的方法。(11) 根据上述反应〔G國l〕、 〔F-l〕、 〔E画l〕、 〔D-l〕、 〔C-l〕和〔B-l〕， 来制造式(X-l)的化合物、制造式(VI-1)的化合物、制造式(VIII-1) 的化合物、制造式(IX-1)的化合物、制造式(III-l)的化合物、制造式(II-l)的化合物的方法。(12) 根据根据上述反应〔N-l〕，来制造式(II-l)的化合物的方法。(13) 根据根据上述反应〔N-l〕和〔A-l〕，来制造式(II-l)的化合物、制 造式(1-1)的化合物的方法。实施例为了进一步详细地说明本发明，下面记载实施例，但是本发明不限于此。实施例1 (E)-3- ( 6-氯-4-氧-4H-苯并[d ] [ 1， 3 ]嗜、溱-2-基)丙 烯酸甲酯的合成(1)将甲烷磺酰氯1.49g和乙腈10ml的混合溶液进行冰冷却，将马来酸单 甲基酯1.3g和吡啶1.34g的乙腈10ml溶液在冰冷却下用5分钟滴加后， 在同温度搅拌5分钟。水冷却下，用2分钟滴加5-氯邻氨基苯甲酸1.72g、 吡啶2.77g的乙腈溶液10ml，然后用乙腈5ml淋洗，在同温度搅拌20分 钟。在冰冷却下，用2分钟添加甲烷磺酰氯1.49g，然后用乙腈2ml淋洗， 搅拌30分钟，然后恢复至室温，反应4小时。将反应液投入到水20ml中， 然后搅拌30分钟。过滤结晶，用水、乙腈水(2:1)混合液洗涤后，干 燥获得褐色的目标物1.82g (熔点162 ~ 164匸)。^-NMR(400MHz, CDC13) 5 :8.20(dd， 1H)， 7，77(dd， 1H)， 7.61(dd, 1H)， 7.23(d， 1H), 7.01(d， 1H)， 3.84(s， 3H)实施例2 (E)-3- ( 6-氯-4-氧-4H-苯并[d ] [ 1, 3 ]、懲溱-2-基)丙烯酸 甲酯的合成(2)(1) ( Z ) -5-氯-2- U-曱氧基-4-氧-2-丁烯酰胺)苯曱酸的合成 在室温下，在120ml的甲醇中吸收3.7g的氯化氢气体，然后加入(Z )-2- (3-羧基丙烯酰胺)-5-氯苯甲酸30.28,在30 35。C搅拌2小时。在反 应液中加入150ml的水，将析出的结晶抽滤。将过滤物用水洗涤，干燥， 获得目标物25.4g。(2) (E)-3- ( 6-氯-4-氧-4H-苯并[d ] [ 1， 3]噁溱-2-基)丙烯酸甲酯的 合成在(Z)-S-氯-:2-(;甲氧基4-氧-:2-丁烯酰胺)苯甲酸l5.2g与乙酸乙酯6 lml的混合溶液中加入乙酸酐15.2mL和浓斩u酸0.15mL,在室温下搅拌4 5分钟。加入浓盐酸0.3ml后，在同温度搅拌l小时。过滤结晶，用乙酸 乙酯洗涤后，千燥，获得白色的目标物13,3g。实施例3 4- ( 4-氯-2- (1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基M)-4-氧巴豆酸 曱酯的合成将ot-甲基-环丙基甲基胺盐酸盐0.73g、三乙基胺0.91g的乙腈12ml 的混合溶液在室温搅拌l小时后，在室温加入前工序中获得的(E) -3- (6 -氯-4-氧-4H-苯并[d ] [1， 3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯的粗结晶0.53g， 在室温反应3小时。在反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐 水洗涤有机层，加入无水》充酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣 用硅胶柱色i普(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=9/1~8/2)精制，获得淡 黄色的目标物0.22g (熔点154.4°C )。'H-NMR(400MHz， CDC13) 5:11.62(br， 1H)， 8.69-8.66(m， 1H)， 7.46-7. 43(m， 2H)， 7.05(d， 1H)， 6.88(d， 2H)， 6.21(brd， 1H), 3.80(s， 3H)， 3. 53-3.48(m, 1H)， 1.32(d， 3H)， 0.96-0.卯(m， 1H)， 0.62誦0.48(m， 2H)， 0. 42画0,36(m， 1H)， 0.34-0.29(m， 1H)实施例4 N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰 胺的合成(1)54在4-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲酯0.56g 和乙醇3ml的混合液中加入肼一水和物90mg和乙醇3ml的混合液，用乙 醇2ml淋洗后，加热回流6小时。将反应'泉故冷后，将析出的结晶抽滤， 将结晶用乙醇洗涤，风干获得目标物0.16g (熔点248"C )。 ，H画匪R(300MHz， DMSO-d6)5:11.83(s， 1H), 9.14(d, 1H)， 8.53(d， 1 H)， 8.36(dd， 1H)， 7,57(t， 1H)， 7.38(dd, 1H), 5.99(dd， 1H)， 3.99(t， 1 H)， 3.30(m， 1H), 2.56(dd， 1H)， 2.27画2.32(m， 1H)， 1.04(q， 3H)， 0.81 (m， 1H)， 0.00-0.40(m， 4H)实施例5 N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基曱酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(1)在N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基曱酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺0.10 g和2， 3-二氯吡咬0.09g的2-甲基-2-丙醇3ml混合液中加入钯-碳(7/> K y :y于it制，DeGussa typeE105CA/ W) 15重量％，然后加入叔丁醇钠 0，045g。将混合液在回流下反应9小时。放冷后，将反应液注入到1MHC1 水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠 进行干燥。用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色i普(洗 脱液n-己烷/乙酸乙酯=1/0~1/1)精制，获得目标物0.11g (熔点 165~167。C )。'H-NMR(300MHz， CDC13) 5:12.17(s， 1H)， 8.58(d， 1H)， 8.25(dd， 1H)， 7.82(br， 1H)， 7.72(d， 1H)， 7.42(ds， 2H)， 7.10(dd， 1H)， 6.26(d， 1H), 4.93(m， 1H)， 3.45(m， 1H)， 2.93(ds， 2H)， 1.24(d， 3H)， 0.89(m， 1H)， 0.12-0.64(m， 4H)实施例6 N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-l-(3-氯吡咬-2-基)-3-羟基-4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(2)将N- (4-氯-2- (l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)國5-吡唑烷酮-3-甲酰胺 l.Og溶解在10mL的N， N-二甲基甲酰胺中，加入2， 3-二氯吡淀460mg、然后加入氢化钠350mg，在氮气氛下在约70'C搅拌约7小时后，放冷。 在反应液中加入水进行搅拌后，将用乙酸乙酯萃取获得的粗生成物用珪胶 柱色i普(洗脱液乙酸乙酯/甲醇=9/1)精制，获得目标物1.15g。实施例7 5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1- (3-氯吡 啶-2-基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-3-基 4-曱基絲酸酯的合成将N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡咬-2-基)-3-羟基-4, 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺2.0g和N， N-二曱基甲酰胺41ml的混合液在 O'C冷却，加入氢化钠(6(T/。油混悬液)0.2g。搅拌1小时后，在0。C加入对 甲笨璜酰氯1.2g。搅拌1.5小时后，将反应液注入到1MHC1水溶液120m l中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行 干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色镨(洗脱液n-己烷/乙 酸乙酯=1/0~1/1)精制，获得膏糊状的目标物2.45g。 ，H-醒R(300MHz, CDC13)5 :11.16(d， 1H), 8.48(m， 1H)， 8.25(dd, 1H)， 8.08(dd， 1H)， 8.00(d， 2H)， 7.61(d， 1H)， 7.36(m, 4H)， 6.83(m, 1H)， 6.04(t， 1H)， 5.49(ddd， 1H)， 3.28-3.46(m， 3H)， 2.45(s， 3H), 1.23(dd， 3H), 0.86(m， 1H)， 0.23-0.63(m， 4H)实施例8 3-溴-^(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1- (3-氯吡咬-2 -基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(1)在5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基曱酰)苯基氨基曱酰)-1- (3-氯吡咬-2-基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-3-基 4-甲基^酸酯l.Og和N， N-二甲基甲酰 胺25ml的混合液中加入溴化铵0.54g，加热至93。C。 1小时后，将反应液 注入到水50ml中，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无7JC硫 酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色语(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=1/0~1/1)精制，获得膏糊状的目标物0.11g。 H-醒R(300MHz， CDCb)5:11.48(d， 1H)， 8.50(dd, 1H)， 8.13(t， 1H)， 7.67(d， 1H)， 7.4(ds， 2H)， 6.9(m， 1H)， 6.03(t， 1H)， 5,50(ddd， 1H)， 3.35-3.58(m， 3H)， 1.17(d， 3H)， 0.85(m， 1H)， 0.23-0.6(m， 4H)实施例9 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酖)苯基)-l- ( 3-氯吡咬-2 -基)-4, 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(2)在冰冷却下，在5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基曱酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4, 5-二氢-lH-吡唑-3-基 4-甲基笨璜酸酯l.Og和四氬 呋喃9ml的混合液中滴加三溴化磷0.16g的四氢呋喃(lml)溶液。搅拌5 分钟后，加热至45'C。 5小时后，将反应液注入到水50ml中，用乙酸乙 酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无7jO危酸钠进行干燥。将溶剂在 减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=1/0~1 /1)精制，获得膏糊状的目标物0.73g。实施例10 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-;U (3-氯吡咬-2-基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(3)在5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1- (3-氯吡啶-2-基)-4, 5-二氢-lH-吡唑-3-基 4-甲基苯磺酸酯l.Og和曱苯10ml的混合 液中加入溴化钙.2水和物0.25g，在约卯。C加热6.5小时。放冷后，在反 应液中加入碳酸氬钠0.41g、水10ml，搅拌。分液后，用饱和食盐水洗涤 有机层，加入无水石克酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，获得精制的目 标物0.96g。实施例11 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(1)在2， 3-二氯-5, 6-二"^- p -苯醌0.14g的1 ， 6ml溶液中，加入3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基M甲酰)苯基)-l-(3-氯吡梵-2-基)-4， 5-二氬-lH-吡唑-5-甲酰胺0.13g，加热回流18小时。放冷后，将反应液^7v 到水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用石克酸钠干燥。 将滤液在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色语(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=8/2~7/3)精制，获得目标物33mg (熔点231画233。C )。 ^画NMR(400MHz， CDC13) 5 :12.25(br， 1H)， 8.48(dd， 1H)， 8.44(d， 1H)， 7.89(dd， 1H)， 7.45-7.33(m， 3H)， 7.01(s， 1H)， 6.23(d， 1H), 3.57-3.54(m， 1H)， 1.34(d， 3H)， 0.95-0.卯(m， 1H)， 0.63-0.51(m， 2H)， 0,43-0.32(m， 2 H)实施例12 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(2)在3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-l-(3-氯吡啶-2-基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺0.10g的N， N-二甲基甲酰胺3ml溶液中，加入 过氧化二硫酸钾0.24g和硫酸0.02g，加热回流。1.5小时后，放冷，将反 应液注入到水10ml中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加 入无水疏酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色语(洗 脱液n-己烷/乙酸乙酯=1/0~1/2)精制，获得目标物0.09g。实施例13 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基曱酰)苯基)-1-(3-氯吡梵-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(3)在3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基曱酰)苯基)-l-(3-氯吡啶-2-基)-4， 5-二氢-lH-吡唑-5-甲酰胺0,53g的乙酸乙酯12ml溶液中加入30%过氧化 氢水1.13g，加热回流。30小时后，放冷，将反应液注入到水中，用乙酸 乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水疏酸钠进行千燥。将溶剂 在减压下馏去，将残渣用珪胶柱色语(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=4/1) 精制，获得目标物0.32g。实施例14 3-溴-N- [ 2-溴-4-氯-6- [ [ (1-环丙基乙基]氛基]絲]苯基] -l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(1)将3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基曱酰)苯基)-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH -吡唑-5-甲酰胺6.0g和乙酸乙酯75ml的混合溶液进4亍冰冷却，加入氬氧化钠(薄片状)1.4g后，用2小时加入溴2.8g。在室温搅拌18小时后，在反 应液中加入水60ml，用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤，加入无水 硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将析出的结晶用乙酸乙酯和己烷的 混合溶液(l: 5)20ml洗涤后，过滤，获得白色结晶的目标物6.2g。实施例15 N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰 胺的合成(2)(1) (Z)J-(:3-羧基丙烯酰胺)-5-氯苯甲酸的合成在5-氯邻氨基苯甲酸15g和马来酸酐10,3g中加入二 悉烷150ml，加 热回流。搅拌5小时后，将反应、&改冷，将析出的结晶抽滤。将过滤物用 己烷乙酸乙酯(3: l)混合液洗涤后风干，获得淡黄色的目标物15g(熔 点194.4"C )。，H-NMR(400MHz， Acetone-d6) 5:11.62(br， 1H), 8.67(d， 1H)， 8.08(d, 1H)， 7.70(dd， 1H)， 6.67(d， 1H)， 6.39(d， 1H)(2) (Z)-S-氯-:2-(l甲氧基4-氧-:2-丁烯酰胺)苯甲酸的合成在(Z )-2-(3-氛基丙烯酰胺)-5-氯苯甲酸l.Og的甲醇20ml的混合液中加 入硫酸IO滴，在室温搅拌4.5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取， 用饱和食盐水洗涤有机层，加入无7K硫酸钠进行千燥。将溶剂在减压下馏 去，获得目标物0.91g (熔点136.9°C)。'H画醒R(400MHz， DMSO-d6)5:11.17(s， 1H)， 8.44(d， 1H)， 7.92(d， 1 H)， 7.68(dd， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6,43(d， 1H)， 3.64(s， 3H)(3) (Z)-3- ( 6-氯-4-氧-4H-苯并[d ] [1， 3]，懲溱-2-基)丙烯酸甲酯的 合成将(Z )-5-氯_2-(4_曱氧基_4-氧-2_丁烯酰胺)苯甲酸0.35g和乙酸酐2ml 的混合液在室温搅拌30分钟，进而加入乙酸酐3ml，用6.5小时在室温反 应。将反应液投入到水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。 加入无7K石克酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色镨(洗脱'液n國己烷/乙酸乙西旨-9/1~8/2)精制，获得目才示物0.24g (熔点 117國118X:)。H-NMR(400MHz， DMSO-d6) 5:8.09(d， 1H)， 7.97(d, 1H)， 7.65(dd， 1 H)， 6.80(d， 1H), 6.59(d， 1H), 3.76(s， 3H)(4) N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺的合成 使用前工序中获得的(Z)-曱基 3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d ][l， 3] 噁溱-2-基)丙烯酸酯，依据上述合成例3和合成例4的方法，可以制造N -(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺。实施例16 N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基曱酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰 胺的合成(3)(1) 4-(4-氯-2-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸的合成 将2-氨基-5-氯-^ (l-环丙基乙基)苯甲酰胺100g和N， N-二甲基甲酰胺300ml的混合液加热至65°C。在搅拌下、在其中加入马来酸酐49,5g。 l小时后，搅拌下在卯Oml的水中注入反应液。搅拌10分钟后，将析出的 结晶抽滤。将过滤物用乙酸乙酯250ml洗涤，风干，获得目标物135g(熔 点173°C)。!H-匪R(300MHz, CDCl3)5:12，39(s， 1H)， 8.60(d， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.51(d， 1H)， 6.43(q， 2H), 6.09(br， 1H)， 3.5(m， 1H)， 1.34(d， 3H)， 0. 95(m， 1H)， 0.29-0.69(m， 4H)(2) 4-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基^)-4-氧异巴豆酸甲酯的合 成将4-(4-氯-:2-环丙基乙基氨基甲酰)苯基M)-4-氧异巴豆酸97.7g的甲 醇950ml的混合液冷却至0'C。搅拌下、滴加硫酸。将反应液緩慢恢复至 室温的同时搅拌20小时。在反应液中加入1.4L的饱和食盐水，用乙酸乙 酯萃取。将有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水石克酸钠，干燥。将溶剂在 减压下馏去，获得目标物95.0g (熔点131'C)。'H-醒R(300MHzCDCl3)5:11.19(s， 1H)， 8.57(d， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7. 4(dd， 1H)， 6.38(br， 1H)， 6.29(q， 2H)， 3.77(s， 3H)， 3.48(m， 1H)， 1. 31(d， 3H)， 0.94(m， 1H), 0.27-0.69(m， 4H)(3) ]\-(4-氯-2_(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)_5_吡唑烷酮-3-甲酰胺 的合成在4-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯25g 和乙醇250ml的混合液中滴加肼一水和物3.58g,加热回流。搅拌5.5小时 后，将反应氣故冷。将析出的结晶抽滤。将过滤物用乙酸乙酯洗涤，然后 用己烷洗涤，风干，获得目标物13g。实施例17 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(4)(1)戊基 2-(3-氯吡咬-2-基)-5-吡唑烷酮-3-羧酸酯的合成在1-戊醇15ml和甲苯30ml的混合溶液中加入氢氧化钠0.75g,使用 共沸脱水装置加热回流的同时脱水后，馏去甲苯。进而，将甲苯20ml加 入到体系内后，再次加热馏去甲苯，获得戊醇钠的l-戊醇溶液。在该反应 液中在70 80'C用5分钟逐渐加入3-氯-2-肼基吡啶2.5g后，加入1-戊醇 5ml，在70-80。C加热25分钟后，用15分钟滴加马来酸戊酯5.1g和1-戊 醇5ml的混合溶液，进而在70 80。C反应2小时。放冷后，在反应液中加 入乙酸，中和后，在减压下浓缩。在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取后， 将有机层用稀盐酸和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压 下馏去，将残渣用硅胶柱色镨(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=6/4~0/1) 精制，获得褐色结晶的目标物(熔点66~68*C) 1.29g。(2 )戊基 3-溴-l-(3-氯吡啶-2-基)-4、 5-二氢-lH-吡唑-5-羧酸酯的合成 将戊基 2-(3-氯吡咬-2-基)-5-吡唑烷酮-3-羧酸酯1.2g、氧溴化磷O. 59g和乙腈18ml的混合溶液緩慢升温，在25分钟后使其加热回流，回流 I小时。放冷后，在饱和碳酸氢钠水溶液中緩慢加入反应液，搅拌5分钟。 将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无7JC硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色镨(洗脱液n-己烷/乙 酸乙西旨=9/1~8/2)精制，获得淡黄色结晶的目标物(熔点39~42'C) 1.06g。(3) 戊基 3-溴-1- (3-氯吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯的合成 在戊基 3-溴-l-(3-氯吡咬-2-基)-4、 5-二氢-lH-吡唑-5-羧酸酯l.Og和乙腈20ml的混合溶液中加入浓石危酸0.5ml和过氧化二硫酸卸1,4g,加热 回流3小时20分钟。放冷后，在水中緩慢加入反应液，搅拌15分钟。将 该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗 涤，加入无水」琉酸钠，千燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用珪胶柱色i普 (洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=8.5/1.5~8/2)精制，获得油状的目标物 0.47g。(4) 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基曱酰)苯基)-l-(3-氯吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-曱酰胺的合成在2-氨基-5-氯-^ (l-环丙基乙基)苯曱酰胺0.19g、戊基 3-溴-1-(3 -氯吡"定-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯0.30g和二甲亚砜3ml的混合溶液中加入 叔丁醇钾0.11g,在室温反应45分钟。在稀盐酸40ml中緩慢加入反应液。 将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗 涤，加入无7jC琉酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色镨 (洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=8/2~7.5/2.5)精制，获得白色结晶的目 标物(熔点231~233°C ) 0.058g。实施例18 3-溴-^ [ 2-溴-4-氯-6- [ [ (l-环丙基乙基)絲]羰基]苯基] -l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(2 )将3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基絲甲酰)苯基)-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH -吡唑-5-甲酰胺0,24g和二甲基曱酰胺5ml的混合溶液进行冰冷却，加入6 0。/。氢化钠46mg后，恢复到室温，搅拌25分钟。将反应液再次冰冷却， 用1分钟滴加溴0.15g和二甲基甲酰胺lml的混合溶液后，在室温反应2 小时45分钟。反应结束后，在稀盐酸60ml中緩慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，加入无7jo克酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液 n-己烷/乙酸乙西旨=8/2~0/1)精制，获得白色结晶的目标物(熔点2 44~247。C ) 0.20g。实施例19 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成(5) (1)苯基 3-溴-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯的合成在3-溴-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸3.0g和甲苯30ml的混合溶 液中加入亚石克酰氯3ml和二甲基曱酰胺5滴，加热回流l小时后，馏去亚 硫酰氯和甲苯，获得3-溴-1- (3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酰氯的粗制物。在苯酚1.03g和四氢呋喃30ml的混合溶液中在冰冷却下加入60 %氢 化钠0.48g，在室温反应20分钟后，再次用冰浴冷却。在该混合液中在冰 冷却下滴加上述粗制物和曱苯20ml的混合溶液、用甲苯10ml淋洗反应容 器。在冰冷却下反应15分钟，在室温反应1小时后，在水中緩慢加入反应 液。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无7jC硫酸 钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色语(洗脱液n-己烷 /乙酸乙酯=9.5/0.5~7/3)精制，获得白色结晶的目标物(熔点65 ~ 67。C ) 2.37g。(2 ) 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-l-(3-氯吡梵-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成在2-氨基-5-氯-]\- (l-环丙基乙基)苯甲酰胺0.23g、苯基 3-溴-1-(3 画氯吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯0.30g和二甲亚砜5ml的混合溶液中加入 叔丁醇钾0.18g，在室温反应1小时。在稀盐酸中緩慢加入反应液，将该混 合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，加 入无水^L酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色语(洗脱 液n-己烷/乙酸乙酉旨-8/2~7.5/2.5)精制，获得目标物0.16g。实施例20 3-溴-N-(2-溴-4-氯-6-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-l-(3-氯吡 咬-2-基)-lH-吡唑-5-曱酰胺的合成(3)在2-氨基-3画溴-5-氯-N画(l-环丙基乙基)苯曱酰胺0.23g、苯基 3-溴画 l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯0.27g和二曱亚砜5ml的混合溶液中， 在室温下加入无7JC琉酸钠0.45g后，加入叔丁醇钾0.16g，反应1小时。然 后，在水中緩慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取后，将有机层用 食盐水洗涤，加入无水石危酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅 胶柱色语(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=8/2~4/6)精制，获得目标物实施例21 苯基 3-溴-l-(3-氯吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯的合成 (1)乙基 1- ( 3-氯吡啶-2-基)-5-呋喃基-111-吡唑-3-羧酸酯的合成在乙基 2-呋喃甲酰丙酮酸酯11.19g的乙酸(150ml)溶液中在室 温下加入3-氯-2-肼基吡啶7.64g后，进而在室温搅拌l小时。然后将反应 溶液加热至100'C，反应3小时。反应结束后，将乙酸在减压下馏去，加 入乙酸乙酯和水进行萃取。将有机层依次用(l)碳酸氢钠饱和水溶液、(2) 水、(3)饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去、获 得目标物结晶(熔点116.7X:) 14.5g。 (2 ) 1- ( 3-氯吡咬-2-基)-5-呋喃基-lH-吡唑-3-羧酸的合成将前工序(1)中获得的乙基 1- ( 3-氯吡咬-2-基)-5-呋喃基-4, 5-二氢-lH-吡唑-3-羧酸酯14.5g溶解在曱醇90ml和水45ml的混合溶剂中后， 加入氢氧化钠2.2g，在回流下反应3小时。反应结束后，馏去溶剂，在残 渣中加入水后，用乙醚洗涤。将水层用浓盐酸调节为pH3后，用乙酸乙酯 萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在 减压下馏去、获得目标物结晶11.9g (熔点179.3'C )。 (3) 3-N-千基氧基羰基g-:U (3-氯吡啶-2-基)-5-呋喃基-111-吡唑的合 成将前工序(2)中获得的1- ( 3-氯-2-吡《^基)-5-呋喃基-111-吡唑-3-羧酸11.9g、苄基醇4.89g、 二苯基辨酰叠氮化物12.4g和三乙基胺5.0g加入到二 、懲烷100ml中后，在卯。C反应3小时。反应结束后，将溶剂在减压下馏 去、加入乙酸乙酯和水进行萃取。将有机层依次用(l)5。/。盐酸、(2)饱和碳 酸氢钠水溶液、(3)7jC、 (4)饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂 在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色镨(洗脱液己烷/乙酸乙酯=1/1) 精制，获得目标物结晶ll.Og (熔点133.4。C )。 (4 ) 3-千基氧基羰基氨基-1- (3-氯吡咬-2-基)-lH-5-吡哇羧酸的合成将前工序(3)中获得的3-节基氧基羰基氨基小(3-氯吡啶-2-基)-5-呋 喃基-lH-吡唑8.9g溶解在乙腈70ml和四氯化碳70ml的混合溶剂中后，加 入氯化钌0.70g和过械酸钠21.5g的水溶液(150ml)，在室温搅拌12小时。 反应结束后，将反应溶液用硅藻土过滤、将滤液在减压下浓缩后，在残渣 中加入乙酸乙酯和1N盐酸，进行萃取。将有机层用水洗后，用碳酸氬钠 饱和水溶液洗涤，将水层用浓盐酸调节为pH3后，用乙酸乙酯萃取。将有 机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去、 目标物结晶4.4g (熔点79.1 r )。(5 ) 3-苄基氧基羰基氨基-1- (3-氯吡咬-2-基)-lH-5-吡唑羧酸苯基酯的合 成将前工序(4)中获得的3-苄基氧基羰基#^-1- (3-氯吡咬-2-基)-1H-5-吡唑羧酸2.97g溶解在用氧化铝除去甲醇后的二氯甲烷30ml中后，加入草 酰氯0.8ml和二甲基甲酰胺一滴，在室温搅拌30分钟后，回流2小时。反 应结束后，将溶剂在减压下馏去，获得3-千基氧基羰基#^-1- (3-氯吡淀 -2-基)-lH-5-吡唑羧酰氯。将该酰基氯的四氢呋喃(10ml)溶液在水冷却 下緩'艮加入到苯酚0.75g和氢化钠(60%油混悬物)0.35g的四氬呔喃(30 ml)混悬溶液中后，在室温搅拌8小时。反应结束后，将四氢呋喃在减压 下馏去，在残渣中加入乙酸乙酯和水，萃取，将有机层用水和饱和食盐水 洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用珪胶柱色i普 (洗脱液己烷/乙酸乙酯-l/l)精制，获得目标物结晶2.8g (熔点1 50.2 。C )。(6) 3-氨基-1- (3-氯吡咬-2-基)-lH-5-吡峻羧酸苯基酯的合成 在通过反复前工序(5)而获得的3-千基氧基羰基氨基-1- (3-氯吡啶-2-
基)-lH-5-吡唑羧酸苯基酯3.0g的乙酸(50ml)溶液中加入10%Pd-C粉 末0.6g，在氢气氛下、在室温搅拌12小时。将反应溶液用硅藻土过滤后， 将滤液和硅藻土洗涂液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色镨(洗脱液乙酸乙 酯)精制，获得目标物结晶l.lg (熔点140.4。C )。
(7) 3-溴-1- (3-氯吡淀-2-基)-lH-5-吡唑羧酸苯基酯的合成 在溴化铜(II) 0.72g和亚硝酸叔丁酯(卯％) 0.55g的乙腈(20ml)
溶液中，在0°<:滴加前工序(6)中获得的3-氨基-1- (3-氯吡咬-2-基)-1H-5-吡唑羧酸苯基酯l.Og的乙腈(15ml)溶液，在同温度进而继续搅拌2小时 后，緩慢恢复至室温。反应结束后，将反应溶液在减压下浓缩，将残渣用 硅胶柱色镨(洗脱液己烷/乙酸乙酯=1/1)精制，获得目标物结晶0. 88g (熔点:64.3 r )。
实施例22
(1)节基 3-溴-l-(3-氯吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯的合成
在3-溴-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸l.Og和甲苯10ml的混合溶 液中加入亚硫酰氯1.5ml和二甲基甲酰胺2滴，加热回流l小时后，馏去 亚硫酰氯和甲苯，荻得3-溴-1- (3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰氯的粗制 物。
在千基醇0.43g、三乙基胺0.40g和甲苯10ml的混合溶液中，在冰冷 却下滴加上述粗制物和甲苯10ml的混合溶液。在室温下反应1小时后， 在水中緩慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水 洗涤，加入无水石克酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色 i普(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=7/3)精制，获得油状的目标物1.13g。 (2 ) 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-l-(3-氯吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-曱酰胺的合成
在2-氨基-5-氯-N- (l-环丙基乙基)苯曱酰胺0.12g、千基 3-溴-1-(3
66-氯吡咬-2-基)-111-吡唑-5-羧酸酯0.20g和二甲亚砜5ml的混合溶液中，在 室温下加入无水石克酸钠0.42g,搅拌5分钟后，加入叔丁醇钾0.072g，在室 温反应1小时。然后在水中緩慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取， 将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去， 将残渣用硅胶柱色语(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=8/2~7/3)精制， 获得目标物0.050g。
实施例23 4-甲氧基节基 3-溴-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸酯 的合成
将3-溴-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸1.52g溶解在10ml的氯仿 中，滴加亚石充酰氯0.55ml，加入DMF0.05ml，回流30分钟。；故冷后，将 溶剂在减压下馏去，获得3-溴-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酰氯的粗制 物。 在4-甲氧基节基醇0.85g、三乙基胺l.llml和氯仿20ml的混合溶 液中，在冰冷却下滴加上述粗制物和氯仿5ml的混合溶液。搅拌5分钟后， 在室温下反应1.5小时。减压馏去反应溶剂，加入水50ml，用乙酸乙酯萃 取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠使其干燥。将溶剂在减压下馏 去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=1/0~3/1)精 制，获得目标物1.6g (熔点83X:)。
实施例24
(1) S -节基 3-溴-1- (3-氯吡啶-2-基)-111-吡唑-5-硫代曱酸酯的合成 在3-溴-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸1.5g和甲苯10ml的混合溶 液中加入亚硫酰氯1.5ml和二甲基曱酰胺2滴，加热回流l小时后，馏去 亚硫酰氯和甲苯，获得3-溴-1- ( 3-氯吡梵-2-基)-lH-吡唑-S-羧酰氯的粗制 物。
在节基硫醇0.68g、三乙基胺0.61g和甲苯20ml的混合溶液中，在冰 冷却下滴加上述粗制物和甲苯5ml的混合溶液。在室温反应l小时后，在 水中緩慢加入反应液，将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无7JC硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色镨
(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=9/1~7/3)精制，获得油状的目标物1. 65g。
(2 ) 3-溴-N-(4-氯-2-(l-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-l-(3-氯吡梵-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰胺的合成
在2-氨基画5-氯-^ (l-环丙基乙基)苯甲酰胺0.24g、 S-节基 3-溴画
1- ( 3-氯吡吱-2-基)-1H-吡唑-5-硫代甲酸酯0.41g和二甲亚砜5ml的混合 溶液中，在室温加入无水;琉酸钠0.85g，搅拌5分钟后，加入叔丁醇钾O.l 4g，在室温反应l小时。在水中緩慢加入反应液，将该混合液用乙酸乙酯 萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下 馏去、将残渣用硅胶柱色语(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=9/1~7.5/2. 5)精制，获得目标物0.22g。
实施例25
(1) S -乙基 3-溴-l-(3-氯吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-硫代曱酸酯的合成
将3-溴-l-(3-氯吡梵-2-基)-lH-吡唑-5-羧酸1.52g溶解在10ml的氯仿 中，滴加亚硫酰氯0.55ml，加入DMF0.05ml，回流30分钟。放冷后，将 溶剂在减压下馏去，获得3-溴-l-(3-氯吡咬-2-基)-lH-吡唑-5-甲酰氯的粗制 物。然后，在乙烷硫醇0.5ml、三乙基胺l.llml和氯仿20ml的混合溶液 中，在冰冷却下滴加上述粗制物和甲苯5ml的混合溶液。搅拌5分钟后， 在室温反应"小时。减压馏去反应溶剂，加入水50ml，用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和食盐水洗涤，加入硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、 将残渣用珪胶柱色镨(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=1/0~3/1)精制， 获得橙红色结晶的目标物1.4g (熔点94°C )。
(2 ) 3-溴-N-(4-氟-2-(l-环丙基乙基氨基曱酰)苯基)-l-(3-氯吡淀-2-基)-lH-吡唑-5-曱酰胺的合成
将S -乙基 3-溴-l-(3-氯吡梵-2-基)-lH-吡唑-5-硫代甲酸酯0.35g和
2- 氨基-5-氯-1\-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺0.24g溶解在二甲亚砜5ml中，力口入无水硫酸钠0.85g，搅拌5分钟。在室温下，在其中加入叔丁醇钾0.14g， 搅拌1.5小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗 涤有机层，加入无7jC硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅 胶柱色镨(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯=1/0~1/1)精制，获得目标物 0.24g。
实施例26 1-环丙基乙基胺的合成(使用Leuckart法的方法)
(1) N- (l-环丙基乙基)曱酰胺的合成
将1-环丙基甲基酮30g和曱酰胺66.2g的混合溶液在室温下搅拌，力口 入甲酸7.5g后，在180。C加热回流，同时每隔1小时追加曱酸7.5g,反应 8小时。反应结束后，在水中加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机 层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压馏去乙酸乙酯，获得粗制的 N- (l-环丙基乙基)曱酰胺的油状物。
(2) 1-环丙基乙基胺的合成
在(1)中获得的粗制的N- (l-环丙基乙基)曱酰胺的油状物中加入 浓盐酸115ml，加热回流l小时。将体系内冷却后，将减压馏去所获得的 盐酸盐溶解在水中。将体系内进行冰冷却，用氢氧化钠由盐酸盐使l-环丙 基乙基胺游离化，然后进行常压蒸馏，由沸点为80 100。C的级分获得包 含目标物的馏分20g。
实施例27 1-环丙基乙基胺的合成(使用Pt02的合成)
在环丙基甲基酮50g的水溶液200ml中加入羟基氯化铵54.7g，激烈 搅拌的同时逐渐加入碳酸钠33.6g，回流4小时。放冷后，用乙醚萃取。将 有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，加入无水石危酸钠，干燥。将溶剂在减 压下馏去，获得粗环丙基曱基酮肟50g。
然后，将所获得的粗环丙基甲基酮肟10g溶解在乙酸乙酯100ml中， 加入氧化铂(IV) lg，将反应器内进行氢气体置换后，激烈搅拌。搅拌16 小时后停止搅拌，将沉淀的钼过滤。在上清液中加入浓盐酸10ml，用分液
69漏斗激烈振荡，将两溶剂在7ox:加热下减压馏去，获得粗i-环丙基乙基胺
盐酸盐10g (纯度50% )。
将粗1-环丙基乙基胺盐酸盐10g溶解在水10ml中，冷却至0'C。在其 中在5。C以下緩慢加入氢氧化钠，将pH调节为14。组装安装有干冰混合 器的蒸馏装置，在常压下获得沸点92 94'C的l-环丙基乙基胺5g。
实施例28 2-氨基-3-溴-5-氯-N-(l-环丙基乙基)苯甲酰胺的合成
(1) 5-氯-N-(l-环丙基乙基)-2-硝基苯曱酰胺的合成 将5-氯-2-硝基苯甲酸25g、甲苯25ml、亚硫酰氯22.2g、 二曱基曱酰
胺0.1ml的混合液加热回流l小时，合成酰氯化物。在1-环丙基乙基胺13. 75g、四氢呋喃375ml的混合溶液中加入三乙基胺18.0g，进行冰冷却。冰 冷却下，将上述合成的酰氯化物溶解在曱苯30ml中，滴加。滴加结束后， 在室温下反应15小时。反应结束后，将反应混合物投入到水中，用乙酸乙 酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压馏去乙酸乙 酯。将残渣用硅胶柱色语精制，获得淡黄色的目标物25g (熔点137-141 "C )。
(2) 2-氨基-5-氯-N-(l-环丙基乙基)苯甲酰胺的合成
将5-氯-]\- (l-环丙基乙基)-2-硝基苯曱酰胺5.8g溶解在乙醇88ml中， 在冰冷却下，滴加浓盐酸12.6ml。在同温度下搅拌0.5小时后，分数次加 入还原铁4.0g。在室温下搅拌3小时后，在反应混合物加入水，用乙酸乙 酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将乙酸乙酯减压 馏去。在残渣中加入己烷/乙酸乙酯，搅拌后，滤取，获得淡黄色的目标 物3,5g (熔点135'C )。
(3 ) 2-氨基-3-溴-5-氯-N-(l-环丙基乙基)苯甲酰胺的合成
将2-氨基-5-氯-N-(l-环丙基乙基)苯甲酰胺O.lg溶解在N， N-二甲基甲 酰胺3ml中，冷却至OX:。在其中加入氢化钠0.02g,搅拌1小时后，加入 溴0.09g，搅拌2小时。将反应液加入到1M-HC1水溶液中，用乙酸乙酯 萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水石危酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色语(洗脱液n-己烷/乙酸乙酯-1/0~1 / 1)精制，获得淡黄色的目标物0.08g (熔点177。C )。
工业可利用性
本发明提供作为农业园艺领域的有害生物防除剂显示优异效果的在 苯环和吡唑环的特定的位置具有卣素原子的新的邻氨基苯甲酰胺系化合 物或其盐、及其有效率的制造方法。
另外，本申请发明引用2006年12月15日申请的日本专利出愿2006-339100 号和2007年6月8日申请的日本专利出愿2007-152718号的说明 书、权利要求书、摘要的全部内容，作为本发明的说明书的内容。
权利要求
1.式(I)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(II)所示的化合物与卤化剂反应，式中、R1a和R3分别独立地为卤素或卤代烷基；R2为环丙基烷基或环丁基烷基；Hal为氯原子或溴原子，式中、R1a、R2和R3如上所述。
2.式(1-1)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(II-l)所示的化合物与卣化剂反应，<formula>formula see original document page 2</formula>式中、R"为卤素或卤代烷基；W为环丙基烷基或环丁基烷基；Hal为氯原子或溴原子，<formula>formula see original document page 2</formula>式中、R"和W如上所述。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其特征在于，使式(H-1)所示的化合物与卣化剂反应，其中所述式(II-l)所示的化合物是使式(III-l)所示的化合物与氧化剂反应，或者，使式(IV-1)所示的化合物与式(V-1)所示的化合物反应所获得的，式中、R"为卣素或卣代烷基；W为环丙基烷基或环丁基烷基，式中、R"为Cs-d。烷基氧基、可被取代的苯氧基、可被取代的节基氧基、烷基硫基、可被取代的苯基硫基或可被取代的苄基硫基，式中、R"和RZ如上所述。
4.式(II-l)所示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(VI-1)所示的化合物与式(VII)所示的化合物反应，来制造式(VIII-1)所示的化合物，使所获得的式(VIII-1)的化合物与磺酰氯、氯化剂或酰基氯反应，来制造式(IX-1)所示的化合物，然后，使所获得的式(IX-1)的化合物与溴化剂反应，来制造式(III-1)所示的化合物，进而使所获得的式(III-1)式中、R"和RZ如上所述,的化合物与氧化剂反应，(n-i)式中、R"为卤素或囟代烷基；W为环丙基烷基或环丁基烷基，<formula>formula see original document page 4</formula>式中、R"和W如上所述,<formula>formula see original document page 4</formula>式中、X为氯原子或溴原子，(vm-i)式中、R"和W如上所述，(ix-i)式中、L为烷基磺酰氧基、烷氧基M氧基、烷基羰基氧基、苯基磺酰氧基、对曱笨璜酰氧基或氯原子；R"和W如上所述，<formula>formula see original document page 5</formula>式中、R"和W如上所述。
5，根据权利要求4所述的制造方法，其特征在于，使式(X-1)所示的化合物与肼反应，来制造式(VI-1)所示的化合物；使式(VI-1)的化合物与式(VII)所示的化合物反应来制造式(VIII-1)所示的化合物；使式(vm-i)的化合物与磺酰氯、氯化剂或酰基氯反应，来制造式(IX-1)所示的化合物；使式(IX-1)的化合物与溴化剂反应，来制造式(ni-i)所示的化合物；进而，使所获得的式(III-l)的化合物与氧化剂反应，<formula>formula see original document page 5</formula>式中、R"为卤素或卣代烷基，W为环丙基烷基或环丁基烷基，R5为烷基，<formula>formula see original document page 5</formula>式中、R"和I^如上所述，<formula>formula see original document page 5</formula>)式中、X为氯原子或溴原子，<formula>formula see original document page 6</formula>(V迈-l)式中、R"和W如上所述,<formula>formula see original document page 6</formula>(IX-l)式中、L为烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基氧基、苯基磺酰氧基、对曱^t酰氧基或氯原子；R"和W如上所述，<formula>formula see original document page 6</formula>(m-i)式中、R"和W如上所述。
6.式(II-l)所示的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 6</formula>(H-l)式中、R"为卣素或离代烷基，112为环丙基烷基或环丁基烷基。
7.式(V-l)所示的化合物或其盐，(V-i)<formula>formula see original document page 6</formula>式中、R"为卣素或面代烷基，W为环丙基烷基或环丁基烷基。
8.式(VI-1)所示的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 7</formula>式中、R"为卣素或卣代烷基，W为环丙基烷基或环丁基烷基,
9.式(VIII-1)所示的化合物或其盐，(v迈-i)式中、R"为卣素或囟代烷基，W为环丙基烷基或环丁基烷基。
10.式(IX-1)所示的化合物或其盐，(K-l)式中、R"为卣素或卣代烷基；W为环丙基烷基或环丁基烷基；L为烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基M氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或氯原子。
11.式(III-l)所示的化合物或其盐，(m-1)式中、R"为卣素或卤代烷基，112为环丙基烷基或环丁基烷基,
12.式(X-l)所示的4匕合物或其盐，<formula>formula see original document page 8</formula>烷基,式中、R"为卣素或闺代烷基，W为环丙基烷基或环丁基烷基，R5为
13，式(XI-1)所示的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 8</formula>式中、R"为卣素或囟代烷基，R5为烷基。
全文摘要
本发明提供一种特定的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法。提供式(I)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法，包括使式(II)所示的化合物选择性地卤化的工序，式中、R^1a和R³分别独立地为卤素或卤代烷基；R²为环丙基烷基或环丁基烷基；Hal为氯原子或溴原子，式中、R^1a、R²和R³如上所述。
文档编号C07D231/08GK101558056SQ200780046280
公开日2009年10月14日 申请日期2007年12月14日 优先权日2006年12月15日
发明者上林繁久, 吉田辰德, 小柳彻, 山元一浩, 田口阳平, 米田哲夫, 谷村丰史 申请人:石原产业株式会社