专利名称：：在甾族化合物上非对映选择性获得手性伯胺的新方法在甾族化合物上非对映选择性获得手性伯胺的新方法
技术领域：
：本发明的目的是在甾族化合物上非对映选择性(diast6r6os61ective)获得手性伯胺的方法。因为它能开发合成甾族化合物的新途径，其中包括以工业规模获得非对映选择性手性胺，所以本发明方法是特别有意义的。描述了能把伯胺引入到甾族化合物上的合成途径。一般而言，这些合成途径一般地涉及通过如氬化物、在乙酸中的锌、在醇中的钠的还原剂的作用来还原取代或未取代的將。这些方法最通常地得到各种比例的胺的a和p异构体的混合物。这些非对映异构体最通常地应该采用制备色谱法进行分离。因此，这些合成途径不能被转移到工业水平上。在现有技术文件中，可以更特别地列举专利申请WO01/83512,它描述了在立体选择性条件下，在钯催化剂存在下借助于氢化物或氢，通过还原适当构型的叠氮基团而得到的带有氨基基团的甾族化合物。根据工业现场，将上述技术，特别地利用叠氮中间体的这些技术转移到工业规模是特别困难的，甚至是不可能的。事实上人们知道，以工业规模使用叠氮化学需要建造特殊的设备。在微量酸的存在下，这些叠氮化物产生叠氮酸(或叠氮化氢)，它是剧毒并极易爆炸的气体。重金属叠氮化物同样特别易爆，因此，应该避免叠氮化物与含重金属的合金发生的任何接触。因此，这意味着为了进行与叠氮化钠的反应，要采取繁重而恰当的安全措施。出版物J.Chem.Research(5),2003年，第234-235页回顾了由3國羟基衍生物通过曱苯磺酰化作用、生成叠氮化物和还原成胺而得到3-氨基甾族化合物。它增加了该方法导致在3位的构型反转。它描述了不会引起构型反转的4步可替换方法，该方法主要在于在吡啶中用羟胺处理在3位的酮，通过在异丙醇中的钠使该將还原，以及利用乙酸处理该反应介质。出版物Bull.Soc.Chim.,1971年,第11期，第4072-4078页回顾了目前已知的获得3-氨基甾族化合物的不同方法，这些方法在于还原3-肟基化合物(Na-醇、LiAlH4-醚/二-恶烷、LiAlH4-AlCl3配合物)，并明确指出由于难以从所得到的复杂混合物中分离出该衍生化合物，这些方法仅5仅很困难地得到这些伯胺。得到在3位异构体以及降解/重排化合物的混合物。描述了还原3-肟基化合物的两种其它更立体选择性方法，在亚当斯铂(platined，Adams)存在下催化氢化和在乙胺中锂的作用。其后者得到主要是卩胺混合物，因此需要通过结晶或色谱法分离出a异构体。本申请人已开发出由肟开始制备甾族化合物伯胺的完全立体选择性的新方法，由于该分子还没有对该反应条件敏感的取代性，因此易于以工业规^t和一般应用的转移。因此，本发明的目的是一种在甾族化合物骨架上的1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位的a或卩构型甾族化合物伯胺的立体选择性获得方法，其特征在于在温度-33。C至-9(TC时，在醚类溶剂与脂肪醇的混合物中用液氨中的金属锂处理式(II)肟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中R代表氬原子、含有l-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，或含有至多12个碳原子的芳基或芳烷基，Rl代表氢原子或含有1-4个碳原子的低级烷基，R2代表含有l-4个碳原子的低级烷基，该肟官能位于骨架上的l、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位，该骨架还可以被一个或多个在上面所限定的反应条件不敏感的基团取代，得到期望的下式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)式中a或卩构型的胺是在对应于在式(n)化合物上的肟的位置的位置上。得到的胺是平伏构型(configuration6quatoriale)的，这对应于最稳定的热力学位置。对前面提到的反应条件敏感的这些基团是有机化学工作者所熟知的，但如所指出的，本发明方法具有一般的应用，由于在所使用的还原条件下肟的反应性，利用所测定量的锂(使用跟踪反应和肟消失时中断反应进行测定)可以避免接触纟皮认为是敏感的其它基团，例如酯、酰胺、酮，甚至芳族取代基或双键。不可以存在的基团主要是共轭烯酮。所使用的锂的量至少确实是4当量的最小理论量，但，以及可能需要本
技术领域：
的技术人员知道的较大的量，特别地如果该分子含有一个或多个不稳定质子，因此导致消耗锂。特别地，本发明的目的是一种如以上定义的方法，其特征在于在-50。C至-80。C的温度下进行操作。更特别地，本发明的目的是一种如以上定义的方法，其特征在于所使用的醇是直链、支链或环状的含有1-6个碳原子的链烷醇，它任选地被一个或多个氟原子取代。更特别地，本发明的目的是一种如以上定义的方法，其特征在于所使用的醇是直链或支链的含有l-4个碳原子的链烷醇，它任选地被一个或多个氟原子取代。更特别地，本发明的目的是一种如以上定义的方法，其特征在于所使用的醚类溶剂是四氪呋喃或曱基四氬呋喃。然而，根据本发明可以使用本
技术领域：
的技术人员已知的在反应条件下为液体的其它醚。R可以是如前定义的任意烷基、芳基或芳烷基，然而，特别地，本发明的目的是一种方法，其特征在于R代表曱基、乙基或苄基。以及如上所述，本发明方法具有一般的应用，本发明的目的特别地是一种如前面定义的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元(616ment)取代，该单元选自囟素、游离或被保护的酮、游离或呈醚化形式的羟基、氨基、羧基、酯化羧基、酰亚胺、酰胺、饱和或不饱和的直链、支链或环状的一价或二价碳链，该碳链含有至多15个碳原子，必要时被l-3个氧原子、硫原子或氮原子中断，并且任选地被羟基、游离或被保护的酮、卣素、羧基、酯化羧基取代，必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或多个共轭或非共轭的双键。当甾族化合物骨架被多个选自如上所定义的单元取代时，它可多次涉及同一种单元，例如卣素、酮或鞋基，其是游离或被保护的。对于"卣素，，应该优先理解是氟。对于"醚化羟基基团，，应该理解是化学工作者知道的任何常用的保护，它涉及羟基基团的保护或固定在骨架两个相邻碳上的两个羟基基团的保护。例如可以列举可分裂的醚，如与C(i-6)烷基，特别地甲基或正丁基形成的醚，与C(w)烷基-苯基，特别地与千基、对-甲氧基节基、对-硝基节基形成的醚、烯丙基醚、三苯甲基醚、甲氧基曱醚、甲氧基乙氧基甲醚、乙氧基乙醚、四氢吡喃醚、含曱硅烷基的醚，特别地三甲醚、三乙醚或三异丙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚或二甲基芳基甲硅烷基醚。还可以列举可分裂的酯，例如与乙酰基、苯曱酰基、苯基乙酰基、甲酰基、囟代乙酰基(如氯乙酰基、二氯或三氯乙酰基，或三氟乙酰基)生成的酯。还可以列举碳酸酯，以及环状缩酮，如-0-(CH2)m-0-、-0-(CH2)m-S-、-S-(CH2)m-S-、-O-CI^-CCCw烷基)2-CH2-0-，或无环缩酮，如-(CH30)2-或-(EtO)2-,m优选地是l、2或3。"酮基团保护"理解为化学工作者已知的任何保护，特别地上面列举的缩酮和硫代缩酮。"氨基"理解为伯氨基、仲氨基或叔氨基，特别地CG-6)烷基或二烷基氨基。"酯化羧基"特別地理解为C(!-6)烷基酯。所迷碳链可以是甾族化合物领域中已知任何链，特别地直链、支链或环状烷基、烯基、炔基或亚烷基，它们被1-3个杂原子中断和/或如前所指出地被取代。作为1-12个碳原子的直链或支链烷基链的实例，可以特别地列举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基和它们的支化异构体，如异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-曱基戊基、仲丁基、叔丁基、特戊基。作为环状烷基链的实例，可以特别地列举环丙基、环丁基、环戊基、8环己基、环庚基或环辛基，它们任选地被取代，例如被含有l-4个碳原子的烷基基团取代。作为烯基链的实例，可以特别地列举乙烯基、烯丙基或丁烯基。作为炔基链的实例，可以特别地列举乙炔基或炔丙基。作为亚烷基链的实例，可以特别地列举亚甲基或来自于上述烷基的二价链。必要时，这种链可以被固定在骨架的两个相邻碳上，并同时构成双环系统。当这些环含有一个或多个双键时，它们特别地是在1(2)、3(4)、1、3、5、5(6)、6(7)、9(11)、15(16)或16(17)位上。本发明特别地还有一个目的是如前所定义的方法，其特征在于当该甾族化合物被亚烷基链取代时，它不是在17位的亚甲基。更特别地，本发明还有一个目的是如前所定义的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，所述单元选自氟、游离或被保护的酮、游离或被保护的羟基、氨基、醚、酰胺、酰亚胺、如上定义的烷基链、烯基链、炔基链和亚烷基链，必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或多个共轭或非共轭的双4定。非常特别地，本发明还有一个目的是如前所定义的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，所述单元选自游离或被保护的酮、游离或被保护的羟基和直链或支链烷基链，它们含有至多12个碳原子，必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或两个双键。通过下述实施例说明本发明。实施例l:3-!3氨基雄甾烷醇酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>雄甾烷醇酮3-Z,E-甲基肟的制备在室温下，将30g雄甾烷醇酮溶于120ml四氢呋喃中。在20。C时，往该溶液中添加21.;54ml三乙胺(1.5当量)和18.8ml32%m/m(2当量)氬氧化钠水溶液。在激烈搅拌下添加47.6ml31%m/m(l.9当量)的曱基羟胺盐酸盐水溶液。在20。C时搅拌该双相溶液3h,然后在60。C时搅拌2h，在反应结束时采用CCM进行4企测。在60。C在真空下进行蒸馏，通过加水保持恒定的反应体积，直到馏出物的折射率是水的折射率。该产物在溶剂交换期间进行结晶。在2CTC时搅拌16h，然后在20。C时往该悬浮液中添加180ml水。在该温度下搅拌30分钟，然后使固体脱水，用水洗涤。产物在4(TC时干燥18h。得到WJg雄甾烷醇酮3^3-甲基肟(收率=100%)。R.M.N.谱1H(300画z),DMSOd6参照于2.52ppm，5(ppm)。Z和E异构体的50/50混合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>质谱正离子模式电喷雾电离。MH+=(m/z)=3203-B-氨基雄甾烷醇酮将20g雄甾烷醇酮3-Z,E-甲基肟悬浮于200ml四氢呋喃和25ml异丙醇中。把该悬浮液添加到-50。C的100ml液氨中。冷却到-70。C,分9份添加1.942g颗粒状锂(4.47当量)。保持搅拌1小时，然后通过添加16.7g氯化铵(5当量)处理该反应。随后将该悬浮液加热到室温，在2(TC添加40ml水，再在60。C在真空下进行蒸馏。通过有规律添加水保持反应体积不变，直到馏出物的折射率接近水的折射率。使该含水悬浮液冷却到20°C,用200ml二氯曱烷进行萃取。过滤不溶物，然后使有机相蒸发至干。得到6.95g干的萃取物。另一方面，将该不溶物溶于700ml二氯曱烷和550ml水中，加入2ml32%m/m的氢氧化钠水溶液将pH调整到12.5。使该有机相蒸发至干，并得到10.4g额外产物。合并所述2批产物，即17.35g,产率=95.1%使5g这种产物在20。C时悬浮在150ml乙酸乙酯中lh,过滤产物，并用乙酸乙酯洗涤。得到2.5g纯3-卩-氨基雄甾烷醇酮。R.M.N.镨lH(400固z),CDC13dl参照于7.27ppm.观<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>伯胺的a/卩比=0/100质谱正离子才莫式电喷雾电离。MH+(m/z)=292。实施例2:17-B-氨基DHEAC20H31NO2=317.47C,9H31NO=289.47DHEA17-E-曱基肟的制备将50gDHEA溶于200ml甲苯和124ml吡啶(8.9当量)中。在20°C时添加16.25g曱氧基胺盐酸盐(纯度98%,即1.1当量)。在50。C时搅拌5h,然后在3(TC时搅拌48h。脱水，用水洗涤，随后在真空下干燥固体。另一方面，滗析滤液并用2次500ml水洗涤有机相。在真空下蒸馏有机相至干。将干提取物和预先过滤的晶体混合在一起。得到53.07gDHEA的17-E-甲基肟，即总产率96.4%。R.M.N.谱400MHz,CDC13dl。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3位的质子是竖立的(axial)(3-卩醇)。编号■观测5'HS'HlittAE51HlittAZ观测513。S13Clitt厶E513ClittAZ18-Me0.930.931.0517.516.913.417---170.9170.0170.4162.40-2.502.53-2.522.42-2.3226.425.029.2Obs^观测的，littH^据文献质谱正离子才莫式电喷雾电离。MH+=318。17-B-氨基DHEA在-50。C时冷凝50ml氨，在该温度下添加5gDHEA17-E-甲基肟在50ml四氢呋喃和7.9ml异丙醇中的溶液(即6.55当量)。在-50。C与氩气下，分份地添加1.078g颗粒锂(即9.86当量)。在-50。C时搅拌8小时，然后使温度回升到20。C。该产物在温度回升过程中进行结晶。添加50ml水，然后在2(TC时搅拌该悬浮液2h,随后脱水，用水洗涤。在40。C时在真空干燥固体，得到4.55g17-(3-氨基DHEA,即产率100%。R.M.N.镨:400MHz,CDC13dl编号观测5'H峰裂数J(enHz)观测S'3C编号观测S'H峰裂数J(enHz)观测S13C11.051.87mdt(l3.5-3.5)38.5111.481.61mm21.821.481.78mm32.21.011.83mdt(l3.0-3.5)37.633.39tt(5.5-11.0)72.213--43.342.172.22mm43.0140.98m54.65--142.1151.211.64dq(5.5陽12.0)m24.665.34d(5.0)122.1161.321.99ddt(2.5-9.0-12.0)m31.571.551.99mm32.7172.60t(9.0)63.481.49m33.518德0.69s11.290.95m51.819-Me1.03s19.910--37.6133位的质子是a,因此3-|3-醇。产物17-|3氨基纯度达96%。伯胺的a/|3=4/96质谱正离子模式电喷雾电离MH+=290。实施例12-!3-氨基核柯配基n2(3-aminoh6cog6nine)12-Z,E-曱基肟核柯配基的制备在20。C时，将20g核柯配基溶于40ml甲苯和15.8ml吡啶中(即8.9当量)。在20。C时，添加2.03g曱氧基胺盐酸盐(即1.1当量)。得到白色悬浮液，在50。C时搅拌该悬浮液3h,再在30。C时搅拌15h。脱水，再用水洗涤。在40。C时在真空下干燥该产物。得到7.05g12-Z,E-甲基肟核柯配基，即产率69.5%。R.MN.谱400MHz,CDC13dl质子谱—14编号观测5'H峰裂数J(Hz)编号观测5峰裂数J(Hz)11.071.76MM151.402.07mm21.451.85MM164.39m33.60tt(5.0和U.0)172.56dd(6.5-8.5)41.321.58MM18-Me0.95s51.13M19-Me0.88s61.611.72mm201.86m70,911.75mm211.10d(7,0)81.76m22--90.87m231.34m10--241.47-1.65m-m111.653.16mdd(5,0-15.0)251.67m12263.383.50t(ll.O)ddd(l.5-4.0-11.0)13--27-Me0.80d141.35mOMe3.78s碳镨:15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>质子语:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*:归属可能i皮l页侈'J(attributionspouvant6treinvers6es)。19-Me:12.9ppm,这是5a系列的特征。在3位的H:3.59ppm;它是竖立的，因此a,因为它呈现三重线形式，同时J=4.5和ll.OHz。伯胺的a/|3=5/95质谱正离子模式电喷雾电离MH+=432。实施例4:6-a-氨基胆甾烷醇6-E-甲基將胆甾烷醇的制备在2(TC时，将10g6-氧代胆甾烷醇(纯度99%)溶于40ml曱苯和17.63ml吡啶中(即8.9当量)。在20。C时，添加2.30g甲氧基胺盐酸盐(l.l当量)。得到白色悬浮液，在5(TC时搅拌该悬浮液6h,再在25。C时搅拌30h。添加40ml水，蓬^f,去除水相。回收有4几相，用水洗涤。将溶液蒸馏至干。固体悬浮于40ml正-庚烷中，脱水，再用10ml正-庚烷洗涤。在真空下干燥该产物。得到10.14g6-E-甲基肟胆甾烷醇，即产率95.5%。RMN语CDC13,AE异构体(相对于在7位的CH2顺式OMe);在3位竖立的H,在3位的OH因此是卩(5a系列)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>质谱正离子才莫式电喷雾电离MH+=432。6-a-氨基胆甾烷醇在-50。C时冷凝50ml氨，然后在该温度下添加5g6-E-甲基肟胆甾烷醇在50ml四氢呋喃和5.80ml异丙醇中的悬浮液(即6.5当量)。冷却到-65。C,然后在搅拌和氩气下，在5小时内分份添加0.490g颗粒锂(即6.1当量)。保持搅拌l小时，然后使温度回升到20°C。添加50ml水，在真空下蒸去四氬呋喃。脱水，用水洗涤。在40。C时真空干燥固体。得到6-a-氨基胆甾烷醇，产率80.2%。RMN谱400MHz,氖化甲醇。编号观测5'H峰裂数J(Hz)观测5130:编号观测5'H峰裂数J(Hz)观测s"c11.001.72mm38.3141.06m57.321.411.75mm31.6151.191.40mm24.93(竖立的)3.48tt(4.5-U0)71.7161.301.85mm29.541.161.98mdt(12.0-3.5)33.2171.13m57.550.91m52.718-Me0.69s12.46(竖立的)2.55dt(3.5-U.0)49.919-Me0.84s13.770.771.87q1(12.0)dt(12.0-3.5)42.0201.39m36.881.49m35.7210.93d(7.0)19.090.70m55.3221.031.38mm37.110--36.7231.131.64mra25.0111.331.53mm22.1241.16m40.7121.152.02mdt(12.0-3.5)41.1251.53m29.013_-43.526和270.870.88d(7.0)d(7.0)23.023.0在3位竖立的H,在3位的OH是卩(5a系列)伯胺的a/p=100/0质谱画+=404。20权利要求1.在甾族化合物骨架上的1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位的α或β构型的甾族化合物伯胺的立体选择性获得方法，其特征在于在-33℃至-90℃的温度下，在醚类溶剂与脂肪醇的混合物中，用液氨中的金属锂处理下式(II)肟式中R代表氢原子、含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基或含有至多12个碳原子的芳基或芳烷基，R1代表氢原子或含有1-4个碳原子的低级烷基，R2代表含有1-4个碳原子的低级烷基，该肟官能位于骨架上的1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位，该骨架还可以被一个或多个对在上面所限定的反应条件不敏感的基团取代，得到式(I)的期望化合物其中α或β构型的胺是在对应于在式(II)化合物上的肟的位置的位置上。2.根据权利要求1所述的在甾族化合物骨架上1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位的a或卩构型甾族化合物伯胺的立体选择性获得方法，其特征在于在-33。C至-90。C的温度下，在醚类溶剂与脂肪醇的混合物中用液氨中的金属锂处理下式(II)肟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中R代表氢原子、含有l-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，或含有至多12个碳原子的芳基或芳烷基，该肟官能位于该骨架上1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位，该骨架还可以被一个或多个对在上面所限定的反应条件不敏感的基团取代，得到式(I)期望化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中a或(3构型的胺是在对应于式(II)化合物上坊的位置的位置上。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在-50。C至-80。C的温度下进行操作。4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的醇是直链、支链或环状的含有1-6个碳原子的链烷醇，它任选地被一个或多个氟原子取代。5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的醇是直链或支链的含有l-4个碳原子的链烷醇，它任选地被一个或多个氟原子取代。6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的醚类溶剂是四氢呋喃或曱基四氢呋喃。7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的方法，其特征在于R代表甲基、乙基或节基。8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的式(II)甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，该单元选自卣素、游离或被保护的酮、游离或呈醚化形式的羟基、氨基、羧基、酯化羧基、酰亚胺、饱和或不饱和的直链、支链或环状的一价或二价碳链，该碳链含有至多15个碳原子，必要时被l-3个氧原子、硫原子或氮原子中断，并任选地被羟基、或游离或被保护的酮、卣素、羧基、酯化羧基取代，并且在必要时，在A和/或B环和/或C和/或D环中含有一个或多个共轭或非共轭的双键。9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的方法，其特征在于当所述甾族化合物被亚烷基链取代时，它不是在17位的亚甲基。10.根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，所述单元选自氟、游离或一皮保护的酮、游离或^皮保护的羟基、氨基、醚、酰胺、酰亚胺、如上所定义的烷基链、烯基链、炔基链和亚烷基链，并且在必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或多个共轭或非共轭的双一睫。11.根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，该单元选自游离或被保护的酮、游离或被保护的羟基和含有至多12个碳原子的直链或支链烷基链，并且必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或两个双键。全文摘要本发明的目的是一种用于在甾族化合物上得到伯胺的非对映选择性方法，该方法在于在醚/醇混合物中利用在低温的氨中的锂还原肟。文档编号C07J41/00GK101558079SQ200780046072公开日2009年10月14日申请日期2007年12月11日优先权日2006年12月13日发明者A·西蒙内特,D·伯纳德,G·卡泽纳夫,G·奥唐,J·鲍斯奎特-弗朗西丝申请人:赛诺菲-安万特