用作蛋白激酶抑制剂的二氢吡啶衍生物的制作方法

专利名称：用作蛋白激酶抑制剂的二氢吡啶衍生物的制作方法
专利说明用作蛋白激酶抑制剂的二氢吡啶衍生物 本发明涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新的二氢吡啶衍生物、其制备方法及其用于治疗c-Met介导的疾病或c-Met介导的病症的用途。
在过去二十年中，许多研究途径已证实受体酪氨酸激酶(RTK)介导的信号转导在调节哺乳动物细胞生长中的重要性。最近，临床中使用酪氨酸激酶的选择性小分子抑制剂作为抗肿瘤发生药已获得结果。
c-Met是由Met原癌基因编码的受体酪氨酸激酶(RTK)，其转导肝细胞生长因子(HGF，也被称为分散因子(SF))的生物学效应[Jiang等人Crit.Rev.Oncol.Hematol.29209-248(1999)]。c-Met和HGF在许多组织中表达，尽管它们的表达通常分别主要限于上皮细胞和间叶细胞来源的细胞。c-Met和HGF为正常哺乳动物发育所需且已在细胞迁移、细胞增殖和存活、形态分化，以及3维管状结构的组织(例如肾小管细胞、腺形成等)中被证明是重要的。除了它对上皮细胞的效应，HGF/SF已被报道为血管发生因子，内皮细胞中的c-Met信号转导可以诱导血管发生必需的许多细胞响应(增殖、运动、侵入)。
c-Met受体和HGF在许多人类癌症中经常为过度表达和组成性活性的。事实上，公开的数据已经证实，c-Met和/或HGF的过度表达常常是大量实体瘤类型(包括肺、肝、胃和乳房的实体瘤)的消极预后指示。类似地，多项体外和体内数据指示，c-Met RTK在肿瘤的生长调节和转移的扩散方面起关键作用。重要地，体内实验已证明，抗c-Met或抗HGF核酶、抗HGF单克隆抗体、HGF肽拮抗剂和对抗c-Met的小分子激酶抑制剂在各种动物肿瘤模型中引起明显的肿瘤消退。c-Met还直接涉及没有成功治疗方案的癌症，例如胰腺癌、胶质瘤和肝细胞癌。而且，在人类中，已经在遗传性肾细胞癌(HPRC)中建立c-Met活化与肿瘤发生之间的因果联系，证实c-Met活化的突变直接导致这些肿瘤的形成并且在这些患者中是主要缺陷。
考虑到c-Met活化对肿瘤发生的影响和酪氨酸激酶抑制剂近期在临床上的成功，会期望开发c-Met激酶的小分子抑制剂作为多种实体瘤类型的治疗剂并用于其他增生性疾患，尤其是在目前对于涉及其活化的大多数疾患的治疗不充分的情况下。
c-Met抑制剂已公开在WO 2004/076412和WO 2006/021881中，并且已在近期作了综述[J.J.Cui，Expert Opin.Ther.Patents(2007)17(9)1035-1045]。
考虑到现有技术，通过提供对c-Met激酶具有抑制活性的可选化合物，可以因此看到本发明要解决的目标技术问题。
根据本发明，通过提供式I的新化合物或者它们的药学可接受的衍生物或盐，已经解决了所述技术问题，
其中， R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的羟烷基或任选取代的烷氧基烷基； R2选自
其中 A和B各自独立地为C-R11或N； D和E各自独立地为N-R12、O或S； W、X、Y和Z各自独立地为C-R11、C-R14或N； n＝1、2或3； R3是氢、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基； R4是卤代烷基、R7、R7-氨基环烷基、R7-氨基环烯基、芳基、杂芳基、-(CH2)mNR8R9或-C(＝O)OR8； R5是氢、任选取代的芳烷基、任选取代的羟烷基、R7、-C(＝O)OR8、-CH2C(＝O)NR8R9或-(CH2)mNR8R9； 或者 R4和R5共同形成烯基桥； R6是C1-3烷基或氨基； R7是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基； R8是氢或任选取代的烷基； R9是氢或任选取代的烷基； R10是氢、羟基、卤代、氨基、-C(＝O)OR8、-CH(＝NOR8)、-NR8R9、任选取代的烷基或任选取代的芳基； R11在各种情况下独立地为氢、卤代、氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基； R12是氢、氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基； R14在各种情况下独立地为氢、卤代、氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基或-R16-C(＝O)N(R15)2； R15在各种情况下独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代； R16在各种情况下独立地为直接键或为直链或支链烯基或亚烯基，其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代；优选R16为直接键； m为0、1、2、3或4； 条件是当R1和R5为氢，R3为氰基，且R4和R6为甲基时，则R2不能为4-羟基苯基。
本发明涵盖单独的立体异构体形式或作为其立体异构体的混合物的式I的化合物，以及它们的药学可接受的衍生物或盐。
在另一方面，本发明提供药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的上述式I的化合物和药学可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供治疗由抑制哺乳动物中的c-Met激酶活性来缓解的疾病、疾患或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的上述式I的化合物。这样的疾病、疾患或病症包括但不限于癌症和其他增殖性疾患。
本发明提供的化合物还用于研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由这样的激酶介导的细胞内信号转导途径；以及对比评价新的激酶抑制剂。
定义 在此整个说明书和接着的权利要求中，除非上下文另外要求，词语“包括”、以及变体如“包含”和“含有”会被理解为意指包括所述组分或步骤或者组分或步骤的组，但不排除任何其他组分或步骤或者组分或步骤的组。
用于本文时，除非上下文另有清楚地指示，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数所指对象。例如，“一个化合物”指一种或多种这样的化合物，而“所述酶”包括特定的酶以及如本领域技术人员已知的其他家族成员及其等效形式。
此外，在用于说明书和所附权利要求时，除非相反地说明，下列术语具有所示的意义 “氨基”指-NH2基团。
“氰基”指-CN基团。
“羟基”指-OH基团。
“硝基”指-NO2基团。
“氧代”指＝O基团。
“烷基”指直链或支链烃基，只由碳和氢原子组成，没有不饱和度，具有一至十二个碳原子，优选一至八个碳原子，更优选一至六个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非说明书中另有具体说明，烷基可以独立地被选自下列的一个或多个取代基任选取代卤代、氰基、硝基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)或-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“烯基”指直链或支链烃基，只由碳和氢原子组成，包含至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选二至八个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分相连，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非说明书中另有具体说明，烯基可以独立地被选自下列的一个或多个取代基任选取代氰基、硝基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“炔基”指直链或支链烃基，只由碳和氢原子组成，包含至少一个三键，任选包含至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选二至八个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分相连，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有具体说明，炔基可以独立地被选自下列的一个或多个取代基任选取代氰基、硝基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”指将分子的剩余部分与基团相连的直链或支链二价烃，只由碳和氢原子组成，没有不饱和度且具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。
亚烷基链通过单键与分子的剩余部分相连并通过单键与基团相连。亚烷基链与分子的剩余部分和与基团的连接点可以是通过亚烷基链中的一个碳或者通过链内的任何两个碳。除非说明书中另有具体说明，亚烷基链可以独立地被选自下列的一个或多个取代基任选取代卤代、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“亚烯基”或“亚烯基链”指将分子的剩余部分与基团相连的直链或支链二价烃，只由碳和氢原子组成，包含至少一个双键并具有二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。所述亚烯基链通过双键或单键与分子的剩余部分相连和通过双键或单键与基团相连。亚烯基链与分子的剩余部分和与基团的连接点可以经过所述链中的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另有具体说明，亚烯基链可以独立地被选自下列的一个或多个取代基任选取代卤代、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“亚炔基”或“亚炔基链”指将分子的剩余部分与基团相连的直链或支链二价烃，只由碳和氢原子组成，包含至少一个三键并具有二至十二个碳原子，例如亚丙炔基、亚正丁炔基等。所述亚炔基链通过单键与分子的剩余部分相连和通过双键或单键与基团相连。所述亚炔基链与分子的剩余部分和与基团的连接点可以经过所述链中的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另有具体说明，亚炔基链可以独立地被选自下列的一个或多个取代基任选取代烷基、烯基、卤代、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，包含一至十二个碳原子。烷氧基的烷基部分可任选地被取代，如上文对烷基的定义。
“烷氧基烷基”指式-Ra-O-Ra的基团，其中每个Ra独立地为如上文所定义的烷基。氧原子可以键合到任一烷基的任何碳上。烷氧基烷基的每个烷基部分可任选地被取代，如上文对烷基的定义。
“芳基”指芳族单环烃环系统或芳族多环烃环系统，只由氢和碳组成并包含6至19个碳原子，其中所述环系统可以是部分或完全饱和的。芳基包括但不限于基团如芴基、苯基和萘基。除非说明书中另有具体说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)表示包括任选地由独立选自下列的一个或多个取代基取代的芳基烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R16-OR15、-R16-OC(＝O)-R15、-R16-N(R15)2、-R16-C(＝O)R15、-R16-C(＝O)OR15、-R16-C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)C(＝O)OR15、-R16-N(R15)C(＝O)R15、-R16-N(R15)C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-R16-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且每个R16独立地为直接键或为直链或支链亚烷基或亚烯基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“芳烷基”指式-RaRb的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Rb为如上文所定义的一个或多个芳基，例如苯基、二苯甲基等。所述芳基可任选地被取代，如上文所描述。
“芳烯基”指式-RcRb的基团，其中Rc为如上文所定义的烯基，Rb为一个或多个如上文所定义的芳基。所述芳烯基的芳基部分可任选地被取代，如上文对芳基的描述。所述芳烯基的烯基部分可任选地被取代，如上文对烯基的定义。
“芳炔基”指式-RdRb的基团，其中Rd为如上文所定义的炔基，Rb为一个或多个如上文所定义的芳基。所述芳炔基的芳基部分可任选地被取代，如上文对芳基的描述。所述芳炔基的炔基部分可任选地被取代，如上文对炔基的定义。
“芳氧基”指式-ORb的基团，其中Rb为如上文所定义的芳基。所述芳氧基的芳基部分可任选地被取代，如上文所定义。
“芳烷氧基”指式-ORb的基团，其中Rb为如上文所定义的芳烷基。所述芳烷氧基的芳烷基部分可任选地被取代，如上文所定义。
“环烷基”指稳定的非芳族单环烃基或非芳族多环烃基，只由碳和氢原子组成，其可包含稠合或桥连的环系统，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，且其为饱和或不饱和的，并通过单键与分子的剩余部分相连。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷、降莰烷、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非说明书中另有具体说明，术语“环烷基”意指包括由独立选自下列的一个或多个取代基任选取代的环烷基烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氨基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R16-OR15、-R16-OC(＝O)-R15、-R16-N(R15)2、-R16-C(＝O)R15、-R16-C(＝O)OR15、-R16-C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)C(＝O)OR15、-R16-N(R15)C(＝O)R15、-R16-N(R15)C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-R16-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且每个R16独立地为直接键或为直链或支链亚烷基或亚烯基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“环烷基烷基”指式-RaRe的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Re为如上文所定义的环烷基。所述烷基和环烷基可任选地被取代，如本文所定义。
“环烷基烯基”指式-RcRe的基团，其中Rc为如上文所定义的烯基，Re为如上文所定义的环烷基。所述烯基和环烷基可任选地被取代，如本文所定义。
“环烷基烯炔”指式-RdRe的基团，其中Rd为如上文所定义的炔基，Re为如上文所定义的环烷基。所述炔基和环烷基可任选地被取代，如本文所定义。
“卤代”指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”指被上文定义的一个或多个卤代基团取代的如上文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。所述卤代烷基的烷基部分可任选地被取代，如上文对烷基的定义。
“卤代烯基”指被上文定义的一个或多个卤代基团取代的如上文所定义的烯基。所述卤代烷基的烯基部分可任选地被取代，如上文对烯基的定义。
“卤代炔基”指被上文定义的一个或多个卤代基团取代的如上文所定义的炔基。所述卤代烷基的炔基部分可任选地被取代，如上文对炔基的定义。
“杂环基”指稳定的3-至18-元非芳族环基，由二至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的一至六个杂原子组成。除非说明书中另有具体说明，所述杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可包含稠合或桥连的环系统；且所述杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且所述杂环基可以是部分或完全饱和的。这样的杂环基的实例包括但不限于氮杂

基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、六氢-1H-1，4-二氮杂

基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、环氧乙烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，术语“杂环基”意指包括任选由选自下列的一个或多个取代基取代的如上文所定义的杂环基烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代(thioxo)、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R16-OR15、-R16-OC(＝O)-R15、-R16-N(R15)2、-R16-C(＝O)R15、-R16-C(＝O)OR15、-R16-C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)C(＝O)OR15、-R16-N(R15)C(＝O)R15、-R16-N(R15)C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-R16-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且每个R16独立地为直接键或为直链或支链亚烷基或亚烯基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“N-杂环基”指上文所定义的杂环基，其包含至少一个氮且其中杂环基与分子的剩余部分的连接点经过杂环基中的氮原子。N-杂环基可任选地被取代，如上文对杂环基的描述。
“杂环基烷基”指式-RaRf的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Rf为如上文所定义的杂环基，且如果所述杂环基是含氮的杂环基，则所述杂环基可以与烷基相连于氮原子处。所述杂环基烷基的烷基部分可任选地被取代，如上文对烷基的定义。所述杂环基烷基的杂环基部分可任选地被取代，如上文对杂环基的定义。
“杂环烯基”指式-RcRf的基团，其中Rc为如上文所定义的烯基，Rf为如上文所定义的杂环基，且如果所述杂环基是含氮的杂环基，则所述杂环基可以与烯基相连于氮原子处。所述杂环烯基的烯基部分可任选地被取代，如上文对烯基的定义。所述杂环烯基的杂环基部分可任选地被取代，如上文对杂环基的定义。
“杂环炔基”指式-RdRf的基团，其中Rd为如上文所定义的炔基，Rf为如上文所定义的杂环基，且如果所述杂环基是含氮杂环基，则所述杂环基可以与炔基相连于氮原子处。所述杂环炔基的炔基部分可任选地被取代，如上文对炔基的定义。所述杂环炔基的杂环基部分可任选地被取代，如上文对杂环基的定义。
“杂芳基”指3-至18-元完全或部分芳族环基团，由一至十三个碳原子和选自氮、氧和硫的一至六个杂原子组成。为了本发明的目的，所述杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包含稠合或桥连的环系统；且所述杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化。实例包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯基(benzo[b][1，4]dioxepinyl)、1，4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂

基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非说明书中另有具体说明，术语“杂芳基”表示包括由选自下列的一个或多个取代基任选取代的如上文所定义的杂芳基烷基、烯基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R16-OR15、-R16-OC(＝O)-R15、-R16-N(R15)2、-R16-C(＝O)R15、-R16-C(＝O)OR15、-R16-C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)C(＝O)OR15、-R16-N(R15)C(＝O)R15、-R16-N(R15)C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-R16-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每个R15独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且每个R16独立地为直接键或为直链或支链亚烷基或亚烯基，且其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代。
“N-杂芳基”指上文所定义的杂芳基，其包含至少一个氮且其中所述杂芳基与分子的剩余部分的连接点经过所述杂芳基中的氮原子。N-杂芳基可任选地被取代，如上文对杂芳基的描述。
“杂芳烷基”指式-RaRg的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Rg为如上文所定义的杂芳基。所述杂芳烷基的杂芳基部分可任选地被取代，如上文对杂芳基的定义。所述杂芳烷基的烷基部分可任选地被取代，如上文对烷基的定义。
“杂芳烯基”指式-RcRg的基团，其中Rc为如上文所定义的烯基，Rg为如上文所定义的杂芳基。所述杂芳烯基的杂芳基部分可任选地被取代，如上文对杂芳基的定义。所述杂芳烯基的烯基部分可任选地被取代，如上文对烯基的定义。
“杂芳炔基”指式-RdRg的基团，其中Rd为如上文所定义的炔基，Rg为如上文所定义的杂芳基。所述杂芳炔基的杂芳基部分可任选地被取代，如上文对杂芳基的定义。所述杂芳炔基的烯基部分可任选地被取代，如上文对炔基的定义。
“羟烷基”指被一个或多个羟基(-OH)取代如上文所定义的烷基。如果所述羟烷基与杂原子(例如氧或氮)相连，则羟基不能与直接连接至杂原子的烷基中的碳相连。
“肟基烷基(Hydroxyiminoalkyl)”指如上文所定义的烷基，被肟基(＝NOH)取代。
“哺乳动物”包括人类和家畜，如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等。优选地，为了本发明的目的，所述哺乳动物为人类。
“任选(的)”或“任选(地)”表示随后描述的环境事件可能存在或不存在，并且所述描述包括所述事件或环境发生的情况和不发生的情况。例如，“任选被取代的芳基”表示所述芳基可能或不可能被取代且所述描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“药学可接受的衍生物”表示向接受者给药时，能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性的活性代谢物或残余物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其他衍生物或本发明的化合物。
用于本文时，术语“其抑制性的活性代谢物或残余物”表示其代谢物或残余物也是c-Met激酶的抑制剂。
“药学可接受的赋形剂”包括但不限于已由美国食品和药品管理局批准作为可接受的用于人类或家畜的任何辅剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”指这样的盐，它们保留了游离碱的生物学效应和性质，不会在生物学或其他方面不合意，并且是与无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸例如但不限于下列酸乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等形成。
“药学可接受的碱加成盐”指这样的盐，它们保留了游离酸的生物学效应和性质，不会在生物学或其他方面不合适。这些盐由将无机碱或有机碱加成到游离酸上而制得。源自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于下述物质的盐伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。
特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“药物组合物”指本发明的化合物和将生物学活性化合物递送至哺乳动物如人类中的领域中通常接受的介质的制剂。这样的介质包括对此的所有的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”指当向哺乳动物给药时(优选人类)，足以对哺乳动物(优选人类)的相关疾病或病症实现如下文所定义的治疗的本发明的化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量会根据例如所应用的具体化合物的活性；所述化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、整体健康、性别和饮食；给药模式和时间；排泄速率；联合用药；特定疾患或病症的严重性；以及经历治疗的个体而变化，但它可以由本领域普通技术人员根据其自身知识和本公开常规地确定。
“进行治疗”或“治疗”用于本文时涵盖对具有相关疾病或病症的哺乳动物，优选人类的相关疾病或病症的治疗，并且包括 (i)预防哺乳动物中发生疾病或病症，尤其是当这样的哺乳动物易患病但还没有诊断出患病时； (ii)抑制疾病或病症，即阻止它发展； (iii)缓解疾病或病症，即引起疾病或病症消退；或者 (iv)稳定疾病或病症。
用于本文时，术语“疾病”和“病症”可以互换使用或者可以不同，原因是特定疾病或病症可能没有已知的诱因(从而还没有研究出病因)，因此还没有被认为是疾病而只作为不合意的状况或综合征，其中临床医生已经或多或少地识别出了具体的症候群。
本文所示的本发明化合物和它们的结构还表示包括所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构(或构象异构))形式，它们可以根据对于氨基酸的绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。本发明表示包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋的、对映体富集的和任选的纯的形式。旋光(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成或手性试剂制备，或者可以使用常规技术例如但不限于使用手性柱的HPLC拆分。当本文所述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，预期所述化合物包括E和Z几何异构体两者。同样，预期还包括所有互变异构体形式。
“立体异构体”指由相同的原子以相同的键键合构成但具有不同三维结构的化合物，它们不可互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物并包括“对映异构体”，对映异构体指其分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”指质子从分子的一个原子漂移到同一分子的另一个原子上。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
另外，除非另有说明，本发明的化合物还意欲包括结构仅不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，除了用氘或氚代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-，或者14C-富集的碳(11C-、13C-或14C-碳标记；11C-、13C-或14C-同位素)代替碳的化合物处于本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本文使用的结构图表使用和遵守化学文摘服务社(CAS)规则。用于本文的化学命名规则使用和遵守化学文摘服务社(CAS)规则(对于本文使用的复杂化学名，将取代基命名在其连接基之前；例如2-环丙基乙基包括具有环丙基取代基的乙基骨架)，但在一些情况下使用计算机产生的名称(例如使用ISIS/Draw的AutoNom 2000)。在每种情况下，通过给出的或可源自实施例表格的结构式来定义化合物。
下列化合物用于说明使用的命名系统。

在化学结构图表中，标识了所有的键，除了一些碳原子，假定它们键合了足够的氢原子以满足化学价。
除非另有说明，化合物名称预期包括任何单一立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或立体异构体的混合物。
本文式中使用圆括号来节省空间。因此，式中使用圆括号指示圆括号内所含的基团直接与圆括号之前的原子相连。例如，术语-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8可以图示如下
本发明优选具有式I-3的式I的化合物
其中， A、B相互独立地为C-R11或N； D为N-R12、O或S； X、Y和Z相互独立地为C-R11或N； R12是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。
本发明优选式I的化合物，其中 A是C-R11， B是N， D是N-R12， X、Y和Z相互独立地为C-R11或N，其中X、Y和Z中至少两个是C-R11。
本发明更优选式I的化合物，其中 A是C-R11， B是N， D是N-R12， X、Y和Z相互独立地为C-R11，其中更优选C-R11是CH-基团。
本发明更优选式I的化合物，其中 D是NH-基团。
同样优选的化合物是具有式I-1的式I的化合物
其中， W、X、Y和Z各自独立地为C-R11、C-R14或N。
同样更优选的化合物是式I-1的化合物， 其中 W是CH或N； X是C-R14； Y和Z是CH； R7是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基； R10和R11不存在。
本发明更优选式I的化合物， 其中 R3是氰基。
本发明更优选式I的化合物， 其中 R4是任选取代的烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基； 优选C1-3烷基、苯基或吡啶基； 更优选甲基。
本发明更优选式I的化合物， 其中 R5是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基或苄基； 优选氢、C1-4烷基或苄基； 更优选甲基或氢。
本发明更优选式I的化合物， 其中 R4和R5共同形成烯基桥。
本发明更优选式I的化合物，其中 R6是C1-3烷基；更优选甲基。
本发明特别优选式I的化合物，即 80 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 81 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 82 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 83 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 84 1，4-二氢-4-[3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 85 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯； 86 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸； 87 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 88 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(2-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 89 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺； 91 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 92 3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯； 93 1，4-二氢-4-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 94.1 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈， 95 4-(3-氨基-1-苯甲酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈 99.2 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 103.2 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 1051，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[(苯基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 106.2 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺； 110 4-[3-氨基-1-(甲氧基-3-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 111 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[4-(1-哌嗪基)苯基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 114.2 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸二甲基酰胺； 118 1，4-二氢-4-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 119 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯； 120 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 121 4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 123 [4-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]苯基]-氨基甲酸甲酯； 124 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 125 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 127 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[(4-硝基苯基)甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 128 4-[3-[[(4-氨基苯基)甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 129 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺； 130 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 131 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯； 133 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 135 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-苯甲酸甲酯； 136 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-苯甲酸； 137 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 138 4-[3-[4-[(二甲氨基)甲基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 139 4-[3-[3-(二甲氨基)-1-丙炔基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 140 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 141 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-2-(二乙氨基)-乙酰胺； 142 4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 143 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 144 1，4-二氢-4-[3-(羟甲基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 145 4-(3-甲酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 147 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-N′-甲基-脲； 148 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 149 1，4-二氢-4-[3-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 150 1，4-二氢-4-[3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 151 4-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 152 1，4-二氢-4-[3-[4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 153 4-[3-氨基-1-[(4-氨基苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 155 4-[4-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯； 156 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(4-吗啉基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 157 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 158 4-(3-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 159 1，4-二氢-4-[3-[(E)-(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 160 1，4-二氢-4-[3-[(1E)-1-(羟基亚氨基)乙基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 163 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-吗啉基)苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 164 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 165.2 2，6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈； 166 1，4-二氢-4-[3-[[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 167.2 4-[5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯； 168 1，4-二氢-4-[3-[[[4-[(3-羟基-1-吡咯烷基)羰基]苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 169 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 170 1，4-二氢-4-[3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 172 1，4-二氢-4-[3-[[[4-[(2-羟基乙基)甲氨基]苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 173 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 174 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 175 1，4-二氢-4-[3-(3-异噁唑基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 176 1，4-二氢-4-(3-羟基-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 177 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(5-噁唑基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 178 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 204 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 249 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈； 250 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲腈； 251 3-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯； 252 2-(3-氨基苯基)-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 253 N-[3-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]苯基]-乙酰胺； 255 2-(2-氨基乙基)-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 261 4-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-苯甲酰胺； 264 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 265 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-联吡啶]-3，5-二甲腈； 266 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈； 267 2-(2-呋喃基)-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 268 3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶羧酸乙酯； 269 2，6-二乙基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 270 1，4-二氢-2-(4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 271 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6′-(4-吗啉基)-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈； 272 2-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 273 1，4-二氢-6′-[(2-羟基乙基)甲氨基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈； 274 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6′-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈； 275 6′-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈； 276 2′-氯-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-联吡啶]-3，5-二甲腈； 278 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2′-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-[2，4’-联吡啶]-3，5-二甲腈； 280 1，4-二氢-2′-[(2-羟基乙基)甲氨基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-联吡啶]-3，5-二甲腈； 281 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 282 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2-甲基-6-(2-甲基-3-呋喃基)-3，5-吡啶二甲腈； 288 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈； 289 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈； 290 3，5-二氰基-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1(4H)-吡啶乙酸乙酯； 292 1，4-二氢-1-(2-羟基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 293 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-1-(苯基甲基)-3，5-吡啶二甲腈； 294 1-乙基-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 297 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-1-(2-羟基乙基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 298 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈； 299 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-1-(2-羟基乙基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 301 1-环丙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 302 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1-(2-丙炔基)-3，5-吡啶二甲腈； 304 6，7，8，9-四氢-2-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基-2H-喹嗪-1，3-二甲腈。
本发明还特别优选式I的化合物，即 94.21，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈，乙酸盐； 99.15-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA盐； 103.1 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA盐； 106.1 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，TFA盐； 114.1 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸二甲基酰胺，TFA盐； 161 4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈，单盐酸盐； 165.1 2，6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈，TFA盐； 167.1 4-[5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，TFA盐； 2574-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 2581，4-二氢-2-[4-(羟甲基)苯基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 2594-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈； 2604-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸； 3061，4-二氢-1，2，6-三甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 3071，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 3084-[3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 3091，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 3101-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈； 3114-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈。
10 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯； 12 3-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐； 17 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酰胺； 21 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-3-吡啶基-苯甲酰胺； 22 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-苯甲酰胺； 23 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-苯甲酰胺； 26 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(4-哌啶基)乙基]-苯甲酰胺； 27 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-乙酰胺； 32 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-苯甲酰胺； 34[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-氨基甲酸，甲酯； 38N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-3-吡啶甲酰胺； 433-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-2-吡啶基-苯甲酰胺； 453-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(3-乙氧基丙基)-苯甲酰胺； 472-溴-N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-乙酰胺； 513-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(5-甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺； 57N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-4-吡啶甲酰胺； 58N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-2-吡啶甲酰胺； 603-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺； 613-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-2-噻唑基-苯甲酰胺； 623-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(6-甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺； 633-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(二甲氨基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺 65N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-咪唑-2-甲酰胺； 66N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-咪唑-5-甲酰胺； 68N-(6-氨基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酰胺； 723-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(羟甲基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺； 76 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-吡啶基]-苯甲酰胺； 1893′，5′-二氰基-1′，4′-二氢-N，2′，6′-三甲基-[2，4’-联吡啶]-6-甲酰胺； 1903′，5′-二氰基-1′，4′-二氢-2′，6′-二甲基-N-3-吡啶基-[2，4’-联吡啶]-6-甲酰胺； 1913′，5′-二氰基-1′，4′-二氢-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2′，6′-二甲基-[2，4’-联吡啶]-6-甲酰胺； 1923′，5′-二氰基-1′，4′-二氢-2′，6′-二甲基-N-2-吡啶基-[2，4’-联吡啶]-6-甲酰胺； 2193-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2-甲基-6-苯基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯； 2293-[2-(1-乙酰基-3-哌啶基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2303-[2-[1-(氨基羰基)-3-哌啶基]-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2323-[3，5-二氰基-1，4-二氢-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2333-[3，5-二氰基-1，4-二氢-2-甲基-6-(4-硝基苯基)-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2343-[3，5-二氰基-1，4-二氢-2-(4-羟基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2353-[2-(3-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2363-[2-(4-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2383-[2-(4-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺； 2393-[3，5-二氰基-1，4-二氢-2-(4-羟基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺； 2403-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2-甲基-6-苯基-4-吡啶基)-N-甲基-苯甲酰胺； 2463-[2-(3-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-苯甲酰胺； 2843-(3，5-二氰基-1，4-二氢-1，2，6-三甲基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯。
本发明还涉及制备式I-3的化合物的方法
其中 A、D、B、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6和R10如式I所定义， 所速方法包括下列步骤 (a)将式III的化合物
转化成式IIa的中间体醛，
其中 Q是氢、卤代、-CH2OH、氰基或-CO2R13； R13是氢、C1-4-烷基或苄基； (b)将步骤(a)获得的醛IIa转化成式I-3的化合物。
III至IIa和IIa至I的转化可以涉及一个或多个合成步骤，包括但不限于保护基操作。
在本发明的优选方法中，式IIa的中间体醛选自 3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-甲醛； 3-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛； 5-甲酰基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛； 1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醛； 3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛； 5-甲酰基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯； 4-氟-1H-吲唑-5-甲醛。
本发明还涉及上面明确提及的式IIa的中间体醛。
本发明还涉及制备其中R5不为氢的式I-3的化合物的方法，所述方法包括将式IV的化合物
转化为式I-3的化合物， 其中 A、D、B、X、Y、Z、R3、R4、R6和R10如式I所定义。
IV至I的转化可能涉及一个或多个合成步骤，包括但不限于保护基操作。
下列反应路线说明制备本发明的化合物，即式I的化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文式I所定义，作为单一立体异构体或作为立体异构体的混合物，或其药学可接受的衍生物。要理解在下面的描述中，取代基的组合和/或所示式的变体是允许的，只要这样的贡献导致稳定的化合物；也就是说，化合物足够稳定以保存到从反应混合物中分离至有用的纯度程度并配制成有效的治疗剂。
本领域技术人员还理解，在下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被适宜的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。用于羟基的适宜保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。用于氨基、脒基和胍基的适宜保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等、乙酰氧基、苯甲酰基等。用于巯基的适宜保护基包括-C(＝O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。用于羧酸的适宜保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。用于杂芳基比如例如吲哚或吲唑的环NH官能团的适宜保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等、乙酰氧基、苯甲酰基等、2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)等。
保护基可以根据本领域技术人员已知和本文所述的标准技术添加或去除。
保护基的使用详细描述于Greene，T.W.和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley。正如本领域技术人员会理解，所述保护基也可以是聚合物树脂如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还会理解，尽管本发明化合物的这些受保护衍生物本身可能不具有药理学活性，但它们可以被给药至哺乳动物，然后在体内代谢以形成具有药理学活性的本发明化合物。这样的衍生物因此被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药均包括在本发明的范围内。
要理解，本领域普通技术人员会能够通过与本文所述方法类似的方法或通过本领域普通技术人员已知的方法制备本发明的化合物。还要理解，本领域技术人员按照与下文所述类似的方式，通过使用适当的起始组分并按照需要修改合成参数，会能够制备下面没有具体例示的式I的其他化合物，其实现可无需大量实验。通常，在本发明的化合物的合成中用作初始原料的化合物是公知的并且可商购自例如Sigma Aldrich、LancasterSynthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等。如果用作初始原料的化合物不可商购，则可以使用提供的具体参考文献，或者通过本领域普通技术人员通常使用和/或在通用参考文本中找到的标准程序容易地合成所述化合物(参见例如Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers Inc.，1989；Compendium of OrganicSynthetic Methods，Volumes 1-10，1974-2002，Wiley Interscience；AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第5版，WileyInterscience，2001；Advanced Organic Chemistry，第4版，Part B，Reactionsand Synthesis，Kluwer Academic/Plenum Publishers，2000等，和其中引用的参考文献)。
本领域普通技术的有机化学家所用简写的综合列表出现在ACS格式指南(第三版)或Journal of Organic Chemistry作者指导手册中。所述列表中所含的简写和本领域普通技术的有机化学家所用的所有简写据此纳入本文作为参考。
在下面的反应路线及其描述中，使用下列通用简写 DMFN，N-二甲基甲酰胺 THF四氢吡喃 TFA三氟乙酸 EtOAc乙酸乙酯 TMS三甲基甲硅烷基 TLC薄层色谱法 MeOH甲醇 NaOH氢氧化钠 Boc叔丁氧羰基 DCM二氯甲烷 DIBAL-H氢化二异丁基铝 另外，当在整个本公开中使用下列简写时，它们具有下列意义 acac乙酰丙酮 Ac2O乙酸酐 AcO(或OAc) 乙酸酯 anhyd 无水 aq 含水 Ar 芳基 atm 大气压 9-BBN 9-硼双环[3.3.1]壬基 BINAP 2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基 Bn 苄基 bp 沸点 br s宽单峰 Bz 苯甲酰基 n-BuOH 正丁醇 t-BuOH 叔丁醇 t-BuOK 叔丁醇钾 C 摄氏 calcd 计算值 CAN 硝酸铈铵 Cbz 苄氧羰基 CDI 羰基二咪唑 CD3OD 甲醇-d4

硅藻土过滤剂，

Corp. CI-MS 化学电离质谱法 13C NMR 碳-13核磁共振 m-CPBA 间氯过氧苯甲酸 d 双峰 dd 双重双峰 DABCO 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 DCC N，N’-二环己基碳二亚胺 DEAD偶氮二羧酸二乙酯 dec 分解 DIA 二异丙胺 DMAP4-(N，N-二甲氨基)吡啶 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMSO二甲亚砜 E 顺式(构型) EDCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 ee 对映体过量 EI 电子撞击 ELSD蒸发激光散射检测器 equiv 等当量 ES-MS 电喷雾质谱法 EtOH乙醇(100％) EtSH乙硫醇 Et2O二乙醚 Et3N三乙胺 Fmoc9-芴基甲氧羰基 GC 气相色谱法 GC-MS 气相色谱法-质谱法 h 小时 hex 己烷 1H NMR 质子核磁共振 HMPA六甲基磷酰胺 HMPT六甲基亚磷酰三胺 HOBT羟基苯并三唑 HPLC高效液相色谱法 insol 不溶的 IPA 异丙胺 iPrOH 异丙醇 IR 红外 L 升 LAH 氢化铝锂 LC 液相色谱法 LC-MS 液相色谱法-质谱法 LDA 二异丙氨基锂 M mol L-1(摩尔) M 多重峰 M 间位 MeCN乙腈 MHz 兆赫 min 分钟 μL 微升 mL 毫升 μM 微摩尔 mol 摩尔 mp 熔点 MS 质谱，质谱法 Ms 甲磺酰基 m/z 质荷比 N 当量L-1(标准) NBS N-溴琥珀酰亚胺 nM 纳摩尔 NMM 4-甲基吗啉 NMR 核磁共振 o 邻位 obsd观察值 p 对位 p 页码 pp 页数 PdCl2dppf [1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) Pd(OAc)2 乙酸钯 pH 氢离子浓度的负对数 Ph 苯基 pK 平衡常数的负对数 pKa缔合平衡常数的负对数 PPA聚(磷酸) PS-DIEA聚苯乙烯结合的二异丙基乙胺 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-鏻 q 四重峰 rac外消旋的 R 右(构型) Rf 阻滞因子(TLC) RT 保留时间(HPLC) rt 室温 s 单峰 S 左(构型) t 三重峰 TBDMS，TBP 叔丁基二甲基甲硅烷基 TBDPS，TPS 叔丁基二苯基甲硅烷基 TEA三乙胺 Tf 三氟甲烷磺酰基(三氟甲磺酰基) TFFH 氟-N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(Fluoro- N，N，N’，N’-tetramethylformamidinium) TMAD N，N，N’，N’-四甲基乙二胺 TMSCl 三甲基氯硅烷 Ts 对甲苯磺酰基 v/v 体积/体积比 w/v 重量/体积比 w/w 重量/重量比 Z 反式(构型) A.式Ia的化合物的制备 式Ia的化合物是式I的化合物，其中R1和R5为氢，R3为氰基，R4和R6为C1-3烷基(在反应路线1中被指定为R’)，R2为发明概述中所定义。式Ia的化合物可以按照下面反应路线1所描述来制备 反应路线1
通常，通过Hantzsch反应[参见Hantzsch，A.Justus Liebigs Ann.Chem.215，1(1882)；Wehinnger，E.，等人Angew.Chem.Int.Ed.Eng.，20，762-769(1981)]，通过使2当量适宜的氨基腈A与式II的醛a)在乙酸中在110℃反应例如1hr；或者b)在回流甲醇中反应6hr，然后用乙酸在50℃处理1hr，来制备上面反应路线1所列的式Ia化合物。特定反应条件基于反应物的性质，可以由本领域技术人员确定而无需大量实验。
B.式Ib的化合物的制备 式Ib的化合物是式I的化合物，其中R1和R5为氢，且R2、R3、R4和R6如上文所定义。式Ib化合物可以按照下面反应路线2所描述来制备 反应路线2
通常，通过将适宜的氨基腈C、适宜的酮D和式II的醛在乙醇中混合在一起，并将混合物加热至回流保持例如6h，来制备上面反应路线2所列的式Ib化合物[参见例如Arrowsmith，J.E.，等人J.Med.Chem.，29，1696-1702(1986)；Alker，D.，等人J.Med.Chem.，33，1805-1811(1990)]。
C.式Ic的化合物的制备 式Ic的化合物是式I的化合物，其中R1为氢，R3为氰基，R5如发明概述中所定义但不为氢，R2、R4、和R6如发明概述中所定义。式Ic化合物可以按照下面反应路线3所描述来制备，其中G-R5中的G是离去基团，比如例如Cl、Br、I、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐等 反应路线3
通常，通过用碱比如例如氢化钠或Cs2CO3将二氢吡啶的1-位去质子化，然后与适宜的亲电试剂E在合适的溶剂如DMF或THF中反应，来制备上面反应路线3所列的式Ic的化合物。
D.式Id-1和Id-2的化合物的制备 式Id-1化合物是式I的化合物，其中R1为氢，R3为氰基，R4和R5形成烯基桥(在反应路线4中示意地表示)，R6是C1-3烷基，R2如发明概述中所定义。式Id-1化合物可以按照下面反应路线4所描述来制备 反应路线4
通常，通过使通式II的醛和适宜的氨基腈F在升高的温度下，优选在回流下一起反应，然后将适宜的氨基腈A和乙酸添加到反应物中，然后在升高的温度下加热，来制备上面所列的式Id-1的化合物。在优选制备中，所用的氨基腈F是2-亚哌啶基-乙腈，所用的氨基腈A是3-氨基巴豆腈。
式Id-2化合物是式I的化合物，其中R1为氢，R2是实体(R2-3)，R3为氰基，R4和R5形成烯基桥(在反应路线5中示意地表示)，R6是氨基，R2如发明概述中所定义。式Id-2的化合物可以按照下面反应路线5所描述来制备 反应路线5
通常，通过将通式II的醛、丙二腈H和适宜的碱如哌啶混合到一起，然后添加适宜的氨基腈F，然后将反应混合物在升高的温度下，优选在回流下加热，来制备上面所列的式Id-2的化合物。在优选制备中，所用的氨基腈F是2-亚哌啶基-乙腈。
E.式Ie化合物的制备 式Ie的化合物是式I的化合物，其中R1为氢，R3为氰基，R4和R6是C1-3烷基(在反应路线6中称为R’)，R5如发明概述中所定义但不为氢，R2如发明概述中所定义。式Ie的化合物可以按照下面反应路线6所描述来制备 反应路线6
通常，如下制备上面反应路线6所列的式Ie的化合物。使适宜的氨基腈A与适宜的胺J在适宜的溶剂如乙醇中反应，以产生氨基腈K。本领域技术人员会明白，胺J的盐对反应也是适宜的，因为它们可以通过在原位添加适宜的碱如吡啶而在原位变成游离碱。胺J的适宜盐为例如盐酸盐。由此获得的氨基腈K可以通过上述Hantzsch反应与通式II的醛反应。
F.式IIa的中间体的制备 如上文所描述，使用式IIa的中间体制备式I的优选化合物，其中A、B、D、X、Y、Z、和R10如发明概述中所定义。式IIa的中间体可以由式III的中间体制备，其中A、B、D、X、Y、Z和R10如发明概述中所定义，Q为氢、卤代、-CH2OH、氰基或-CO2R13，其中R13为氢、C1-4-烷基或苄基，如下面反应路线7所述 反应路线7
适宜的反应条件基于反应物的性质，即A、B、D、X、Y、Z、R10和Q的性质，并且可以由本领域技术人员确定而无需大量实验。在Q为氢的情况下，可以通过例如金属化，例如使用适宜的碱如二异丙氨基锂的去质子化反应来制备式IIa的中间体，然后用适宜的甲酰基源如DMF或适宜的甲酸烷基酯如甲酸乙酯终止有机金属中间体的反应。在Q为卤代的情况下，可以通过例如卤素-金属交换反应制备式IIa的中间体，然后用适宜的甲酰基源如DMF或适宜的甲酸烷基酯如甲酸乙酯终止有机金属中间体的反应。可选地，可以在一氧化碳和适宜的甲酸盐如甲酸钠的存在下，使用由适宜的金属复合物如适宜的钯膦复合物如PdCl2(PPh3)2介导的甲酰化反应。在Q为-CH2OH的情况下，可以使用适宜的氧化反应，例如使用适宜的氧化剂，例如MnO2、PCC或SO3-吡啶复合物。在Q为氰基或-CO2R13的情况下，可以使用适宜的还原反应，例如在适宜的溶剂如THF中，在低温如-100℃至0℃下，使用适宜的还原剂如DIBAL-H。
要理解，本领域技术人员可以使用适当的原料类似地制备上文反应路线中没有具体公开的本发明的其他化合物。
通过用适宜的无机或有机碱或酸处理，可以将按照上文制备以游离碱或酸形式存在的所有本发明化合物转化成它们的药学可接受的盐。上文制备的化合物的盐可以通过标准技术转化成它们的游离碱或酸形式。
要理解，本发明化合物的所有多晶型物、无定型形式、脱水物、水合物、溶剂合物和盐都意在处于本发明的范围内。此外，所有包含酯基团的本发明的化合物都可以通过本领域技术人员已知的方法或者通过本文描述的方法转化成相应的酸。同样，包含羧酸基团的本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的酰胺化方法转化为相应的酰胺。也可以通过与酰基氯反应，或者通过其他适宜的技术由相应的胺制备酰胺。可以通过本领域技术人员已知的方法(例如氢化、烷基化、与酰基氯反应等)无需大量实验即可进行分子上的其他取代。
要制备本发明的环糊精包合物，可以将上文发明概述中定义的式I的化合物溶于药理学可接受的溶剂例如(但不限于)醇(优选乙醇)、酮(例如丙酮)或醚(例如乙醚)中，并在20℃至80℃与α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，优选β-环糊精的水溶液混合；或者可以将上文发明概述中定义的式I的化合物的酸以其盐(例如钠或钾盐)的水溶液形式与环糊精共混，然后与等当量酸(例如HCl或H2SO4)的溶液共混，以提供相应的环糊精包合物。
此时或者在冷却后，相应的环糊精包合物分离为晶体的形式。然而，通过在室温下相当长时间的搅拌(例如1小时至14天)，通过用环糊精的水溶液处理，也可以将上面发明概述中定义的油状和晶态式I的化合物转化为相应的环糊精包合物。然后通过抽吸掉溶剂和干燥，可以将包合物分离为固态的自由流动的晶体。
用于本发明的环糊精可商购自例如Aldrich Chemical Co.，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。参见例如Croft，A.P.等人，″Synthesis ofChemically Modified Cyclodextrins″，Tetrahedron 1983，Vol.39，No.9，pp.1417-1474。适宜的环糊精包括与上文所列式I的化合物制备包合物的各种类型。参见例如J.E.F.Reynolds(ed.)Martindale，The Extra Pharmacopoeia第28版The Pharmaceutical Press，London 1982，p.333和389-390以及O.-A.Neumueller(ed.)，Roempps Chemie-Lexikon，8.Aufl.Franckh′scheVerlagshandlung，Stuttgart 1981，p.763-764，841，1053-1054。
通过选择适量的环糊精和水，可以按照化学计量组成获得具有可复制的有效物质含量的新包合物。包合物可以为干燥吸水形式或者含水、但较不吸水的形式使用。环糊精与式I的化合物的典型摩尔比为2∶1(环糊精∶化合物)。
本发明的化合物是c-Met介导的疾病或c-Met介导的病症的抑制剂。术语“c-Met介导的疾病”和“c-Met介导的病症”表示已知c-Met具有作用的任何疾病状态或其他有害病症。术语“c-Met介导的疾病”和“c-Met介导的病症”还表示通过用c-Met抑制剂治疗得到缓解的那些疾病或病症。这些疾病和病症包括但不限于癌症和其他增殖性疾患。
因此，所述化合物可用于治疗例如哺乳动物，尤其是人类中的下列疾病或疾患食道癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、甲状腺癌、脑癌、乳癌、前列腺癌、肺癌和其他实体瘤癌症；动脉粥样硬化；调节血管发生；血栓形成；和肺纤维化。
本发明的化合物还可用于研究生物学和药理学现象中的激酶；研究由这些激酶介导的胞内信号转导途径；并比较评价新激酶抑制剂。
可以通过各种已知的体外或体内测定和通过本文所述的测定测试本发明化合物抑制c-Met激酶的能力。例如，体外测定包括确定抑制活化c-Met的磷酸化活性或ATP酶活性的测定。可选体外测定定量抑制剂与c-Met结合的能力。通过在结合前放射标记抑制剂、分离抑制剂/c-Met复合物并确定结合放射标记的量，可以测量抑制剂结合。可选地，通过运行竞争实验，用与已知放射性配体结合的c-Met温育新抑制剂，可以确定抑制剂结合。用于测定可用于本发明作为c-Met激酶抑制剂的化合物的详细条件列于下面生物学实施例中。
本发明的化合物，或它们的药学可接受的盐以纯的形式或在适当的药物组合物中的给药可以通过用于类似用途的任何可接受的给药模式进行。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适当的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂合并来制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气态形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球体和气雾剂。给药这样的药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、非经肠、舌下、直肠、阴道和鼻内。术语非经肠用于本文时包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。本发明的药物组合物被配制成使得其中所含的活性成分在所述组合物向患者给药时是可生物利用的。向个体或患者给药的组合物采用一种或多种剂量单元的形式，其中例如片剂可以是单剂量单位，气雾剂形式的本发明化合物的容器可以保存多个剂量单元。制备这些剂量形式的实际方法对于本领域技术人员是已知的，或者会是明显的；例如参见The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College ofPharmacy and Science，2000)。在任何情况下，要给药的组合物都包含治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐，以根据本发明的技术治疗相关疾病或病症。
本发明的药物组合物可以是固体或液体的形式。在一方面，所述载体是微粒，以使所述组合物是例如片剂或散剂的形式。所述载体可以是液体，所述组合物为例如口服糖浆、可注射的液体或可用于例如吸入给药的气雾剂。
当预期口服给药时，所述药物组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式也包括在本文考虑的形式内作为固体或液体。
作为口服给药的固体组合物，所述药物组合物可以配制成散剂、颗粒剂、压制片、丸剂、胶囊剂、口香糖、糯米纸囊剂等形式。这样的固体组合物通常包含一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。此外，可以存在一种或多种下列成分粘合剂如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪树胶或明胶；赋形剂如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex(氢化植物油)；助流剂如二氧化硅胶体；甜味剂如蔗糖或糖精；调味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或橙调料；以及着色剂。
当药物组合物为胶囊剂如明胶胶囊剂的形式时，它除了上面类型的材料外还可以包含液体载体如聚乙二醇或油。
该药物组合物可以是液体的形式，例如酏剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。作为两个实例，所述液体可以用于口服给药或用于通过注射递药。当预期口服给药时，优选的组合物除了包含本发明的化合物外还包含甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂中的一种或多种。在预期通过注射给药的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本发明的液体药物组合物无论是溶液剂、混悬液或其他类似的形式，都可以包括一种或多种下辅剂无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格氏液、等渗氯化钠、固定油如可以作为溶剂或悬浮介质的合成甘油单酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调整张力的试剂如氯化钠或右旋糖。非经肠制剂可以包封到由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的辅剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。
预期非经肠或口服给药的本发明液体药物组合物应该包含一定量的本发明化合物，从而将获得适宜的剂量。通常，该量为组合物包含至少0.01％的本发明化合物。当预期口服给药时，该量可以在组合物重量的0.1-约70％之间变化。优选的口服药物组合物包含约4％至约50％的本发明化合物。本发明的优选药物组合物和制剂被制成非经肠剂量单位在稀释前包含0.01-10重量％的本发明化合物。
本发明的药物组合物可以预期用于局部给药，在这种情况下载体可以适当地包括溶液、乳液、软膏或凝胶基质。该基质例如可以包括一种或多种下列材料矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇、以及乳化剂和稳定剂。用于局部给药的药物组合物中可以存在增稠剂。如果预期经皮给药，则所述组合物还可以包括透皮贴剂或离子电渗疗法装置。局部剂型可以包含约0.1-约10％w/v(每单位体积的重量)浓度的本发明化合物。
本发明的药物组合物可以预期以例如栓剂的形式用于直肠给药，它将在直肠熔化并释放药物。用于直肠给药的组合物可以包含油性基质作为合适的非刺激性赋形剂。这样的基质包括但不限于羊毛脂、可可黄油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以包含各种材料，这些材料修饰固体或液体剂量单元的物理形式。例如，所述组合物可以包含在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶和其他肠溶包衣剂。可选地，活性成分可以被包封到明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药物组合物可以包含与本发明化合物结合从而帮助递送化合物的试剂。可以起这种作用的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由能够作为气雾剂给药的剂量单元组成。术语“气雾剂”用于指从胶体性质到由加压包装组成的各种系统。递送可以通过液化或压缩气体或者通过分配活性成分的合适的泵系统。本发明化合物的气雾剂可按单相、双相或三相系统被递送，以便递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、活化剂、阀门、子容器等，它们可一起形成试剂盒。本领域技术人员无需大量实验即可确定优选的气雾剂。
本发明的药物组合物可以通过制药领域公知的方法制备。例如，预期通过注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌蒸馏水合并以形成溶液来制备。可以添加表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是与本发明的化合物非共价相互作用以促进化合物溶解或均匀悬浮于水性递送系统中的化合物。
本发明的化合物，或它们的药学可接受的盐以治疗有效量给药，该量将根据各种因素变化并且可以由本领域普通技术人员常规确定。通常，治疗有效的每日剂量为(对于70kg的哺乳动物)约0.001mg/kg(即0.7mg)至约100mg/kg(即7.0gm)；优选的治疗有效剂量为(对于70kg的哺乳动物)约0.01mg/kg(即7mg)至约50mg/kg(即3.5gm)；更优选的治疗有效剂量为(对于70kg的哺乳动物)约1mg/kg(即70mg)至约25mg/kg(即1.75gm)。
本发明的化合物，或其药学可接受的衍生物也可以在给药一种或多种其他治疗剂的同时、之前或之后给药。这样的组合治疗包括给药包含本发明化合物和一种或多种另外的活性剂的单一药物剂量剂型，以及以其自身独立药物剂量剂型给药本发明的化合物和各种活性药。例如，可以将本发明的化合物和其他活性剂在单一口服剂量组合物如片剂或胶囊剂中共同向患者给药，或者可以在独立的口服剂量剂型中给药各药剂。在使用独立剂量剂型时，本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂可以基本上同时，即共同给药，或者在独立的交错时间，即依次给药；组合治疗被理解为包括所有这些方案。
实施例 提供下列具体合成制备(用于制备示例起始化合物)、合成实施例(用于制备本发明的化合物)和生物学实施例(用于证明本发明化合物用途的测定)作为向导来帮助实践本发明，它们不应被认为是限制本发明的范围。当给出特定化合物的一个或多个NMR时，各NMR可以表示化合物的单一立体异构体、立体异构体的非外消旋混合物或立体异构体的外消旋混合物。
合成制备1
将5-氨基吲唑(64.73g，486.13mmol)悬浮于600mL水和约600mL冰中，并添加浓HCl(200mL，5759mmol)。使混合物在冰-盐浴中冷却到约-5℃。向该混合物中滴加亚硝酸钠(37.34g，541.2mmol)的200mL水溶液(用了约1hr)。将内部温度保持在低于约+2℃。将所得棕色溶液在-5℃再搅拌15min，然后缓慢滴加碘化钾(97g，584.34mmol)的250mL水溶液(用了约30min)。在完成添加后，将反应物加热到90℃保持1.5hr。在冷却后，将溶液过滤以得到深黑色固体并使滤液在冰箱中放置过夜。第二天将滤液再过滤，将两份固体合并并干燥以得到5-碘吲唑(126.63g，106％)。
将5-碘吲唑(10g，41mmol)、HCOONa(5.57g，82mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.44g，2.05mmol)在DMF(60mL)中的混合物置于真空下并充入一氧化碳(CO)。将该过程重复三次，然后将混合物在110℃保持6hr。在冷却到室温(rt)后，将反应混合物用盐水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以获得1H-吲唑-5-甲醛(3.52g，59％)，为白色固体。
合成制备2
向1H-吲唑-5-甲醛(3.75g，25.7mmol)的二氧杂环己烷(120mL)溶液中添加NaOH(15.48g，384.9mmol)的水(120mL)溶液。向该溶液中添加碘(8.2g，32mmol)。在室温下1hr后，添加更多的碘(8.2g，32mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌1hr。在真空中除去大多数二氧杂环己烷后，将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过闪蒸色谱法纯化以得到3-碘-1H-吲唑-5-甲醛(4.5g，64.5％)。
在密封试管内，向3-碘-1H-吲唑-5-甲醛(200mg，0.74mmol)和4-吡啶硼酸(110mg，0.89mmol)的甲苯/EtOH(1∶1，8mL)悬浮液中添加Na2CO3(2N，1mL)，然后添加Pd(PPh3)4(85mg，0.074mmol)。将反应混合物置于真空下，并且再充入三次N2，然后在约100-110℃保持约4-5hr。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，并干燥。浓缩然后通过闪蒸色谱法纯化，得到3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-甲醛(106mg，64％)。
合成制备3
在室温下，向1H-吲哚-5-羧酸甲酯(4g，22.83mmol)在NaNO2(15.75g，228.33mmol)的水(400mL)溶液内的悬浮液中滴加HCl(浓)，直到pH＜2。将所得混合物再搅拌3hr。将粗混合物用EtOAc(3×150mL)萃取，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过闪蒸色谱法纯化，以得到3-甲酰基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1.57g，32％)。
在室温下，向3-甲酰基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(600mg，2.94mmol)的DCM溶液中添加HOAc(0.25mL，4.41mmol)，然后添加吗啉(0.31mL，3.53mmol)和NaHB(OAc)3(809.6mg，3.62mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，并用盐水终止反应。将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。通过闪蒸柱纯化，得到3-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(800mg，95.7％)。
在0℃，向LiAlH4的THF悬浮液中添加3-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(400mg，1.45mmol)的THF溶液。在约2-3hr后，将反应混合物用乙醚稀释并用50％NaOH终止反应，并且滤除固体。将滤液浓缩，将残余物通过柱纯化以得到相应的醇(100mg)。在室温下将该醇(100mg)溶于DCM(10mL)并添加PCC(100mg)。在2hr后，将反应物用EtOAc稀释，并滤除固体。将滤液浓缩并通过柱纯化残余物，以得到-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-5-醛(65mg，17％，两步)。
合成制备4
在0℃，在约15min内，向NaH(60％，2.44g，57.72mmol)的30mL THF悬浮液中添加氰基乙酸1，1-二甲基乙酯(8.12g，57.72mmol)。在添加后，除去冰浴并将反应物再搅拌30min。
将羰基二咪唑(8.69g，53.59mmol)添加到2-氯-5-吡啶羧酸(7.5g，47.6mmol)的125mL THF溶液中，并将混合物搅拌45min。在冷却到-78℃后，在20min内将上面制备的腈溶液滴加到该反应混合物中，并使它经周末温热到室温。将反应物用EtOAc稀释，用1N NaHSO4终止反应，并萃取。将合并的有机相干燥并浓缩以得到粗产物。将该粗产物再溶于甲酸中，浓缩，并通过柱纯化以得到6-氯-1’-氧代-3-吡啶丙腈，为固体(8g，93％)。
合成制备5
将2，3，4，5-四氢-6-甲氧基吡啶(1.1g，9.72mmol)和氰基乙酸甲酯(1g，10.1mmol)在40mL THF中的混合物在70℃加热过夜。将反应物冷却，并在真空中蒸发溶剂。将所得残余物在闪蒸柱上纯化，以得到氰基-2-亚哌啶基-乙醇酸甲酯(1.4g，80％)。
将氰基-2-亚哌啶基-乙醇酸甲酯(1.4g，7.76mmol)的25mL 1M NaOH悬浮液在100℃加热30min。将反应混合物冷却到0℃并通过添加浓HCl酸化到pH 5-6，然后用3×50mL乙酸乙酯萃取。将有机相合并，干燥，并浓缩。将粗产物在闪蒸柱上纯化，以得到2-亚哌啶基-乙腈(590mg，62％)。
合成制备6
在室温下，用羰基二咪唑(11g，67.84mmol)处理3-羧基吲唑(10g，61.7mmol)的DMF(100mL)溶液，在15min内有气体逸出，然后将反应混合物加热到高至65℃保持2小时。在冷却到室温后，添加N，O-二甲基羟胺-HCl(4.14g，67.8mmol)并将混合物加热到65℃过夜。将反应物冷却，用水终止反应，用CH2Cl2萃取并用水洗涤。将合并的有机相干燥并浓缩，以得到N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(10.3g，81.4％)。
在室温下，向N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(12.4g，60.42mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中添加双(三氟乙酰氧基)碘苯(28.78g，66.74mmol)，然后滴加碘(9.22g，36.33mmol)的CH2Cl2溶液。将反应物搅拌过夜，然后添加300mL饱和NaHSO3，固体开始沉淀，然后将其过滤。将滤液浓缩并用少量CH2Cl2研磨。将合并的固体干燥以得到5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(14.4g，72％)，为黄色固体。
将5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(5g，15.1mmol)、HCOONa(1.85g，30.2mmol)和PdCl2(PPh3)2(320mg，0.453mmol)在DMF(20mL)中的混合物置于真空下，并充入CO。将该过程重复三次，并将混合物在110℃保持6hr。在冷却到室温后，将反应混合物用盐水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以得到5-甲酰基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(550mg，15.6％)，为白色固体。
合成制备7
在0℃，向来自合成制备6的碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(500mg，1.51mmol)的THF(10mL)溶液中添加氢化铝锂(61mg，1.66mmol)。在30min后，将反应物通过缓慢添加EtOAc、然后添加0.4N NaHSO4终止反应，并萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过闪蒸色谱法纯化，以得到5-碘-1H-吲唑-3-甲醛(240mg，58.2％)。
向5-碘-1H-吲唑-3-甲醛(544mg，2mmol)和1，2-二氨基苯(216mg，2mmol)的DMF(5mL)溶液中添加4A分子筛。将混合物在60℃保持2hr，然后将混合物加热到高至80℃在空气气氛下(气球)过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过闪蒸色谱法纯化以得到3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-碘-1H-吲唑(500mg，69％)。
将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-碘-1H-吲唑(500mg，1.39mmol)溶于DMF(5mL)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(24mg，0.034mmol)和甲酸钠(142mg，2.1mmol)。将反应混合物置于真空下并再充入CO三次，然后加热到高至90℃保持4hr。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过闪蒸色谱法纯化，以得到3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛(135mg，37％)，为黄色固体。
合成制备8
将3-氟-2-吡啶醛(4g，32mmol)和肼(20.5g)的混合物在115℃保持7hr，然后冷却到室温。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，并干燥。浓缩然后进行闪蒸色谱法，得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(2.3g，60.4％)。
在0℃，将KOtBu(2.38g，21.24mmol)添加到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(2.3g，19.3mmol)的THF(60mL)溶液中。在0℃搅拌1hr后，添加三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(3.54g，21.24mmol)。将反应混合物在搅拌下在0℃保持1hr，然后在室温下保持1.5hr。将混合物用EtOAc和水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过闪蒸色谱法纯化，以得到1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(2.32g，48％)和区域异构体。
在0℃，向1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(2.32g，9.3mmol)的DCM(100mL)溶液中添加mCPBA(1.77g，10.23mmol)。在1hr后，除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3(饱和的)洗涤，并干燥。浓缩然后通过闪蒸色谱法纯化，得到4-羟基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶鎓(2.43g，98％)，为白色固体。
向4-羟基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶鎓(1.59g，6mmol)的DCM(130mL)溶液中添加TMSCN(1.13mL，9mmol)。在室温下5min后，添加(Me)2N(C(O)Cl(0.83mL，9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天，然后将其用DCM稀释，用盐水洗涤，并干燥。浓缩然后通过柱纯化，得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈(1g，61％)。
将1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈(1.89g，6.89mmol)在MeOH(10mL)和HCl(浓，10mL)中的悬浮液加热到回流保持6hr。在冷却到室温后，将反应混合物浓缩至干。将该粗产物在真空下干燥过夜，并再溶于MeOH。向该溶液中鼓吹HCl气体，并将所得溶液回流20hr。在冷却到室温后，在真空下除去大多数溶剂。将残余物用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和的)处理到pH 10。将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并干燥。浓缩然后通过柱纯化，得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羧酸，甲酯(720mg，59％)。
将1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羧酸，甲酯(420mg，2.37mmol)溶于THF(30mL)并冷却到0℃。一次性添加LiAlH4(360mg，9.48mmol)。将混合物在0℃搅拌3hr，并用乙醚稀释。添加50％NaOH(5mL)以终止反应物的反应，并通过Celite滤除固体。将滤液浓缩，并通过闪蒸色谱法纯化残余物，以得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醇(270mg，76.4％)。
在室温下，将1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醇(240mg，1.61mmol)溶于DCM(24mL)，并添加DMSO(5.71mL，80.45mmol)和NEt3(1.12mL，8.05mmol)。在10min后，添加SO3-吡啶，并将混合物在室温下搅拌约1.5hr。将反应物用饱和NH4Cl溶液终止反应，搅拌10min，然后用DCM萃取，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将粗产物(橙色的油)通过手工闪蒸短柱纯化(己烷/EtOAc 1∶1)，以得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醛(62mg，26.2％)，为白色固体。
合成制备9
在室温下，向4-甲基-5-硝基-2-吡啶胺(12g，78.35mmol)的二碘甲烷(100mL)溶液中添加亚硝酸异戊酯(22mL，160.4mmol)。在搅拌30min后，将反应物在80℃保持2hr。将反应物冷却并浓缩；但剩下大多数二碘甲烷。将粗混合物直接装填到柱内并用10％EtOAc的己烷溶液洗脱，在减压除去溶剂后获得2-碘-4-甲基-5-硝基吡啶(5.7g，28％)，为黄色固体。
向SnCl2·H2O(20.5g，108mmol)的EtOAc(200mL)溶液中添加2-碘-4-甲基-5-硝基吡啶(5.7g，21.6mmol)的EtOAc(20mL)溶液。释放出热量，并将反应混合物保持回流2hr。在冷却到室温后，将反应混合物用50％NaOH(50mL)处理。滤除固体并用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤，干燥，并浓缩，以得到2-碘-4-甲基-5-吡啶胺(5g，99％)，为黄色固体。
向2-碘-4-甲基-5-吡啶胺(5g，21.4mmol)的甲苯(340mL)悬浮液中添加HOAc(19mL)，并将混合物剧烈搅拌直到它变得清澈。然后添加KOAc(15.78g，160.23mmol)。在室温下向该白色悬浮液中滴加亚硝酸异戊酯(3.16mL，23.5mmol)，并将所得混合物搅拌2天。将反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和的)处理至pH 10。将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，并真空浓缩，以得到粗产物。通过闪蒸色谱法纯化，得到5-碘-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(4.37g，83.5％)。
将5-碘-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(2.1g，8.57mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(600mg，0.86mmol)、DMSO(1.92mL，27mmol)、和NEt3(2.68mL，19.4mmol)在压力试管和(1L氢化器皿)中混合到MeOH(210mL)内并用隔膜封口。将混合物在减压下脱气并再充二氧化碳三次，然后密封。将反应混合物在105℃保持过夜。将反应物冷却到室温，并在真空中除去大多数MeOH。将所得残余物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并干燥。浓缩然后通过闪蒸色谱法纯化，得到1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羧酸，甲酯(1.5g，99％)。
在0℃，向1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羧酸，甲酯(1.5g，8.5mmol)的THF(350mL)溶液中分两次添加LAH(958mg)。将反应物在0℃搅拌1.5hr，并在室温下搅拌1hr。在0℃，将反应物用浓NaOH终止反应，滤除固体并用MeOH洗涤。将滤液浓缩。通过柱纯化，得到1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲醇(1.23g，96％)。
在室温下将1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲醇(1.08g，7.27mmol)溶于DCM(120mL)，并添加DMSO(30mL)和NEt3(3.01mL，21.7mmol)。在搅拌10min后，添加SO3-吡啶(3.45g，13.45mmol)。将混合物在室温下搅拌约1.5hr，并用饱和NH4Cl溶液终止反应。将反应混合物用DCM萃取，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将粗产物通过闪蒸柱纯化，以得到1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-醛(220mg，21％)。
合成制备10
在-78℃，在氩气下，向冷的(chilled)四氢呋喃(600mL)中添加200mL1.7M叔丁基锂的正戊烷溶液。在-78℃15分钟后，滴加22.4g(106.13mmol)5-溴-3-甲基-1H-吲唑(可商购，或者参见WO 2006/081230，68-69)的300mL四氢呋喃溶液，其速率使得固体的温度不超过-70℃。将混合物搅拌30分钟，然后滴加24.5mL N，N-二甲基甲酰胺。在20分钟后，除去冷却浴并继续搅拌1小时，然后小心添加41mL水。再添加201mL水并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发掉以得到18.5g粗3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛，将其不经纯化而使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.13(br s，1H)，10.01(s，1H)，8.40(s，1H)，7.81(d，1H)，7.58(d，1H)，2.56(s，3H)ppm.MS(ES+)161.34(M++1，100％)。
合成制备11
将805mg(5mmol)4-氟-1H-吲唑-5-甲腈(参见EP 1510516，实施例85)悬浮于25mL甲苯中并冷却到-40℃。在15分钟内，滴加8mL 1.5M氢化二异丁基铝的甲苯(12mmol)溶液。将混合物在-40℃搅拌2小时。在该温度下添加5mL乙酸乙酯并将混合物搅拌20分钟。添加5mL 1M酒石酸水溶液并将混合物在-20℃至0℃搅拌30分钟。通过过滤除去不溶物。添加少量稀柠檬酸水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取物用饱和氯化钠和碳酸氢钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物通过柱色谱法纯化，以获得4-氟-1H-吲唑-5-甲醛762mg(92.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)13.82(br s，1H)；10.32(s，1H)；8.44(s，1H)；7.74(dd，1H)；7.49(d，1H)ppm. 合成实施例1 将2-氟-5-甲酰基苯腈(30g，201.17mmol)和3-氨基丁烯腈(35.01g，431.63mmol)溶于乙酸并加热到90℃。在4hr后，将反应混合物冷却到室温，浓缩，用碳酸氢钠的饱和溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。将固体溶于乙酸乙酯中，并添加己烷。将固体沉淀，并过滤以得到4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(44.9g，80.2％)，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ＝9.61(br.s，1H)，7.97(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.35(dd，1H)，4.64(s，1H)，2.01(s，6H)ppm。
合成实施例2
将来自合成实施例1的4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(9.5g，34.14mmol)和肼水合物(10g，312mmol)在正丁醇(75mL)中的混合物在80℃保持5hr。将混合物冷却并浓缩。向残余物中添加碳酸氢钠溶液(饱和的)，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相合并，干燥，并浓缩以得到4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(5.6g，57.01％)，为浅黄色固体(化合物编号82，表2)。
1H-NMR(300MHZ，DMSO-D6)δ＝11.39(br.s，1H)，9,47(br.s，1H)，7.50(m，1H)，7.20(d，1H)，7.11(dd，1H)，5.34(br.s，2H)，4.34(s，1H)，2.01(s，6H)ppm。
合成实施例3
A将5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(1g，3.92mmol)、HCOONa(400mg，5.88mmol)和PdCl2(PPh3)2(138mg，0.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物置于真空下，并充入CO。将该过程重复三次，并将混合物在110℃保持6hr。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc和水稀释，并萃取。将有机相干燥并浓缩。通过闪蒸色谱法纯化，得到5-甲酰基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(430mg，54％)。
将5-甲酰基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(92mg，0.45mmol)和氨基丁烯腈(74mg，0.9mmol)在HOAc(1mL)中的混合物在110℃保持15mins。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过TLC纯化，以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(133mg，89％)(化合物编号85，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝8.04(s，1H)，7.72(s，1H)，7.49(d，1H)，4.58(s，1H)，4.02(s，3H)，2.0(s，6H)ppm. B在室温下向5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(110mg，0.33mmol)的MeOH-H2O(1∶1，8mL)溶液中添加LiOH(1.08g，26.4mmol)。将反应混合物加热到高至70℃保持2天。在冷却到室温后，将溶液用1N HCl酸化到pH 7。在除去MeOH后，将残余物通过HPLC纯化以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸(98mg，93％)(化合物编号86，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝8.04(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(d，1H)，4.62(s，1H)，2.1(s，6H)ppm。
合成实施例4
将来自合成制备1的1H-吲唑-5-醛(447mg，3.1mmol)和3-氨基丁烯腈(526.4mg，6.41mmol)在HOAc(10mL)中的混合物在110℃保持1.5hr，然后将其冷却到室温。将反应物用NaHCO3(饱和的)处理到pH 10，并用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，并干燥。浓缩然后通过闪蒸色谱法纯化，得到1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(370mg，44％)(化合物编号80，表2)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H)，7.35(d，1H)，4.48(s，1H)，2.03(s，6H)ppm. 合成实施例5
向来自合成实施例3的5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸(300mg，0.94mmol)的DMF(5mL)溶液中添加Et3N(476mg，4.7mmol)和HATU(430mg，1.13mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后添加N，N-二甲基乙二胺(167.2mg，1.9mmol)。将混合物在室温下保持过夜，然后用水终止反应。将反应混合物用CH2Cl2萃取，干燥，并浓缩。将残余物通过闪蒸色谱法然后通过HPLC纯化，以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(121mg，33.7％)(化合物编号103.2，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝8.16(s，1H)，7.63(d，1H)，7.41(d，1H)，4.55(s，1H)，3.82(t，2H)，3.43(t，2H)，3.01(s，6H)，2.14(s，6H)ppm。
合成实施例6
将来自合成制备4的6-氯-2’-氧代-3-吡啶丙腈(1.2g，6.64mmol)和1H-吲唑-5-醛(0.81g，5.54mmol)的混合物在EtOH(50mL)中保持回流15min，并添加3-氨基丁烯腈(475mg，5.79mmol)。将反应混合物保持回流2hr，然后添加HOAc。将反应混合物加热到回流保持1.5hr，并冷却到室温。在真空下除去所有溶剂，并通过柱纯化粗产物以得到1，4-二氢-2-(4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(974mg，39.3％)(化合物编号270，表5)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝13.10(s，1H)，9.70(s，1H)，8.32(s，1H)，8.10(s，1H)，7.75(m，2H)，7.60(m，1H)，7.39(m，1H)，6.95(m，1H)，4.64(s，1H)，3.70(m，4H)，3.55(m，4H)，2.13(s，3H)ppm。
合成实施例7
将来自合成实施例6的1，4-二氢-2-(4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(160mg，0.43mmol)和2-N，N-二甲基乙二胺(5mL，45.55mmol)的混合物加热到回流保持5hr，并冷却到室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用1N NaHSO4和盐水洗涤，并干燥。浓缩然后通过柱纯化，得到产物1，4-二氢-2-[4-(2-二甲基氨基)乙氨基-吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(29.1mg，16％)(化合物编号275，表5)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝13.10(s，1H)，9.60(s，1H)，8.19(m，1H)，8.10(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(m，1H)，7.52(m，1H)，7.39(m，1H)，7.00(m，1H)，6.58(m，1H)，4.60(s，1H)，3.40(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(s，6H)，2.10(s，3H)ppm。
合成实施例8
在0℃，向来自合成实施例1的4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(1eq)的DMF溶液中添加NaH或Cs2CO3(1.2eq)。在30min后，引入乙基氯。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用盐水终止反应。将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并干燥。浓缩然后进行闪蒸色谱法，得到乙基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝7.86(dd，1H)，7.69(m，1H)，7.55(t，1H)，4.57(s，1H)，3.12(q，2H)，2.1(s，6H)，1.4(t，3H)ppm。
合成实施例9
将来自合成实施例8的1-乙基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(1eq)、和肼水合物(110eq)在正丁醇(75mL)中的混合物在80℃保持5hr。将混合物冷却并浓缩。向残余物中添加碳酸氢钠溶液(饱和的)并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相合并，干燥，并浓缩，以得到1-乙基-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(化合物编号294，表7)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝11.43(s，1H)，7.51(s，1H)，7.26(d，1H)，7.12(d，1H)，5.37(s，2H)，4.32(s，1H)，3.67(q，2H)，2.27(s，6H)，1.18(t，3H)ppm。
合成实施例10
A将来自合成制备6的5-甲酰基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(400mg，1.72mmol)和3-氨基丁烯腈(299mg，2.12mmol)在HOAc(5mL)中的混合物在110℃保持2hr。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过闪蒸色谱法纯化，以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(500mg，80.5％)(化合物编143号，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝9.65(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(d，1H)，7.38(d，1H)，4.58(s，1H)，3.78(s，3H)，3.44(s，3H)，2.03(s，6H)ppm。
B将氢化铝锂(45mg，1.2mmol)分次添加到5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(340mg，0.94mmol)的THF(20mL)冷却溶液中。在30min后，将混合物加热到高至60℃。在2hr后，通过在5℃缓慢添加乙酸乙酯和0.4N NaHSO4将反应物终止反应。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过柱纯化，以得到4-(3-甲酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(200mg，70％)(化合物编145号，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝10.18(s，1H)，9.58(s，1H)，7.98(d，1H)，7.76(d，1H)，7.46(d，1H)，4.65(s，1H)，2.03(s，6H)ppm。
C在室温下向4-(3-甲酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(200mg，0.66mmol)的MeOH悬浮液中添加NaBH4(50mg)。在1hr后，将反应物用盐水稀释，用EtOAc萃取，用水洗涤，并干燥。浓缩然后通过闪蒸色谱法纯化，得到1，4-二氢-4-[3-(羟甲基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(100mg，50％)，为黄色固体(化合物编144号，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝9.55(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52(d，1H)，7.26(d，1H)，5.24(t，1H)，4.78(d，2H)，4.55(s，1H)，2.03(s，6H)ppm。
合成实施例11
将NH2OH.HCl(229mg，3.3mmol)和来自合成实施例10B的4-(3-甲酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(200mg，0.66mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去吡啶后，将残余物用饱和NaHCO3溶液处理并用CH2Cl2萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，并浓缩。将残余物通过柱纯化，以得到1，4-二氢-4-[3-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(143mg，68％)，为粉末(化合物编149号，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝11.42(s，1H)，9.55(s，1H)，8.36(s，1H)，7.85(s，1H)，7.60(d，1H)，7.38(d，1H)，4.58(s，1H)，2.03(s，6H)ppm。
合成实施例12
将来自合成制备1的1H-吲唑-5-醛(146mg，1mmol)和来自合成制备5的2-亚哌啶基-乙腈(122mg，1mmol)在5mL EtOH中混合。将混合物在90℃加热过夜。在真空中除去溶剂后，将残余物溶于5mL乙酸中，并添加3-氨基丁烯腈(82mg，1mmol)。将混合物在115℃加热10min。在冷却后，在真空中除去乙酸。将所得残余物溶于20mL乙酸乙酯中，用10mL 1MK2CO3洗涤，干燥，并真空浓缩。将粗混合物在闪蒸柱(硅胶)上纯化，以得到混合物(52mg)，将其在HPLC上进一步纯化。收集馏分并用2N Na2CO3中和到pH 11。
将该混合物用40mL乙酸乙酯萃取，干燥，并浓缩。将产物再溶于2mLCH3CN和2mL水中，并在真空下干燥以得到6，7，8，9-四氢-2-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基-2H-喹嗪-1，3-二甲腈(40mg，13％)(化合物编号304)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝8.08(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H)，7.30(d，1H)，4.46(s，1H)，3.60(d，2H)，2.63(m，2H)，2.22(s，3H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)ppm。
合成实施例13
向来自合成制备1的1H-吲唑-5-醛(200mg，1.37mmol)和丙二腈(100mg，1.51mmol)在EtOH(5mL)内的混合物中添加哌啶(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌2hr，然后通过过滤收集固体(140mg)。将该固体和2-亚哌啶基-乙腈(100mg，0.82mmol；来自合成制备5)在EtOH(5mL)中合并。将所得混合物在90℃保持1hr。在冷却到室温后，在真空中除去溶剂。将残余物在闪蒸柱(硅胶)上纯化并在乙酸乙酯中进一步结晶，以得到4-氨基-6，7，8，9-四氢-2-(1H-吲唑-5-基)-2H-喹嗪-1，3-二甲腈(110mg，25.4％)(化合物编号305)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.02(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H)，7.34(d，1H)，4.53(s，1H)，3.63(d，2H)，2.72(m，2H)，1.95(m，1H)，1.73-1.88(m，3H)ppm。
合成实施例14
将来自合成制备10的17.0g(106.13mmol)3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛和17.86g(217.57mmol)3-氨基丁烯腈的混合物溶于340mL乙酸中并回流3小时。在室温下搅拌过夜后，将混合物用冰浴冷却，过滤并用少量乙酸洗涤。将产物在60℃真空干燥，以得到1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(17.7g，57.6％)(化合物编81号，表2)。1H-NMR(DMSO-D6)δ＝12.68(s，1H)，9.51(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49(d，1H)，7.27(d，1H)，4.50(s，1H)，2.49(s，3H)，2.05(s，6H)ppm.MS(ES+)290.42(M++1，100％)。
合成实施例15
将来自合成实施例14的9.18g(31.73mmol)2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈悬浮于289mL四氢呋喃和9.34mL(67.4mmol)三乙胺中，添加775.22mg(6.35mmol)4-二甲氨基吡啶和7.62g(34.9mmol)二碳酸二叔丁酯。将混合物搅拌3小时，用DCM稀释并连续用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，以获得5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(15.39g)。1H-NMR(DMSO-D6)δ＝9.57(s，1H)，8.08(d，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，1H)，4.61(s，1H)，2.54(s，3H)，2.05(s，6H)，1.64(s，9H)ppm。
合成实施例16
将来自合成实施例15的12.36g(3173mmol)5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯溶于158mL N，N-二甲基甲酰胺中。添加1.62g(40.61mmol)氢化钠(作为在矿物油中的分散体)并将混合物搅拌20分钟。添加2.37mL(38.08mmol)甲基碘并将混合物搅拌2.5小时。在真空下蒸馏掉溶剂并将残余物吸收到乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用柱色谱法纯化，得到5-(3，5-二氰基-1，2，6-三甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(10.56g，82.5％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ＝8.06(d，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，1H)，4.56(s，1H)，3.22(s，3H)，2.54(s，3H)，2.25(s，6H)，1.64(s，9H)ppm.MS(ES+)404.45(M++1，75％)。
合成实施例17
将来自合成实施例16的10.56g(26.17mmol)5-(3，5-二氰基-1，2，6-三甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯溶于70mL二氧杂环己烷中。添加350mL 4M盐酸的二氧杂环己烷溶液。将混合物搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。用柱色谱法纯化，得到1，4-二氢-1，2，6-三甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(5.46g，68.8％)(化合物编号306，表7)。1H-NMR(DMSO-D6)δ＝12.67(br s，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，1H)，7.26(d，1H)，4.44(s，1H)，3.21(s，3H)，2.48(s，3H)，2.24(s，6H)ppm.MS(ES+)304.45(M++1，100％)。
合成实施例18
将来自合成实施例2的15.00g(51.67mmol)4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈、11.24mL三乙胺(81.11mmol)、1.51g 4-二甲氨基吡啶(12.4mmol)和16.91g二碳酸二叔丁酯(77.5mmol)在756mL干燥四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，将萃取的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至约100mL剩余体积并用冰浴搅拌冷却。将所得悬浮液过滤并用少量冷EtOAc洗涤粗产物。将产物在真空下干燥，以得到3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(13.26g，65.7％)(化合物编92号，表2)。1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝9.53(br s，1H)，7.91(d，1H)，7.71(m，1H)，7.41(dd，1H)，6.34(br s，2H)，4.47(s，1H)，2.02(s，6H)，1.55(s，9H)ppm。
合成实施例19
向来自合成实施例18的13.40g(25.74mmol)3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯在335mL干燥甲醇中的搅拌混合物中添加2.19mL乙醛和2.06mL冰乙酸并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应物冷却(冰浴)，然后分三次添加3.24g氰基硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应物在真空下浓缩至大约一半体积。将残余物在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤并在真空下浓缩。将残余物吸收到热EtOAc中并使其冷却到室温，然后用二异丙醚研磨。将搅拌的悬浮液冷却(冰浴)，过滤并用二异丙醚洗涤粗产物。将产物在真空下干燥以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-(乙氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(8.25g，76.6％)(化合物编号117，表2)。1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝9.54(br s，1H)，7.86(d，1H)，7.73(m，1H)，7.41(dd，1H)，6.82(t，1H)，4.47(s，1H)，3.26-3.34(被溶剂部分遮挡，m，2H)，2.02(s，6H)，1.57(s，9H)，1.21(t，3H)ppm。
合成实施例20
在55℃(浴温)，将来自合成实施例19的8.2g(19.59mmol)5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-(乙氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯在147mL 4M HCl的二氧杂环己烷溶液中搅拌2小时。在冷却下，在真空中除去挥发物以提供4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈，盐酸盐(化合物编号161，表2)。如下将盐酸盐转化成游离碱将盐酸盐悬浮于EtOAc和2M氢氧化钠水溶液的混合物中并在蒸汽浴上加热，直到固体完成溶解为止。在冷却下，萃取混合物，将有机相用饱和氯化钠水溶液连续洗涤，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过用热EtOAc萃取两次纯化所得粗产物(每次在热EtOAc中搅拌，使其冷却并过滤)。将产物在真空下干燥以得到4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(4.6g，73.7％)(化合物编号121，表2)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)δ＝11.38(br s，1H)，9.44(br s，1H)，7.51(m，1H)，7.20(d，1H)，7.12(dd，1H)，5.91(t，1H)，4.34(s，1H)，3.21-3.27(m，2H)，2.01(s，6H)，1.19(t，3H)ppm.m.p.＝247.6℃。
合成实施例21
A根据合成实施例19详述的方法，使来自合成实施例18的3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(16.1g，41.23mmol)与(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-乙醛(CAS 102191-92-4，获自Aldrich，10.06g，58mmol)反应。由此获得的粗制3-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-乙氨基]-5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯不经进一步纯化而用于下一步。
B将粗制3-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-乙氨基]-5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(165mg)与HCl(4M THF溶液，2mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在稀碳酸氢钠水溶液(0.5％，40mL)与EtOAc(40mL)之间分配。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化残余物以得到1，4-二氢-4-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(66mg)(化合物编号118，表2)。
合成实施例22
A在氩气下，将来自合成实施例21的3-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-乙氨基]-5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(6.58g)溶于THF(350mL)，并添加TBAF的THF溶液(1M，28.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵溶液终止反应，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩，以得到粗5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-3-(2-羟基-乙氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁基，将其不经进一步纯化用于下一步。
B在氩气下，向粗制5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-3-(2-羟基-乙氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(1g)的THF(157mL)搅拌和冷却(冰/水浴)溶液中依次滴加4-甲基-吗啉(5.2mL)和甲磺酰氯(MsCl，CH3SO2Cl，0.89mL)。使混合物温热到室温过夜，然后添加吗啉(41mL)。继续搅拌过夜，然后加热到35℃。在冷却下，添加三乙胺，将混合物浓缩到约三分之一体积并将残余物冷却(冰/水浴)。将混合物用冰和碳酸钠水溶液将反应终止并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。将残余物吸收到THF(15mL)中，添加HCl(15mL)并将混合物在60℃(浴温)加热1.5h。在冷却下，将混合物小心倒在碳酸氢钠水溶液上并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。将残余物通过制备反相HPLC纯化以得到1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈(60mg)(化合物编号307，表8)。1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝11.46(br s，1H)，9.50(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.25(d，1H)，7.17(dd，1H)，5.93(t，1H)，4.40(s，1H)，3.60(m，4H)，3.40(部分被溶剂掩蔽，2H)，2.59(t，2H)，2.44(m，4H)，2.05(s，6H)ppm。
合成实施例23
A在氩气下，在30分钟内，向来自合成实施例22的粗制5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-3-(2-羟基-乙氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.6g)的THF(14.3mL)搅拌溶液中依次滴加三苯膦(1.08g，4.13mmol)、邻苯二甲酰胺(0.21g，1.45mmol)，然后是氮杂二羧酸二异丙酯(DIAD，0.31g，1.52mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法部分纯化，然后通过制备反相HPLC纯化，以得到5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氨基]-吲唑-1-羧酸叔丁酯，将其直接用于下一步。
B将粗制造5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氨基]-吲唑-1-羧酸叔丁酯(110mg)、肼水合物(80％，0.039mL，0.62mmol)和乙醇(1mL)的混合物加热回流2小时。在冷却下，将反应混合物浓缩，将残余物吸收到THF和HCl水溶液(4M)中并加热回流1小时。在冷却下，将反应混合物浓缩并通过制备反相HPLC纯化残余物以得到4-[3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(38mg)(化合物编号308，表8)。1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝11.38(br s，1H)，9.46(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.20(d，1H)，7.12(dd，1H)，5.93(t，1H)，4.34(s，1H)，3.21(m，2H)，2.75(t，2H)，2.01(s，6H)ppm。
合成实施例24
将164.2mg(2mmol)3-氨基丁烯腈和150.2mg(2mmol)2-甲氧基乙胺溶于8mL甲醇中并在氩气下回流3小时。在真空下蒸发掉溶剂并将残余物溶于10mL乙酸。添加160.2mg(1mmol)3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(来自合成制备10)。将混合物在100℃搅拌3小时，然后在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化，得到1-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈(22mg)(化合物编号310)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.68(br s，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，1H)，7.26(d，1H)，4.40(s，1H)，3.86(t，2H)，3.52(t，2H)，3.37(s，3H)，～2.50(s，3H；被DMSO覆盖)，2.25(s，6H)ppm. 合成实施例25
将250mg(1.52mmol)4-氟-1H-吲唑-5-甲醛(合成制备11)和250.1mg(3.05mmol)3-氨基丁烯腈溶于1.74mL乙酸并回流1.5小时。使混合物冷却到室温，过滤并用少量乙酸洗涤。将产物在40℃真空干燥以获得第一产量。将母液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥以获得第二产量。总共获得232mg(51，9％)4-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈(化合物编号311)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.42(br s，1H)，9.58(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.44(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.86(s，1H)，2.04(s，6H)ppm. 合成实施例26 根据本文所述和合成实施例1-25例示的通用方法，可以利用适当的原料制备表1-8中的式I的化合物，以及式I包括的其他化合物。
表1








表2


















表3




表4







表5










表6
表7

表8

生物学实施例1 c-MET受体酪氨酸激酶均相时间分辨荧光测定法 将重组c-Met激酶结构域(氨基酸960-1390)在杆状病毒表达载体上制备成N-末端His-标记的融合蛋白并在NiNTA柱上纯化。然后将所得纯化酶用于下列c-Met均相时间分辨荧光测定(HTRF)，以发现本发明的化合物并进行初始活性确定。具体地，该测定测量本发明化合物抑制由谷氨酸和酪氨酸构成、具有平均长度为100aa的随机合成、生物素化杂共聚多肽的磷酸化的能力。所述测定分析产生的磷酸化多肽的量。
在黑色384-孔板上，在环境温度下，在包含50mM HEPES(pH 7.4)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、0.01％吐温20和2mM DTT、300pM重组人类c-MET激酶酶域、37nM由谷氨酸和酪氨酸组成的生物素化杂共聚多肽、20μM ATP、1％DMSO的反应混合物中，在缺少或存在本发明化合物的情况下，进行生物素化杂共聚多肽的酶磷酸化。在温育20分钟后，通过添加80mM EDTA终止反应。
使用与铕穴状化合物缀合、与链霉亲和素-XL665缀合物混合的抗磷酸酪氨酸抗体PT66，通过HTRF测定技术将磷酸化杂共聚、生物素化多肽的形成定量。减少或抑制杂共聚、生物素化多肽的磷酸化防止抗磷酸酪氨酸抗体与肽结合，导致能量不能传递给链霉亲和素-XL665缀合物。
在上文所列的384-孔酶磷酸化反应后，通过用50mM HEPES(pH 7.0)、500mM KF、0.1％BSA、链霉亲和素-XL665(20nM)和抗磷酸酪氨酸抗体PT66-穴状化合物缀合物(6.4ng/孔)将停止反应的混合物稀释2倍并在环境温度下温育四小时，进行磷酸化杂共聚、生物素化多肽的检测。在Envision读板器(PerkinElmer Life and Analytical Sciences，Inc.，MA)上，在620nm和665nm同时读板，以获得665nm/620nm的信号比。将能量传递的结果表示为665nm/620nm的信号比。阴性对照是不含重组c-MET或用100mM EDTA处理过c-MET的样品。
为了确定本发明特定化合物的IC50值，在测定中使用经过八次连续稀释的化合物浓度(以1∶3.16稀释)。不含本发明化合物或含有参照化合物的对照与同一测定板平行运行。
当在该测定中检测时，本发明的化合物显示出抑制c-MET酪氨酸激酶活性的能力，IC50值小于100μM，优选小于1μM。
生物学实施例2 c-MET受体酪氨酸激酶均相时间分辨荧光测定法(可选模式) 使用在昆虫细胞(SF21)内表达并通过Ni-NTA亲和色谱法和连续尺寸排阻色谱法(Superdex 200)纯化的人类c-Met的N-末端His6-标记重组激酶结构域(氨基酸960-1390)。可选地，可以使用可商购自Millipore的c-Met。作为激酶反应的底物，使用来自Cis Biointernational(Marcoule，法国)的生物素化聚-Glu，Tyr(4∶1)共聚物(#61GT0BLC)。
对于测定，将50nL测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液移液到黑色低体积384孔微滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)内，添加2μL cMet在测定缓冲液[25mM Hepes/NaOH pH 7.5，5mM MgCl2，5mMMnCl2，2mM二硫苏糖醇，0.1％(v/v)吐温20(Sigma)，0.1％(w/v)牛血清白蛋白]中的溶液，并将混合物在22℃温育15min，以使受试化合物在激酶反应之前预结合到酶上。然后通过添加3μL腺苷三磷酸(ATP，16.7μM＝＞最终浓度，在5μL测定体积中为10μM)和底物(2.27μg/mL＝＞最终浓度，在5μl测定体积中为1.36μg/mL[～30nM])在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，并将所得混合物在22℃温育30min的反应时间。c-Met在测定中的浓度依据酶批次的活性调整并且经过适当选择以使测定处于线性范围内；典型的酶浓度在约0.03nM(在5μL测定体积中的最终浓度)的范围内。通过添加5μL HTRF检测试剂(40nM链霉亲和素-XLent和2.4nM PT66-Eu-螯合物，这是一种铕-螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，来自Perkin Elmer)在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在50mMHEPES/NaOH中，pH 7.5)中的溶液，终止反应。
将所得混合物在22℃温育1h，以使生物素化磷酸化的肽结合到链霉亲和素-XLent和PT66-Eu-包合物上。随后通过测量从PT66-Eu-包合物到链霉亲和素-XLent的响应能量传递，评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)上测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。将665nm和622nm的发射比率作为磷酸化底物的量的度量。将数据标准化(不含抑制剂的酶反应＝0％抑制，所有其他测定组分但不包括酶＝100％抑制)。通常在20μM至1nM的范围内，以10个不同的浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM；在测定之前以100倍浓度贮备溶液的水平通过1∶3连续稀释制备的稀释系列)在同一微量滴定板上检测受试化合物，每个浓度重复两次，通过4参数拟合，使用内置软件计算IC50值。
当在该测定中检测时，本发明的化合物显示抑制c-Met酪氨酸激酶活性的能力，IC50值小于10μM，优选小于1μM。
生物学实施例3 基于c-Met细胞的自磷酸化测定法 为了直接确定抑制剂的基于细胞的活性，在Western和ELISA模板中测定化合物抑制c-Met酪氨酸激酶自磷酸化的能力。对于Western测定，将A549肺癌细胞或U373胶质母细胞瘤细胞以2.2×105个细胞/孔铺到6-孔板中包含10％FBS的Ham’s F12内。将细胞在95％空气和5％CO2的湿润气氛中温育过夜。第二天，将细胞用FBS洗涤两次并用不含血清的Ham’s F12代替培养基。在48小时后，将细胞用化合物处理两小时。在温育前，将化合物溶于100％DMSO并添加到细胞中，使得最终DMSO浓度为1％。随后，将HGF添加到细胞中使最终浓度为20ng/mL，保持10分钟。然后将细胞溶于包含1mM NaF、200μM NaOV和2.5％μ-巯基乙醇的凝胶样品缓冲液中。然后对溶解产物进行SDS-PAGE并电泳转移到硝酸纤维素膜上。然后所得膜用在2％牛奶-PBST中稀释了1∶5000的磷酸-c-Met特异性抗血清(Upstate抗磷酸-c-Met 1234，1235；目录号#07-211)探测并在4℃在振摇下温育过夜。第二天将膜用水在室温下洗涤四次并用在2％牛奶-PBST中稀释了1∶5000的次级抗体(Amersham抗兔目录号#NA934V)温育。在室温下温育两小时后，将膜用PBST洗涤一次，用水洗涤五次。最后，根据制造商的说明书将膜用Pierce Dura或Femto试剂盒处理。
为了通过ELISA分析c-Met自磷酸化，根据制造商的说明书，使用来自Biosource International(目录号#KH00281)的c-Met磷酸专用ELISA试剂盒并使用试剂盒中供应的抗血清，处理经过与上文类似处理的溶解产物。在450nM读取ELISA板。通常，当使用A549肺癌细胞时，由于该细胞系中磷酸-c-Met水平相对高于U373，因此ELISA测定进行得更好。
当在该测定中检测时，本发明的化合物显示出抑制基于c-Met细胞的自磷酸化的能力，IC50值小于20μM，优选小于1μM。
本领域技术人员还将明白，通过使用其他测定模板例如Meso Scale测定(测定法、试剂盒、试剂和技术支持可获自Meso Scale Discovery，9238Gaither Road，Gaithersburg，Maryland 20877，USA)，也可以评价基于c-Met细胞的自磷酸化。
生物学实施例4 基于细胞的下游信号转导测定法 为了证实在上述高通量筛选中鉴定的化合物的基于细胞的活性，检查c-Met受体的下游信号转导事件的抑制。我们发现活化的c-Met信号转导装置诱导了c-Fos启动子活性。然后我们开发了测定，以通过在存在或缺少c-Met小分子抑制剂时的实时RT-PCR来测量HGF对c-Fos转录的影响。该测定允许比上述Western测定远远更精确的定量并在某种程序上证实比ELISA测定更敏感。因此，尽管检测了所有化合物以确保细胞c-Met激酶活性的定性抑制，但我们依赖c-Fos转录活化测定作为基于细胞的化合物IC50的更准确评估。简言之，将U373胶质母细胞瘤细胞以5×104个细胞/孔接种到24-孔碟中并在37℃，在95％空气和5％CO2的湿润气氛下，在由MEM、10％FBS、2mM谷氨酸、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠组成的培养基中温育过夜。随后，在由Ham’s F12、2mM谷氨酸、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠组成的无血清培养基中，用化合物将细胞预温育两小时。将用于处理的化合物在100％DMSO中以对数增量稀释并将15μL所得溶液添加到1.5mL SF温育培养基中。在用化合物预温育后，将细胞用最终浓度为10ng/mL的HGF(肝细胞生长因子)处理30分钟，重复三次。在缺少抑制剂时，这样的处理导致c-Fos转录增加40倍。在用HGF温育后，通过使用来自Invitrogen的mRNA Catcher KitTM从细胞中分离RNA。随后，通过使用来自Stratagene的PCR热循环仪(MX3000P)和来自AppliedBiosystems的试剂(Taqman 2×通用PCR主混合物目录号#58004002-01；MuLV逆转录酶目录号#N808-0018；和RNase抑制剂目录号#N808-0119)定量c-Fos mRNA水平。c-Fos专用引物和探针套也购自Applied Biosystems(目录号#Hs99999.140_m1)。为了将输入mRNA的数量标准化，我们使用来自Applied Biosystems的引物探针组(目录号#Hs99999905_m1)确定GAPDH在各样品中的水平。
当在该测定中检测时，本发明的化合物显示出抑制HGF介导的c-Fos转录诱导的能力，IC50值小于20μM，优选小于1μM。最终IC50确定的Hill斜率为0.5至3.5。
生物学实施例5 基于细胞的功效测定法 使用两种基于细胞的功效测定来检测化合物在塑料上增殖和在软琼脂上贴壁不依赖性生长。这些测定被用作化合物对基于细胞的显型的影响的最终量度，将与最终所需的化合物活性(抑制肿瘤生长)直接相关。
对于增殖测定，使用MKN45胃癌细胞。这些细胞具有组成性活性c-Met，且抗激酶的活性抑制剂对这些细胞的增殖具有深刻影响。对于测定，将细胞以15,000个细胞/孔的密度铺在胶原IV涂布的96-孔板(BD Biocoat#354429)内的无血清F12中。然后将细胞在95％空气和5％ CO2的湿润气氛中温育30小时。然后将本发明的化合物用100％DMSO稀释并一式四份添加到细胞中，最终DMSO浓度为1％。将包含受试化合物的细胞返回温育器中过夜。第二天，使用细胞增殖ELISA BrdU比色试剂盒(Roche#11-647-229-001)处理细胞以供BrdU结合。根据制造商的说明书制备BrdU标记溶液并与细胞温育六小时。然后除去标记溶液并将板在60℃干燥一小时。然后将由制造商提供的底物添加到板中并温育30min。然后在370nM读板。
当在该测定中检测时，本发明的化合物显示抑制MKN45细胞增殖的能力，IC50值小于20μM，优选小于1μM。
对于软琼脂测定，使用U373胶质母细胞瘤细胞。当在下面提到的软琼脂培养基中培养时，这些细胞不形成集落，除非添加HGF。因此，该测定测量化合物抑制HGF介导的集落形成的能力。简言之，为进行测定，将3％熔化琼脂平衡到48℃，然后与由Ham’s F12、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠组成的SF培养基混合到0.5％琼脂的最终浓度。将胎牛血清添加到5％的最终浓度。将所得溶液添加到35mm碟中并使其固化。然后将独立等份的3％熔化琼脂平衡到42℃并添加到SF培养基加5％胎牛血清中，使最终浓度为0.3％琼脂。将所得琼脂的顶层保持在42℃，直到最后添加细胞。为制备细胞接种物，使U373细胞胰蛋白酶化并用PBS洗涤2次。
然后使细胞小心通过18-量度注射器针头以除去任何粘附细胞簇。然后将细胞再悬浮于新鲜SF培养基中，使最终浓度为1.25×105mL。然后将相等体积的细胞悬浮液添加到0.5mL琼脂顶层。接着使用或不用HGF处理细胞，使HGF最终浓度为20ng/mL。另外，将不同浓度的c-Met抑制剂添加到该溶液中。然后将所得混合物添加到前面制备的琼脂板上并使其固化。随后将板在37℃，在95％空气和5％CO2的湿润气氛中温育。每七天，如上制备不含细胞的另外等份的琼脂顶层，以补充化合物和HGF两者。在三周后，将所得集落用0.5％氮蓝四唑染色，然后使用Bio Rad凝胶成像器定量。
当在该测定中检测时，本发明的化合物显示出抑制HGF诱导的U373集落形成的能力，IC50值小于20μM，优选小于1μM。
生物学实施例6 c-Met抑制剂在荷s.c.MKN-45胃癌肿瘤的雌性裸鼠中的体内药效学测定和效能 为证实本发明的化合物可有效对抗人类胃癌，在MKN-45肿瘤异种移植动物模型中测试它们的效能。用于该分析的动物是6-8周大的雌性无胸腺(nu/nu)小鼠(Simonsen，Gilroy，CA)，通过套针皮下插入移植了小片段(～5mm3)。通过皮下插入5×106新鲜胰蛋白酶化的MKN-45(来自AmericanType Culture Collection，Manassas，VA)组织培养细胞并在体内连续转移不超过10代，最初产生宿主小鼠的集落。所有动物试验根据AALAC国家和世界标准进行并由Berlex(Richmond，CA)IACUC(国家动物保护和使用委员会)批准。通过在两个垂直直径上用卡钳测量来估计并通过式[(L×W×W)÷2]＝V(其中W＝宽度，L＝长度，V＝体积)计算肿瘤体积。动物体重每周测量至少两次并通过与开始给药的那天相比报告为体积下降或增加的百分比。通过动物技师的主观观察，将任何动物死亡记录为“化合物相关的”或“非化合物相关的”。通过皮下插入应答器(BMDS，Seaford，DE)识别动物，这允许将体重和卡钳测量直接电子传输到Excel文档中。在研究结束时，将动物用2-4％异氟烷麻醉，通过心脏穿刺提取血液，并将肿瘤切除，称重并在液氮中冷冻。
对于给药，将本发明的化合物在使用前以10mg/mL溶于盐水/PEG400(60％/40％)中，并通过一次性口饲针(Popper & Sons，Inc.，New Hyde Park，纽约)，以大约5mL/kg(125μL，假设每只小鼠的平均体重为25g)的剂量体积每天p.o.(经口)应用两次(BID)。在套管针移植2-3周后，当组内的平均肿瘤体积(N＝20)为～300mm3时，开始给药并持续到研究结束。
为了测量本发明化合物在血浆中的浓度，将血液从心脏收集到包含肝素锂(Beckton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)的微量采集管血浆分离机试管中，以5000rpm在4℃离心10分钟，并将血浆保存在-80℃。另外，还确定了化合物在肿瘤匀浆中的浓度。对于该分析，通过添加3倍过量(每100mg湿重为300μL)的1％Triton X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)，并首先在Omni组织匀化机中用一次性探针(Omni International，Marietta，GA)，然后在FastPrep Bio 101(Savant)振摇机(Q-biogen Inc，Carlsbad，CA)中均质化，将肿瘤解冻。在通过4∶1添加乙腈的0.1％甲酸溶液沉淀蛋白质后，通过LC/MS/MS(API 3000，Applied Biosystems，Foster City，CA)，在C18A(VarianPolaris)柱上，以10％-80％水对乙腈(在0.1％甲酸中)的梯度，分析化合物在血浆或整个肿瘤匀浆中的浓度。
对于在用化合物治疗的动物中的c-Met体内磷酸化的药效学分析，通过添加5倍过量的提取缓冲液[T-PER(Pierce，Rockford，IL)、5mM丙酮酸钠(Aldrich)、蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德国)和1mM PMSF(Sigma，St Louis，MO)]，并且首先在Omni组织匀化机中用一次性探针(Omni International，Marietta，GA)，然后在FastPrep Bio101(Savant)振摇机(Q-biogen Inc，Carlsbad，CA)中均质化，将分离的肿瘤解冻。将来自4℃ 10,000rpm离心10分钟的上清液贮存在-80℃。通过BCA分析(Pierce，Rockford，IL)和在Versamax读板器(Molecular Devices，Carlsbad，CA)上在562nm读数测量蛋白质浓度。通过c-Met[pYpYpY1230/1234/1235]磷酰ELISA试剂盒和总c-Met ELISA试剂盒(BioSource Intl.，Camarillo，CA；Invitrogen，Carlsbad，CA)定量总c-Met和磷酰-c-Met。
本领域技术人员还要明白，通过使用其他测定模板比如例如Meso Scale测定(测定法、试剂盒、试剂和技术支持可获自Meso Scale Discovery，9238Gaither Road，Gaithersburg，Maryland 20877，USA)，也可以评价基于c-Met细胞的自磷酸化。
为了进一步例示本发明化合物的实用性，下面表7显示了根据生物学测定1和/或生物学测定2的代表性实施例的生物学活性。
表解 ″+++″＝在生物学实施例1和/或生物学实施例2中的平均IC50小于100nM； “++”＝在生物学实施例1和/或生物学实施例2中的平均IC50小于500nM但大于100nM； “+”＝在生物学实施例1和/或生物学实施例2中的平均IC50小于2.5μM但大于500nM； 尽管已经参考具体实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员应该理解，在不背离本发明真实主旨和范围的情况下，可以进行各种改变并且可以替换等价物。另外，为了本发明的目的、主旨和范围，可以进行许多修改以适应特定的环境、材料、物质组成、方法、方法步骤或步骤。所有这样的修改都意欲处于所附权利要求的范围内。
权利要求
1.式I的化合物或者它们的药学可接受的衍生物或盐
其中，
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的羟烷基或任选取代的烷氧基烷基；
R2选自
其中
A和B各自独立地为C-R11或N；
D和E各自独立地为N-R12、O或S；
W、X、Y和Z各自独立地为C-R11、C-R14或N；
n＝1、2或3；
R3是氢、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
R4是卤代烷基、R7、R7-氨基环烷基、R7-氨基环烯基、芳基、杂芳基、-(CH2)mNR8R9或-C(＝O)OR8；
R5是氢、任选取代的芳烷基、任选取代的羟烷基、R7、-C(＝O)OR8、-CH2C(＝O)NR8R9或-(CH2)mNR8R9；
或者
R4和R5共同形成烯基桥；
R6是C1-3烷基或氨基；
R7是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基；
R8是氢或任选取代的烷基；
R9是氢或任选取代的烷基；
R10是氢、羟基、卤代、氨基、-C(＝O)OR8、-CH(＝NOR8)、-NR8R9、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R11在各种情况下独立地为氢、卤代、氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；
R12是氢、氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；
R14在各种情况下独立地为氢、卤代、氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基或-R16-C(＝O)N(R15)2；
R15在各种情况下独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代；
R16在各种情况下独立地为直接键或为直链或支链烯基或亚烯基，其中上述取代基各自可如本文所定义地任选被取代；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R1和R5为氢，R3为氰基，且R4和R6为甲基时，则R2不能为4-羟基苯基。
2.权利要求1的化合物，其具有式I-3
其中，
A、B相互独立地为C-R11或N；
D为N-R12、O或S；
X、Y和Z相互独立地为C-R11或N；
R12是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。
3.权利要求1或2的化合物
其中
A是C-R11，
B是N，
D是N-R12，
X、Y和Z相互独立地为C-R11或N，其中X、Y和Z中至少两个是C-R11。
4.前述权利要求中任一项的化合物
其中
A是C-R11，
B是N，
D是N-R12，
X、Y和Z相互独立地为C-R11。
5.前述权利要求中任一项的化合物
其中
C-R11是CH-基团。
6.前述权利要求中任一项的化合物
其中
D是NH-基团。
7.权利要求1的化合物，其具有式I-1
其中，
W、X、Y和Z各自独立地为C-R11、C-R14或N。
8.权利要求7的化合物，其特征在于
W是CH或N；
X是C-R14；
Y和Z是CH；
R7是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R10和R11不存在。
9.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R3是氰基。
10.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R4是任选取代的烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
11.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R4是C1-3烷基、苯基或吡啶基。
12.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R4是甲基。
13.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R5是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基或苄基。
14.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R5是氢、C1-4烷基或苄基。
15.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R5是甲基或氢。
16.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R4和R5共同形成烯基桥。
17.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R6是C1-3烷基。
18.前述权利要求中任一项的化合物
其中
R6是甲基。
19.权利要求1-6和9-18中任一项的化合物，即
80 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
81 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
82 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
83 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
84 1，4-二氢-4-[3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
85 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
86 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸；
87 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
88 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(2-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
89 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺；
91 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
92 3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯；
93 1，4-二氢-4-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
94.1 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈，
95 4-(3-氨基-1-苯甲酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈
99.2 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
103.2 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
105 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[(苯基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
106.2 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；
110 4-[3-氨基-1-(甲氧基-3-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
111 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[4-(1-哌嗪基)苯基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
114.2 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸二甲基酰胺；
118 1，4-二氢-4-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
119 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯；
120 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
121 4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
123 [4-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]苯基]-氨基甲酸甲酯；
124 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
125 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
127 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[(4-硝基苯基)甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
128 4-[3-[[(4-氨基苯基)甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
129 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺；
130 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
131 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯；
133 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
135 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-苯甲酸甲酯；
136 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-苯甲酸；
137 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
138 4-[3-[4-[(二甲氨基)甲基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
139 4-[3-[3-(二甲氨基)-1-丙炔基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
140 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
141 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-2-(二乙氨基)-乙酰胺；
142 4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
143 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
144 1，4-二氢-4-[3-(羟甲基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
145 4-(3-甲酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
147 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-N′-甲基-脲；
148 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
149 1，4-二氢-4-[3-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
150 1，4-二氢-4-[3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
151 4-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
152 1，4-二氢-4-[3-[4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
153 4-[3-氨基-1-[(4-氨基苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
155 4-[4-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯；
156 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(4-吗啉基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
157 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
158 4-(3-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
159 1，4-二氢-4-[3-[(E)-(甲氧基亚氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
160 1，4-二氢-4-[3-[(1E)-1-(羟基亚氨基)乙基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
163 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-吗啉基)苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
164 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
165.2 2，6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈；
166 1，4-二氢-4-[3-[[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
167.2 4-[5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；
168 1，4-二氢-4-[3-[[[4-[(3-羟基-1-吡咯烷基)羰基]苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
169 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
170 1，4-二氢-4-[3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
172 1，4-二氢-4-[3-[[[4-[(2-羟基乙基)甲氨基]苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
173 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
174 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
175 1，4-二氢-4-[3-(3-异噁唑基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
176 1，4-二氢-4-(3-羟基-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
177 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(5-噁唑基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
178 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
204 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
249 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈；
250 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲腈；
251 3-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
252 2-(3-氨基苯基)-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
253 N-[3-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]苯基]-乙酰胺；
255 2-(2-氨基乙基)-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
261 4-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-苯甲酰胺；
264 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
265 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-联吡啶]-3，5-二甲腈；
266 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈；
267 2-(2-呋喃基)-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
268 3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶羧酸乙酯；
269 2，6-二乙基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
270 1，4-二氢-2-(4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
271 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6′-(4-吗啉基)-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈；
272 2-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
273 1，4-二氢-6′-[(2-羟基乙基)甲氨基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈；
274 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6′-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈；
275 6′-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-联吡啶]-3，5-二甲腈；
276 2′-氯-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-联吡啶]-3，5-二甲腈；
278 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2′-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-[2，4’-联吡啶]-3，5-二甲腈；
280 1，4-二氢-2′-[(2-羟基乙基)甲氨基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-联吡啶]-3，5-二甲腈；
281 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
282 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2-甲基-6-(2-甲基-3-呋喃基)-3，5-吡啶二甲腈；
288 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈；
289 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈；
290 3，5-二氰基-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1(4H)-吡啶乙酸乙酯；
292 1，4-二氢-1-(2-羟基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
293 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-1-(苯基甲基)-3，5-吡啶二甲腈；
294 1-乙基-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
297 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-1-(2-羟基乙基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
298 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈；
299 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-1-(2-羟基乙基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
301 1-环丙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
302 1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1-(2-丙炔基)-3，5-吡啶二甲腈；
304 6，7，8，9-四氢-2-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基-2H-喹嗪-1，3-二甲腈。
20.权利要求1-6和9-18中任一项的化合物，即
94.2 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈，乙酸盐；
99.1 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA盐；
103.1 5-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA盐；
106.1 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，TFA盐；
114.1 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸二甲基酰胺，TFA盐；
161 4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈，单盐酸盐；
165.1 2，6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈，TFA盐；
167.1 4-[5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，TFA盐；
257 4-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸甲酯；
258 1，4-二氢-2-[4-(羟甲基)苯基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
259 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈；
260 4-[3，5-二氰基-1，4-二氢-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸；
306 1，4-二氢-1，2，6-三甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
307 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
308 4-[3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
309 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
310 1-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈；
311 4-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二甲腈。
21.权利要求1、7-18中任一项的化合物，即
10 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯；
12 3-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐；
17 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酰胺；
21 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-3-吡啶基-苯甲酰胺；
22 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-苯甲酰胺；
23 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-苯甲酰胺；
26 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(4-哌啶基)乙基]-苯甲酰胺；
27 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-乙酰胺；
32 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-苯甲酰胺；
34 [3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-氨基甲酸，甲酯；
38 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
43 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-2-吡啶基-苯甲酰胺；
45 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(3-乙氧基丙基)-苯甲酰胺；
47 2-溴-N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-乙酰胺；
51 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(5-甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺；
57 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-4-吡啶甲酰胺；
58 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-2-吡啶甲酰胺；
60 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺；
61 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-2-噻唑基-苯甲酰胺；
62 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(6-甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺；
63 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(二甲氨基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺
65 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-咪唑-2-甲酰胺；
66 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
68 N-(6-氨基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酰胺；
72 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(羟甲基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺；
76 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-吡啶基]-苯甲酰胺；
189 3′，5′-二氰基-1′，4′-二氢-N，2′，6′-三甲基-[2，4’-联吡啶]-6-甲酰胺；
190 3′，5′-二氰基-1′，4′-二氢-2′，6′-二甲基-N-3-吡啶基-[2，4’-联吡啶]-6-甲酰胺；
191 3′，5′-二氰基-1′，4′-二氢-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2′，6′-二甲基-[2，4’-联吡啶]-6-甲酰胺；
192 3′，5′-二氰基-1′，4′-二氢-2′，6′-二甲基-N-2-吡啶基-[2，4’-联吡啶]-6-甲酰胺；
219 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2-甲基-6-苯基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯；
229 3-[2-(1-乙酰基-3-哌啶基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
230 3-[2-[1-(氨基羰基)-3-哌啶基]-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
232 3-[3，5-二氰基-1，4-二氢-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
233 3-[3，5-二氰基-1，4-二氢-2-甲基-6-(4-硝基苯基)-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
234 3-[3，5-二氰基-1，4-二氢-2-(4-羟基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
235 3-[2-(3-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
236 3-[2-(4-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
238 3-[2-(4-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺；
239 3-[3，5-二氰基-1，4-二氢-2-(4-羟基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺；
240 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-2-甲基-6-苯基-4-吡啶基)-N-甲基-苯甲酰胺；
246 3-[2-(3-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-吡啶基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-苯甲酰胺；
284 3-(3，5-二氰基-1，4-二氢-1，2，6-三甲基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯。
22.用于制备式I-3的化合物的方法
其中
A、D、B、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6和R10如式I所定义，所述方法包括下列步骤
(a)将式III的化合物
转化成式IIa的中间体醛，
其中
Q是氢、卤代、-CH2OH、氰基或-CO2R13；
R13是氢、C1-4-烷基或苄基；
(b)将步骤(a)中获得的醛IIa转化成式I-3的化合物。
23.权利要求22的方法，其特征在于式IIa的中间体醛选自
3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-甲醛；
3-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛；
5-甲酰基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛；
1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醛；
3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛；
5-甲酰基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
4-氟-1H-吲唑-5-甲醛。
24.中间体醛，即
3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-甲醛；
3-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛；
5-甲酰基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛；
1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醛；
3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛；
5-甲酰基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
4-氟-1H-吲唑-5-甲醛。
25.药物组合物，其包含药学可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求1至21中任一项的化合物。
26.用于制备药物的方法，所述药物包含用于治疗由抑制哺乳动物中的c-Met激酶活性来缓解的疾病、疾患或病症的权利要求1至21中任一项的式I的化合物中的至少一种。
27.治疗由抑制哺乳动物中的c-Met激酶活性来缓解的疾病、疾患或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至21中任一项的化合物。
全文摘要
本发明提供了具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的式(I)的新的二氢吡啶衍生物，其制备方法及其用于治疗c-Met介导的疾病或c-Met介导的病症的用途。
文档编号C07D401/14GK101558040SQ200780046011
公开日2009年10月14日 申请日期2007年12月12日 优先权日2006年12月14日
发明者M·阿德勒, S·巴耶勒, J·布莱恩特, M·陈, Y-L·周, P·赫尔瓦廷, S-K·金, M·科洽尼, W·李, M·马穆纳斯, J·莫伊雷尔奥格登, G·B·菲利普斯, V·泽尔绍, C·韦斯特, B·叶, S·袁, M·克吕格尔 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司