专利名称：新的胃促胰酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新的化合物，制备化合物、其組合物、中间体及 衍生物的方法，以及用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的 方法。更具体地说，本发明化合物是用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白 酶介导的病症的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
背景技术：
丝氨酸蛋白酶代表很广的一类蛋白水解酶，其参与生理过程，例 如凝血、补体激活、吞噬作用和受损细胞组织的更新。人胃促胰酶 (EC.3.4.21.39)是一种糖基化单体胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(分子 量-30kDa)，主要位于肥大细胞分泌颗粒中。人们认为胃促胰酶具有 很多功能，包括细胞外基质蛋白的降解、血管紧张素I裂解成血管紧
张素n(除了在大鼠中)，以及基质蛋白酶和细胞因子的激活。胃促胰
酶被serpin al-抗胰凝乳蛋白酶和al-蛋白酶内源性调控。
尽管还未确定胃促胰酶的精确病理-生理作用，但胃促胰酶已涉 及微血管渗漏、嗜中性白细胞聚集、刺激粘液分泌以及细胞因子的调 节。强效的胃促胰酶选择性抑制剂可被指示用于炎性病症或丝氨酸蛋 白酶(例如肥大细胞)介导的病症，例如译喘、肺炎和'f曼性阻塞性肺病 (COPD)。因为胃促胰酶可能在心脏和血管壁血管紧张素II的产生中 起作用，所以抑制剂可具有作为用于血管壁损伤和炎症(动脉粥样硬化
10/再狭窄)以及心脏肥大的抗高血压治疗剂的潜在用途。因此，胃促胰 酶的小分子抑制剂可能提供有用的治疗剂。
Beers等的美国专利5,508,273和5z'oorga"Zc cfe Ma/. CAem. Z^"" 1995, 5 (16)， 1801-1806描述了用于治疗骨萎缩病的膦酸化合物。
美国专利申请2005/0176769描述了用于治疗炎性病症和丝氨酸 蛋白酶介导的病症的芳基和杂芳基取代的次膦酸和膦酸化合物。
因此，本发明的目的是提供膦酸和次膦酸化合物，所述化合物是 丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是胃促胰酶抑制剂，可用于治疗炎性病症 或丝氨酸蛋白酶介导的病症。本发明的另一个目的是提供制备膦酸或 次膦酸化合物、其组合物，中间体及衍生物的方法。本发明的又一个 目的是提供治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。
发明概述
及其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐，其中环A、
R1、 R2、 R3、 R4、 n、 W、 X和Y如本文定义。
本发明提供为丝氨酸蛋白酶抑制剂的膦酸和次膦酸化合物。 被本发明化合物抑制的丝氨酸蛋白酶的实例为胃促胰酶。 本发明的另 一个实例包括可用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶
介导的病症的胃促胰酶抑制剂化合物。
本发明进一步提供用于制备膦酸或次膦酸化合物、其组合物、中 间体和衍生物的方法。
本发明还涉及在其需要患者治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导 的病症的方法，该方法包括给予患者有效量的式(I)化合物。
ii发明详述
本发明涉及下式(I)的化合物及其对映体、非对映体、多晶型物或
药学上可接受的盐
其中
W选自氢和CM烷基；
环A选自芳基、杂芳基、苯并稠合杂环基、环烷基和苯并稠合环 烷基；
Fe为独立选自以下的1-3个取代基氢、d—6烷基、(:2_6烯基、 (:2.6炔基、d—6烷氧基、-OCH2-C2—6烯基、Q一6烷硫基、-OCF3、 -NH2、
-:^11((:1.6)烷基、-n(q—6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、 卤素、羟基和硝基，
其中，当环A为杂芳基或苯并稠合杂环基时，RM壬选地为氧代， 其中任何含芳基的R2取代基都任选地被独立选自以下的取代基 取代d—6烷基、C!-6烷氧基、Cw烯基、Cw烷硫基、-NH2、 -NH(d_6) 烷基、-N(d—6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、 羟基和硝基，和
其中任何前述含d-6烷基、C2-6烯基或C^烷氧基的W取代基都
任选地被独立选自以下的取代基取代-nrur12,芳基、杂芳基、1-3 个卣族原子和羟基；
RH和R"独立地为氬；任选地被羟基、芳基、-C(K))CM烷氧基 或-NR"R"取代的CL6烷基；或芳基；
R"和R"为独立选自氢、Cw烷基和芳基的取代基；任选地，R15 和R"各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；W为独立选自以下的1-3个取代基氢、Cw烷基、C2《烯基、 C2—6炔基、Cw烷氧基、d—6烷硫基、-OCF3、 -0012((:2.6)烯基、-NH2、 -NH(Q—6)烷基、-N(d.6)二烷基、-NHC(=0)Cy、 -N(d.6烷基)C(K))Cy、 -(NC(=0))2NH2、 -C(O)CM烷氧基、-C(=0)NR17R18、 -C(=0)NH环烷 基、-C(K))N(d-6烷基)环烷基、-C(=0)NHCy、 -C(0)N(d.6烷基)Cy、
-c(=o)cy、 -0<:(=0)(:1.6烷基、-oc(=o)nr19r2。、 -c(=o)o芳基、-c(o)o
杂芳基、-C02H、脲基、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、 杂芳基氧基和芳氧基，
其中任何前述含d-6烷基或d-6烷氧基的RS取代基任选地被独立
选自以下的1-3个取代基取代^11211122、->^(环烷基)、^((:1—6烷基)(环 烷基)、-NHCy、 -N(d.6烷基)Cy、 -NHC(0)-d.6烷基-Q.6烷氧基、芳 基、杂芳基、羟基、卣素、-C(=0)NR23R24、 -OC(=0)NR25R26、 -C^COCm 烷氧基和-C^0)Cy,
其中任何前述含C2-6烯基和C2—6炔基的R3取代基任选地被芳基或
-C—0)NR27r28取代，和
其中RS的芳基、杂芳基和环烷基取代基任选地被独立选自R14 的1-3个取代基取代；
R"独立为氢、d—6烷基、Q—6烷氧基、Q-6烯基、d-6烷硫基、-NH2、 -NH(Cw)烷基、-N(Cw)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、 囟素、羟基或硝基；
其中每个含Cw烷基或Cw烷氧基的R"取代基任选地在末端碳 原子上被选自以下的取代基取代-NR29R30、芳基、杂芳基、1-3个卣 族原子或羟基；
R17、 R18、 R19、 R20、 R21、 R22、 R23、 R24、仗25和1126为独立选自 氢、C^烷基和芳基的取代基，
其中CL6烷基和芳基各自任选地被羟基、芳基、芳氧基、-C(=0)-芳基、-C(O)CM烷氧基、NH2、 -NH(d.6烷基)或-N(CL6)二烷基取代； 任选地，r"和r18、 rW和R2、 r"和r22、 R23和R24或者R25和r26各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
R"和R"独立为氢；任选地被羟基、芳基、-C(O)Cl4烷氧基、 NH2、-丽((31-6烷基)或^((:1.6)二烷基取代的Cw烷基；或芳基；任选 地，R"和R"各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
R"和R^独立为氢、d，6烷基或芳基，其中d-6烷基任选地被羟
基、芳基、七(=0)(:1-4烷氧基、nh2,、 ^11((:1-6烷基)或->^((:1_6)二烷基
取代，任选地，1129和113()各自与它们连接的原子一起形成5元至7元
环；
Cy为杂环基，其任选地被选自以下的取代基取代氧代、Q-6
烷基、-CL6烷基c(o)Cw烷基、-(:1.6烷基<:(=0)<^1.6烷氧基、-Cw烷 基-芳基、-d—6烷基c(-o)芳基、-c(-o)(a6)烷基、《(=0)(<^-6)烷氧
基、-C(K))芳基、-s02芳基、芳基、杂芳基和杂环基，
其中任何含芳基的Cy取代基的芳基部分任选地被独立选自Cm 烷基、Cw烷氧基、d—6烷硫基、卤素、羟基、NH2-、 -NH(Cw烷基) 和-N(d，6)二烷基的1-3个取代基取代，和
其中杂环基任选地被芳基、1-3个卣族原子或者1-3个氧代取代 基取代；杂环基任选地与所述Cy螺稠合；
n为0或1;
W为0或S;
X为氢或烷基；
Y独立选自被-os02nh2或羟基取代的d-6烷基；s03H、 c02H、 杂芳基、-OC(=0)NH^。P(=0)OR5R6;前提是当Y为C02H时，环A 必须是双环体系；
RS选自氢、d-6烷基和芳基，
其中C!-6烷基任选地被nh2、 -NH(Cw)烷基、-N(d-6)二烷基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、Cw烷基羰基氧基-、d_6烷氧基羰基氧基-、Q.6 烷基羰基硫基-、(d—6)烷基氨基羰基-、二(C^)烷基氨基羰基-、1-3个 卣族原子或羟基取代，和其中芳基任选地被d.e烷基、d'6烷氧基、Cw烷硫基、(32-6烯基、
-NH2、 -NH(d.6)烷基、-1^((:1.6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳 基氧基、囟素、羟基或硝基取代，任选地，当W为Q—8烷氧基时， RS和W各自与它们连接的原子一起形成5-8元单环；
W选自d.s烷基、Cw烷氧基、C2-S烯基、杂芳基、芳基和羟基，
其中d.8烷基、d.s烷氧基和<:2.8烯基任选地被选自以下的取代
基取代Cw烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、NH2、 -NH(Cw)烷基、
-N(CL6)二烷基、6烷基羰基氧基-、Cw烷基羰基硫基-、Cw烷氧基
羰基氧基-、(Cw)烷基氨基羰基-、二(d—6)烷基氨基羰基-、1-3个卤族
原子和羟基，
其中当116为d.8烷基时，所述Q—8烷基任选地被选自至多3个氯 原子或至多7个氟原子的卣素取代，和
其中R6的杂芳基和芳基取代基任选地被独立选自以下的取代基 取代Q—6烷基、Q-6烷氧基、C^烯基、Cw烷硫基、-NH2、 -NH(Cw) 烷基、^((31.6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、 羟基和硝基；
R4为选自以下的l-3个取代基氢、Cw烷基、(:2.6烯基、d-6烷
氧基、Cw烷硫基、芳基(CL6)烷基、芳基(Q.6)烯基、卤素、羟基、
-C(=0)Cy、 -C(=0)NR31R32、芳基、-C02H、氧代和氰基，
其中Cw烷基、C2.6烯基和Q.6烷氧基各自任选地被-NR331134、芳
基、杂芳基、环烷基、l-3个卣族原子或羟基取代，和
其中芳基和杂芳基各自任选地被独立选自以下的取代基取代
Cw烷基、Q—6烷氧基、CV6烯基、d-6烷硫基、-NH2、 -NH(C")烷基、
-N(CL6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、1-3个卤族原
子、羟基和硝基；
R31、 R32、 R"和R^为独立选自氢、d-6烷基和芳基的取代基， 其中CV6烷基任选地被羟基、芳基、-C(=0)CM烷氧基、NH2、
-,((:1.6烷基)或-:^(:1.6)二烷基取代，任选地，R"和R32或1133和R34
15各自与它们连接的原子一起形成5-7元环。
本发明阐述了包括药学上可接受的载体和上述任一种化合物的 药物组合物。
本发明阐述了通过混合上述任一种化合物和药学上可接受的载 体制备的药物组合物。
本发明阐述了制备药物组合物的方法，该方法包括混合上述任一 种化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及生产本发明化合物及其药物组合物和药物的方法。
本发明进一 步涉及治疗或改善炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的 病症的方法。具体地说，本发明的方法涉及治疗或改善炎性病症或丝 氨酸蛋白酶(例如胃促胰酶)介导的病症，所述病症例如但不限于过敏 性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、 急性肺损伤、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心 肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害、动脉 硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄(例如与血管损伤、血管成形术、血 管支架或血管移植物有关的)、肺纤维化、肾纤维化(例如与肾小球性 肾炎有关的)、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩 性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化。另外， 这些化合物可用于调节伤口愈合和重建(例如心脏肥大)以及免疫调 下。
本发明的实施方案包括治疗或改善炎性病症或丝氨酸蛋白酶介 导的病症的方法，所述病症选自类过敏性鼻炎、哮喘以及与心肌梗塞 和心脏肥大相关的心力衰竭损害。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中W选自氢和
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中R1为氢。 本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中环A选自芳 基、杂芳基、苯并稠合杂环基和苯并稠合环烷基。本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中环A选自杂芳 基、苯并稠合杂环基或芳基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中环A为下式的 双环aV:
其中所述环a1 a2的a1部分任选地被R2取代；和a2部分任选地被R3取 代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中环aV的a2 部分为芳香族环。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中当n = 0时， 环A选自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢 萘基、茚满基、四唑基和苯并间二氧杂环戊烯基；当n=l时，环A 为苯基、吡啶-2-基或吡啶-3 -基。
在本发明的实施方案中，对于式(I)的化合物，双环体系用于环A， a 环将为芳香族的。例如，当n-O时，环A选自萘基、苯并噻唑基 和苯并p塞吩基；当n = 1时，环A选自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中n为0。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中环A为萘基且n为0。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R2为1-3个独立选自氢、Cw烷基、C"6烷氧基、-NH2、-NH(C^ 烷基)、-N(Cw)二烷基、芳基、杂芳基、卣素、羟基和硝基的取代基， 和
其中Cw烷基和d-6烷氧基任选地被选自-NR111112、芳基、杂芳 基、l-3个卣族原子和羟基的取代基取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R"为独立选 自氢、Cw烷基、CM烷氧基、羟基、卤素和-丽2的取代基。本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R"为氢、CM 烷基、卤素或-NH2。
本发明的实例包括其中f为氢的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中W为1-3个独立选自以下的取代基氢、C「6烷基、(:2-6烯 基、d—6烷氧基、-0012((32-6)烯基、丽2、 -NH(Cw烷基)、-N(Cw)二 烷基、-NHC(=0)Cy、 -N(C.6烷基)QH3)Cy、 -C(=0)CM烷氧基、 -C(=0)NR17R18、 -C(=0)NH环烷基、《(=0)1^(^-6烷基)环烷基、 -C(=0)NHCy、 -C(K))N(d.6烷基)Cy、 -C(=0)Cy、 -OC(=O)NR19R20、 卣素、羟基、硝基、氰基、芳基和芳氧基，
其中Q-6烷基和Q-6烷氧基任选地被1-3个独立选自以下的取代
基取代-NR21R22、 -NH环烷基、^((:1.6烷基)环烷基、-NHCy、 -N(d-6 烷基)Cy、芳基、杂芳基、卣素、-C(=0)NR23R24、 -0C(O)NR25R26、 画C(-0)(CM)烷氧基和-C^O)Cy,
其中C2.6烯基任选地在末端碳上被芳基或-C(-0)NR271128取代，
和
其中芳基和环烷基任选地被1-3个独立选自R14的取代基取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R3为l-3个独立选自氢、d-6烷基、d-6烷氧基、-NR19R2()、 -NHC(=0)Cy、 -C(=0)NR17R18、 -C(O)NH环烷基、-C(0)N(d.6烷基) 环烷基、卣素和芳基的取代基，
其中Cw烷基和CL6烷氧基任选地在末端碳原子上被1-3个氟原
子、-NH2、 -NHCy或-N(CM烷基)Cy取代，和
其中芳基和环烷基任选地被独立选自R"的基团取代。 本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R"为1-3个独
立选自氢、三氟甲基、任选地被1-3个氟原子取代的CM烷氧基、-NH2、
-NHC(O)Cy或卣素的取代基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中当R 为NHC(O)Cy时，则Cy优选为哌咬基，其任选地被 选自以下的取代基取代Q—4烷基、CM烷基C(0)d—4烷基、-Cw烷 基C(=0)CM烷氧基、CM烷基C(O)芳基、-C(O)(CM)烷基、 -C(K))(CM)烷氧基、-C(O)芳基、-S02芳基、芳基、杂芳基和杂环基，
其中芳基和Q4烷基c(0)芳基、-<:(=0)芳基和-802芳基的芳基
部分各自任选地被独立选自Cw烷基、Cw烷氧基、卣素、羟基、NH2、 -NH(d.6烷基)和-N(d.4)二烷基的l-3个取代基取代，和
其中杂环基任选地被芳基、1-3个卣族原子或1个氧代取代基取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中W为氢、三 氟曱基、l或2个氟原子、氯、甲氧基、三氟曱氧基或NH2。
本发明的实例包括其中113为氢的式(1)化合物。
本发明的实例包括其中W为0的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中X为Q—3烷基的式(I)化合物。
本发明的实例包括其中X为氢的式(I)化合物。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中R1、 R2、 R 和X 各自为氢，且W为0。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中Y独立选自C卜3烷基、S03H、 C02H、杂芳基、-0C(=0)NH2
和p(,or5r6，和
其中d.3烷基被选自-OS02NH2和羟基的取代基取代。 本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中Y独立地为S03H 或P(=0)OR5R6。
本发明的实例包括其中Y为P(-0)ORSRS的式(I)化合物。 本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物， 其中RS选自氢；Q—6烷基和芳基，
其中d_6烷基任选地被NH2、 -NH(Cw)烷基、->^((:1-6)二烷基、
d-6烷基羰基氧基-、Q-6烷氧基羰基氧基-、Q-6烷基羰基硫基-、(d-6)
19烷基氨基羰基-、二(C^)烷基氨基羰基-、l-3个卣族原子或羟基取代， 和
其中芳基任选地被CL6烷基、CL6烷氧基、Cw烷硫基、C2-6烯基、
-NH2、 -NH(Q.e)烷基、-N(Cw)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳 基氧基、卣素、羟基或硝基取代；任选地，当W为d—8烷氧基时， RS和116各自与它们连接的原子一起形成5-8元单环。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中RS选自氢、Cw烷基和芳基，
其中Q-6烷基任选地被d-6烷基羰基氧基-、Cw烷氧基羰基氧基 -、Cw烷基-羰基硫代-、(d—6)烷基氨基羰基-、二(d'6)烷基氨基羰基-、
1-3个卣族原子或羟基取代，任选地，当116为Q-8烷氧基时，115和 116各自与它们连接的原子一起形成6-7元单环。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中115为氢或任
选地被Cw烷基羰基氧基-、Q.e烷氧基羰基氧基-、CV6烷基羰基硫基 -、(d.6)烷基氨基羰基-或二(d.6)烷基氨基羰基-取代的Cw烷基，任选 地，当W为d-8烷氧基时，W和W与它们各自连接的原子一起形成
6元单环。
本发明的实例包括其中115为氢或Cw烷基的式(I)化合物。 本发明的实例包括其中R5为氩或曱基的式(I)化合物。 本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物， 其中W选自C^烷基、Q.s烷氧基、C^烯基、杂芳基、芳基和 羟基，
其中Cw烷基、d-8烷氧基和(^2.8烯基各自任选地在末端碳原子
上被独立选自以下的取代基取代d-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环
基、Cw烷基羰基氧基-、d-6烷基羰基硫基-、CL6烷氧基羰基氧基-、 (d—6)烷基氨基羰基-、二(CL6)烷基-氨基羰基-和羟基，和
其中杂芳基和芳基任选地被1-3个独立选自芳基、羟基、C^烷 氧基和卣素的取代基取代。本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中RS选自Cw烷基、d-6烷氧基、杂芳基、芳基和羟基，
其中CL6烷基任选地在末端碳原子上被选自Cw烷氧基、芳基或
羟基的取代基取代；和
其中CL6烷氧基任选地在末端碳上^支独立选自Cw烷基羰基氧基
-和二^1.6)烷基氨基羰基-的取代基取代，和
其中杂芳基和芳基任选地被独立选自芳基、羟基、Cw烷氧基和
卤素的取代基取代。
本发明的实例包括其中R"选自C"烷基和羟基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中w选自曱基、
乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基、羟
基和任选地在d.3烷氧基上被Q.6烷基羰基氧基-和二(Cw)烷基氨基
羰基-取代的Cw烷氧基。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中w选自曱基和羟基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物
其中R4为选自氢、Cw烷基、C2-6烯基、d-6烷氧基、芳基(Cw)
烯基、卤素、羟基、-C(=0)Cy、 -C(=0)NR31R32、芳基、-C02H、氧代 和氰基的1-3个取代基，
其中d-6烷基和d—6烷氧基任选地在末端碳原子上被选自芳基、 -NR33R34、 l-3个卣族原子或羟基的取代基取代，和
其中芳基任选地被独立选自以下的1-3个取代基取代氢、Cw 烷基、Cw烷氧基、(:2-6烯基、-NH2、-顺(<:1.6)烷基、-N(C")二烷基、 芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中W为选自以下的1-3个取代基氢、Cw烷基、C2-6烯基、 C"6烷氧基、芳基(Q-6)烯基、卤素、羟基、-C(=0)Cy、 -C(=0)NR31R32、 芳基、-C02H、氧代和氰基，其中Cw烷基和Cw烷氧基任选地被独立选自-NR331134、芳基、
l-3个卣族原子或雍基的取代基取代，和
其中芳基任选地被独立选自氢、d—6烷基、d—6烷氧基、芳基、 卤素、羟基和硝基的取代基取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R4为选自氢、Cw烷基、C2-6烯基、Cw烷氧基、芳基(C^)
烯基、卤素、羟基和-C(K))Cy的l-3个取代基，
其中芳基任选地被选自卣素和CM烷氧基的取代基取代。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中W为选自氢、Cw
烷基、Cw烷氧基、卣素和羟基的l-3个取代基。
本发明的实施方案包括其中R"为选自氢、氟、氯、溴、羟基、 甲基和甲氧基的1-3个取代基的化合物。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中R"为选自氢、氯、 溴、羟基、曱基和曱氧基的l-3个取代基。
本发明进一步涉及下式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、多 晶型物或药学上可接受的盐
其中
环A为芳基； n为0或1; R5选自氢和Cw烷基； R6选自d.s烷基和羟基；
W为选自氢、C,-6烷基、Cw烷氧基、卤素和羟基的1-3个取代基。
本发明的实例包括这样的式(Ia)的化合物，其中环A为萘基，且n为0。
本发明的实例包括这样的式(Ia)的化合物，其中RS为氢或曱基。 本发明的实例包括这样的式(Ia)的化合物，其中116选自曱基和羟基。
本发明的实例包括这样的式(Ia)的化合物，其中R"为选自氢、氯、 溴、羟基、曱基和曱氧基的l-3个取代基。
本发明的膦酸和次膦酸的实施方案包括式(Ia)的那些化合物，其 中R5和R6取代基如先前对式(I)的定义一样(其进一步包括任何组合的 取代)。
本发明的实施方案包括选自以下的化合物或其对映体、非对映 体、多晶型物或药学上可接受的盐
化合物4
Br
化合物5
Br
化合物6
23化合物8 化合物9
Br
,Br
化合物10 化合物ll
化合物13 化合物14
化合物12
化合物15<formula>formula see original document page 25</formula> 化合物22
化合物20
化合物23
化合物24
化合物16 化合物17
化合物18
化合物21
化合物19
代表性的式(I)化合物或其对映体、非对映体、多晶型物或药学上 可接受的盐包括选自以下的化合物化合物 名称
1 [苯并呋喃-3 -基-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-膦酸，
2 [(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-膦酸，
3 [(5-曱氧基-苯并呋喃-3 -基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸，
4 [(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸，
5 [(5,7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-膦酸，
6 [(5，7-二溴-6-曱基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱 基]-膦酸，
7 [(5，7-二溴-6-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱 基]-膦酸，
8 [(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-膦酸，
9 [(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸，
10 [(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
11 [(7-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸，
12 [(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-膦酸，
13 [苯并呋喃-3-基-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-次膦酸，
14 甲基-[(5-曱基-苯并呋喃-3-基H萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-次
15 [(5-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-曱基-次膦酸，
16 [(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-曱基-次膦酸，
17 [(5，7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-曱基-次膦酸，
18 [(5，7-二溴-6-曱基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-次膦酸，
19 [(5,7-二溴-6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲 基]-甲基-次膦酸，
20 [(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-甲基-次膦 酸，
21 [(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-甲基-次
膦酸，
22 [(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-甲基-次膦 酸，
23 [(7-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-次膦酸，和
24 [(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-次 化合物形式
本发明的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医学 中的用途，本发明的化合物的"药学上可接受的盐"是指无毒的酸性 /阴离子或碱性/阳离子盐形式。
适宜的盐形式包括酸加成盐，其例如可使本发明的化合物溶液与 酸溶液混合形成，所述酸例如为乙酸、己二酸、苯曱酸、碳酸、柠檬 酸、富马酸、乙醇酸、盐酸、马来酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀
酸、辟L酸、酒石酸、三氟乙酸等。
而且，当本发明的化合物携带酸性部分时，其适宜的盐可包括石咸
金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钩盐或镁盐；和与适宜 的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
因此，代表性的盐包括以下的盐乙酸盐、己二酸盐、苯石黄酸盐、 苯曱酸盐、碳酸氢盐、硫酸氬盐、酒石酸氬盐、硼酸盐、溴化物、钩盐、樟J亩石黄酉菱盐(camsylate或camphosulphonate)、碳酸盐、!U匕4勿、 棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐 (gluconate)、谷氨酸盐、葡糖酸盐(glyconate)、海巴明盐、氢溴酸盐、 盐酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二 酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、椋榈酸 盐、磷酸盐/二磷酸盐、糖精酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥 珀酸盐、酒石酸盐、甲笨璜酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐等。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。 一般而言，此类前 药为化合物的官能衍生物，它们在体内容易转变为活性化合物。
因此，在本发明的治疗方法中，术语"给予"应包括用具体公开 的化合物或前药化合物治疗所述各种病症，尽管未具体公开，但前药 化合物显然应包括在本发明范围内。选择和制备合适前药衍生物的常 头见方法描述于例如"Design of Prodrugs" , H. Bundgaard编著，Elsevier, 1985。膦酸前药(描述于DeLombaertS.等人，中性内肽酶24.11的非肽 类才中制剂(Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase); Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs (o月良S舌'l"生騰酸面旨 前药的i殳计和药玉里学),所oo/^am.c A/ec/z'dw(3/ CAe附^^y Z/g"gra, 1995,5(2), 151-154;和De Lombaert S.等人,iV-膦酰基曱基二肽及其膦 酸面旨前药(7V-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs), a New Generation Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424.11) Inhibitors (新一代中性内肽酶(NEP, EC 3.424.11)抑制剂)，丄MW. CAem., 1994, 37, 498-51 l)和次膦酸前药也包括在本发明范围内。
本发明化合物可具有至少一个手性中心，因此可作为对映体存 在。此外，本发明化合物还可具有两个或更多个手性中心，因此还可 作为非对映体存在。其中制备本发明化合物的方法产生立体异构体的 混合物，可通过常规技术如制备型色i普来分离这些异构体。因此，所 述化合物可制备为外消旋混合物，或通过对映体专一性合成或拆分为 单个对映体。可通过标准技术将化合物例如从外消旋混合物拆分为它
28们的组分外消旋体，例如用旋光性^喊形成盐，随后通过分级结晶和使 本发明化合物再生形成非对映体对。还可通过形成非对映体酯或酰 胺，随后色谱分离和除去手性助剂，来拆分外消旋混合物。或者，可 使用手性HPLC柱拆分所述化合物。要理解的是，所有这样的异构体 及其混合物均包括在本发明范围内。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能必须和/或需要在任何有 关分子上保护敏感基团或反应基团。这可通过常规保护基实现，例如
在Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.编辑，McOmie, Plenum Press, 1973;和T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Gro卯s in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中描述的那些保护基。可 使用本领域已知的方法，在方便的后续阶段中除去这些保护基。
而且，所述化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，这样的 多晶型物同样包括在本发明中。此外，某些所述化合物可与水(即水合 物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也包括在本发明范 围内。
化学定义
除非另有说明，否则本文中所用的"烷基"无论单独还是作为取 代基的一部分使用，均是指具有1至8个碳原子或在该范围内的任何 数目的碳原子的直链和支链碳链。实例包括曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、 2-己基、3-己基等。
术语"烷氧基"指-O-烷基取代基，其中烷基的定义同上。实例 包括曱氧基、乙氧基、丙氧基等。
术语"烷硫基，，是指-S-烷基取代基，其中在有效化合价允许的情 况下，烷基部分可进一步被取代。
术语"烯基"和"炔基"是指具有2至8个碳原子或在该范围内 的任何数目的碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链在其链中具有至少一个双键，炔基链在其链中具有至少一个三键。烯基的实例包括乙 烯基、异丙烯基、烯丙基(也称为丙烯基)、亚丙基等。炔基的实例包 括乙炔基、丙炔基等。烯基和炔基可连接至核分子，并在有效化合价 允许的情况下，在任何原子上进一步被取代。
烷基和烷氧基链可在末端碳原子上被取代，或者当作为连接基团 时，可在有效化合价允许的情况下，在碳链上被取代。
术语"烷硫基"是指-S-烷基取代基，其中在有效化合价允许的情 况下，烷基部分可进一步^皮取代。
术语"CL6烷基羰基氧基"是指-0-C(0)-CV6烷基取代基，其中在 有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语"烷氧基羰基"是指-C(0)-0-Cl6烷基取代基，其中在有效
化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语"d-6烷氧基羰基氧基"是指-0-C(0)-0-d-6烷基取代基，其
中在有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一 步被取代。
术语"Cu6烷基羰基硫基"是指-S-C(0)-CL6烷基取代基，其中在
有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语"(d.6)烷基氨基羰基"是指-CXCO-NH-C"烷基或
《(0)^!1((:1.6)烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，氨基或 烷基部分可进一步被取代。
术语"二((:.6)烷基氨基羰基"是指-c(o)-N(d-6烷基)2或 -<:(0)^((:1_6)二烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，烷基 部分可进一步被取代。
术语"环烷基"是指3至20个碳原子成员(优选3至14个碳原 子成员)的饱和的或部分不饱和的单环或多环烃环。另外，环烷基环任 选地可与一个或多个环烷基环稠合。此类环的实例包括但不限于环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语"杂环基"是指其中1-4个成员为氮的5元至10元非芳族 环，或其中0、 1或2个成员为氮以及最高达2个成员为氧或^f危的5元至10元非芳族环；其中，任选地，所述环含0、 l或2个不饱和键。 或者，杂环基环可与苯环稠合(苯并稠合的杂环基)、与5元或6元杂 芳基环(含1个O、 S或N，任选地，另外再含1个氮)稠合、与5元至 7元环烷基或环烯基环稠合、与5元至7元杂环基环(定义同上，但不 存在另外的稠合环选择)稠合，或者与环烷基、环烯基或杂环基环的连 接碳稠合，以形成螺环部分(螺-稠合的)。对于本发明化合物，形成杂 环的碳原子环成员是完全饱和的。本发明的其它化合物可具有部分饱 和的杂环。另外，杂环基可桥接形成双环。优选的部分饱和杂环可具 有l-2个双键。这样的化合物不被认为是完全芳族的，并且不被称为 杂芳基化合物。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、 2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡 唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和口底。秦基。
术语"杂环基羰基，，是指-C(O)-杂环基取代基，其中在有效化合 价允许的情况下，杂环基部分可进一步被取代。
术语"芳基，，是指6个碳成员的不饱和芳族单环，或10至20个 碳成员的不饱和芳族多环。这样的芳基环的实例包括但不限于苯基、 萘基和蒽基。
术语"苯并稠合的环烷基"是指二环或三环结构，其中至少一个 环取代基是苯基或萘基，并且至少 一个其余取代基是环烷基环(环烷基 如前所定义)。就这些定义来说，环烷基环可以与另外的苯环稠合(以 提供稠合的多环体系，例如芴)。这样的苯并稠合的环烷基的实例包括 但不限于茚满基、1,2,3,4-四氢萘基和芴基。
术语"杂芳基"是指5元或6元芳环，其中该环由碳原子组成， 并具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。就5元 环而言，杂芳基环含有l个氮、氧或硫，此外还可含有至多3个氮。 对6元环而言，杂芳基环可含有1-3个氮原子。就其中6元环具有3 个氮的情况而言，至多2个氮原子是相邻的。任选地，杂芳基环与苯 环稠合(苯并稠合的杂芳基)、与5元或6元杂芳基环(含1个O、 S或N,并任选地含1个另外的氮)稠合、与5元至7元环烷基环或5元至 7元杂环(定义同上，但不存在其它稠合环的选择)稠合。杂芳基的实例 包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、 吡唑基、异噁唑基、异p塞唑基、嗯二唑基、三唑基、p塞二唑基、吡啶 基、哒。秦基、嘧咬基或吡。秦基；稠合的杂芳基，包括吲咪基、异吲哚 基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、苯并嗯唑基、苯并异嗯唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑 基、喹漆基、喹啉基、异p奎淋基和会唑啉基。
术语"芳基(C^)烷基"是指被芳基取代的d—6烷基(例如苄基和
苯乙基)，如为式-d，6烷基-芳基，其中在有效化合价允许的情况下，
芳基可在任何烷基链碳原子上发生取代。
术语"芳基((^2.6)烯基"是指被芳基取代的C2-6烯基，如为式-C2-6 烯基-芳基，其中在有效化合价允许的情况下，芳基可在任何烯基链碳 原子上发生取代。
术语"芳基烷氧基"表示被芳基取代的烷氧基(例如千氧基)，如 为式-O-烷基-芳基，其中在有效化合价允许的情况下，芳基可在任何 烷基链碳原子上发生取代。
术语"芳氧基，，表示被芳基取代的氧基(例如苯曱酸基)，如为式 -O-芳基。
术语"杂芳基氧基"表示被杂芳基取代的烷氧基，如为式-O烷 基-杂芳基，其中在有效化合价允许的情况下，杂芳基可在任何烷基链 碳原子上发生取代。
术语"卣素"是指氟、氯、溴和碘。被多个卣族原子取代的取代
基是以提供稳定化合物的方式被取代(例如-CF3或-OCF3)。
每当术语"烷基"或"芳基"或它们任一个的前缀词根出现在取 代基名称(例如芳基烷基和烷基氨基)中时，应将其解释为包括以上针
对"烷基"和"芳基"给出的那些限制。标明的碳原子数(例如d-C6)
应当独立指烷基部分或其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。对于烷基和烷氧基取代基，标明的碳原子 数包括所有独立成员，这些独立成员包括在单独规定的范围以及在所 规定范围内的所有范围组合中。
一4殳而言，在本文公开内容全文使用的标准命名原则下，首先描 述指定侧链的末端部分，随后描述朝着连接位点的邻近官能团。因此，
例如"苯基d-Q烷基酰氨基d-C6烷基"取代基是指下式基团
在分子中的某一具体位置上的任何取代基或变量的定义将独立 于其在该分子中其它位置的定义。要理解的是，本领域普通技术人员 可选择本发明化合物上的取代基和取代方式，以提供化学稳定的并可 易于通过本领域已知技术及本文中描述的那些方法合成的化合物。
药物纟且合物和4吏用方法
技术领域：
本发明阐述了包括药学上可接受的载体和任何上述化合物的组 合物。本发明还阐述了将任何上述化合物和药学上可接受的载体混合 而制备的组合物。本发明进一步阐述了制备组合物的方法，所述方法 包括将任何上述化合物与药学上可接受的载体混合。本发明还提供包 含与药学上可接受的载体结合的 一种或多种本发明化合物的组合物。
本发明的化合物为用于治疗炎性病症和丝氨酸蛋白酶介导的病 症的有益的丝氨酸蛋白酶抑制剂(尤其为胃促胰酶抑制剂)。已认识到， 肥大细胞产生的丝氨酸蛋白酶如胃促胰酶涉及多种炎症和伤口愈合 事件(例如血管生成、胶原沉积和细胞增殖)。胃促胰酶通过激活存在 于肥大细胞周围的微环境中的预先存在的因子而起这些作用。例如，
胃促胰酶激活scF、血管紧张素i变为血管紧张素n、内皮素i、 i型
前胶原、金属蛋白酶、IL-1B、 TGF-P,以及降解细胞外基质(dePaulis 等人.IntArchAllergImmunol 118(1999)422-425; Longley等人，Proc
33Natl Acad Sd USA 94 (1997) 9017-9021)。因此，胃促胰酶的释放在与 血管增殖、纤维化、组织重建、炎症等有关的多种病理状况中起显著 作用。
其中一些炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症包括但不限于过 敏性鼻炎、病毒性鼻炎、嗜喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、 急性肺损伤(例如成人(急性)呼吸窘迫综合征)、牛皮裤、关节炎、再灌 注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞和心脏 肥大有关的心力衰竭损害、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄(例 如与血管损伤、血管成形术、血管支架或血管移植物有关的)、肺纤维 化、肾纤维化(例如与肾小球性肾炎有关的)、肝脏纤维化、手术后粘 连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类 天疱掩和动脉粥样硬化。
此外，这些化合物可用于调节伤口愈合和重建(例如心脏肥大)以 及免疫调节。通过下面的非限制性讨论提出的胃促胰酶作用机制来阐 明所述化合物治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的用途。可用 胃促胰酶抑制剂治疗的其它病症可根据本文描述的方法以及使用动 物敲除模型等来确定。
如上所述，胃促胰酶将血管紧张素I转化成血管紧张素II,该活 性与血管增殖有关。在人的血管提取物中，血管紧张素转化酶抑制剂 (赖诺普利)仅抑制了约8%的血管紧张素II活性，而胃促胰酶抑制剂抑 制了 95%的血管紧张素11活性。在静脉移植物、与插管有关的血管损 伤或嚢性损伤中，胃促胰酶诱导狗的血管增生和再狭窄(Takai和 Miyazaki,21 (2003) 185-189)。这一相同作用机制预计还应适用于与使 用血管支架有关的再狭窄。与血管紧张素II有关的病理性丝氨酸蛋白 酶介导的病症包括但不限于高血压、心肥大性心肌梗塞、动脉硬化、 结节病、血管狭窄或再狭窄(例如与血管损伤、血管成形术、血管支架 或血管移植物有关的)等。
病理性纤维化可以与器官(例如皮肤、心脏、肾或肝脏)退化或不利的手术后果有关。在^艮多疾病中，预防形成病理性纤维化应是有益 的。例如，肥大细胞胃促胰酶涉及肺纤维化、肾纤维化、肝脏纤维化、 手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘪性瘢痕等。
在心脏中，月巴大细胞与心脏肥大有关，心脏肥大涉及纤维化和重 建。心脏肥大通过让室壁应力正常化而发展，以保持其功能。有人表 明肥大细胞参与心肌纤维化以及收缩压超负荷诱导的肥大的发展
(Hara等人，J. Exp. Med. 195 (2002) 375-381)。人们认为，在这些状态 下相关的心脏重建涉及月巴大细胞胃促胰酶，胃促胰酶激活内皮素1、 基质金属蛋白酶和TGF-f3。有人表明胃促胰酶抑制剂在心脏肥大的狗 模型中施加了有利的心脏保护作用(Matsumoto等人，Circulation 107 (2003) 2555-2558)。
在肾脏中，肥大细胞胃促胰酶已同样涉及病理性纤维化。例如， 又据报道，肾小球性肾炎涉及肥大细胞(Ehara和Shigematsu, Kidney Inter. 54(1998) 1675-1683)。该结果发现，肥大细胞是IgA肾炎患者间 质中的其中一个构成性细胞类型，并促发间质性纤维化，导致肾功能 衰退。类似地，肝脏纤维化与肥大细胞有关(Yamashiro等人，Virchows Arch. 433 (1998) 471-479)。虽然，肾脏和肝脏的纤维化机制没有像对 冠状动脉纤维化一样得到充分确定，但是非常有可能的是，胃促胰酶 通过类似信号转导途径起作用而引起纤维化(尤其是在肝脏纤维化中， 其中在肥大细胞在对胃促胰酶染色呈阳性处，纤维化发生的频率似乎 更高)。
胃促胰酶还涉及与手术有关的纤维粘连形成。已经在两种不同的 动物模型中测试了胃促胰酶抑制剂，并发现其降低粘连数目(Okamoto 等人，J. Surg. Res. 107 (2002) 219-222和Lucas等人，J. Surg. Res. 65 (1999) 135)。业已提出，防止粘连与通过胃促胰酶阻断潜在的TGF-p 的激活有关(Yoa等人，J. Surg. Res. 92(2000) 40-44)。
胶原诱导的关节炎小鼠在纤维增殖性炎症中表现出增加的肥大 细胞数目和胃促胰酶表达(Kakizoe等人，Inflamm. Res. 48 (1999)318-324)。在人类风湿性关节炎中，表面滑膜的肥大细胞密度增加与 疾病严重程度有关(Grotis-Graham和McNeil, Arthritis & Rheumatism 40 (1997) 479-489)。这些作者推论，胃促胰酶及其激活金属蛋白酶的 能力对在类风湿性关节炎中观察到的迅速功能衰退起显著作用。
肥大细胞胃促胰酶通过其裂解LDL的载脂蛋白B-100的能力而 涉及动脉粥样硬化，该载脂蛋白促进脂蛋白聚集以及巨噬细胞的摄取 (Paananen等人，J. Biol. Chem. 269 (1994) 2023-2031)。胃促胰酶还降解 HDL的载脂蛋白A,该载脂蛋白会降低胆固醇流出和增加脂质沉积 (Lindstedt等人，J. Clin. Invest. 97 (1996) 2174-2182)。因此，胃促胰酶 涉及两种不同的导致动脉粥样硬化的途径。
本发明的一个实施方案为在其需要患者治疗炎性病症或丝氨酸 蛋白酶介导的病症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的任
何上述化合物或组合物。
本发明的 一个实例为在其需要患者治疗选自以下的炎性病症或 胃促胰酶介导的病症的方法过壽文性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性 阻塞性肺病、支气管炎、肺气肺、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局 部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞和心脏肥大有关的 心力衰竭损害、动&W更化、结节病、血管狭窄或再狭窄、肺纤维化、 肾纤维化、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性 瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化，该方法包 括给予所述患者治疗有效量的上述任何式(I)或式(Ia)的化合物或其组 合物。
本发明的一个实例为式(I)或式(Ia)的化合物在制备用于在其需要 患者治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的药物中的用途。
按照化合物在药物中的用途被抑制的丝氨酸蛋白酶的实施方案 为胃促胰酶。
化合物在用于治疗炎性病症或胃促胰酶介导的病症的药物中的 用途的实例为选自以下的病症过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢
36性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、 局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞和心脏肥大有关 的心力衰竭损害、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄、肺纤维化、 肾纤维化、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性 瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化。
化合物在治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的药物中的
用途的实例为选自以下的病症过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、 支气管炎、肺气肿、急性肺损伤、与心"几梗塞和心脏肥大有关的心力 衰竭损害。
化合物在治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的药物中的 用途的实例为选自以下的病症过壽文性鼻炎、哮喘以及与心月几梗塞和 心脏肥大有关的心力衰竭损害。
本文使用的术语"治疗，，是指在其需要患者改善、停止、延迟或 緩解炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。所有这样的治疗方 法都在本发明范围内。
按照本发明的方法，本文所述组合物的各种组分也可以在疗程中 的不同时间单独给药，或以分开或单一组合形式同时给药。因此可理 解，本发明包括所有此类同时或交替治疗的方案，相应地解释术语"给 予，，。
本文所用的术语"患者"是指为治疗、观察或实验对象的动物(优 选哺乳动物；最优选人)。
本文所用的术语"治疗有效量"表示研究人员、兽医、医生或其 他临床医师寻找的活性化合物或药剂在组织系统、动物或人中引起生 物或医学反应的量，所述生物或医学反应包括所治疗的疾病或病症的 症状的緩解。
本文所用的术语"组合物，，旨在包括含有规定量的特定成分的产 品，以及由规定量的特定成分组合直接或间接产生的任何产品。
为制备本发明的组合物，按常规药物混合技术将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐与药物载体密切混合，所述载体可采用 多种形式，取决于给药(例如口服或胃肠夕卜)需要的制剂形式。合适的 药学上可接受的载体在本领域中众所周知。对其中 一些药学上可接受的载体的4苗述可见于 American Pharmaceutical Association 和 Pharmaceutical Society of Great Britain 出X反的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients。配制組合物的方法已在大量出版物中描述，例如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded,第1 -3巻, lieberman 等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,第1-2巻.Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,第1-2巻，由Lieberman等人编辑；Marcel Dekker, Inc.出版。在制备用于口服、局部、吸入/吹入和胃肠外给药的液体剂型的本 发明组合物时，可使用任何普通药物介质或赋形剂。因此，对于液体 剂型，例如混悬液(即胶体、乳液和分散体)和溶液，合适的载体和添 加剂包括但不限于药学上可接受的湿润剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、 pH控制剂(即緩冲剂)、等渗剂、着色剂、调味剂、芳香剂、防腐剂(即 用于控制微生物生长等)，并可使用液体溶媒。不是每一种液体剂型都 需要所有以上列举的组分。在固体口服制剂如粉剂、颗粒剂、胶嚢剂、嚢片剂、软胶嚢、丸 剂和片剂(各自包括即释、定时释放和緩释制剂)中，合适的载体和添 加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解 剂等。由于它们易于给药，所以片剂和胶嚢剂4是供了最有利的口服单 位剂型，在这种情形中，显然使用固体药物载体。如需要，通过标准 技术给片剂包糖衣、明胶衣、薄膜衣或肠溶衣。优选这些组合物为通过口、鼻内、舌下、眼内、透皮、胃肠外、 直肠、阴道、吸入或吹入方式给药的单位剂型，例如片剂、丸剂、胶 嚢剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、胃肠外给药的无菌溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂。或 者，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式提供；例如， 活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可适合提供肌内注射的緩释制剂。为制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物载体混合， 所述药物载体例如为常规压片成分，如稀释剂、粘结剂、粘合剂、崩 解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂。合适的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉， 它们可被水解)、乳糖(颗粒状，喷雾干燥或无水)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(精制细砂糖；蔗糖加约7%至10%重量转化糖；蔗糖加约3% 重量改性糊精；蔗糖加转化糖、约4%重量转化糖、约0.1%至0.2%重 量玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维 素、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的粘结剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄芪胶、 蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素制品(即曱基纤维素、羧曱基纤维 素钠、乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或 水分散性粘合剂(即藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素、聚乙二醇、 多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧曱基纤维素钠 和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、胶(即琼脂、瓜 尔胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和黄芪胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。 合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(硬脂酸镁、硬脂 酸钩和石更脂酸钠)、石更脂酸、滑石蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸 钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限 于滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅等。可将甜味剂和矫味剂加入咀嚼固 体剂型，以改善口服剂型的口感。此外，可加入着色剂和包衣材料或 将其应用于固体剂型，以易于识别药物或为了美观目的。将这些载体与药物活性成分一起配制，以提供具有治疗释^L特征的药物活性成分 的准确合适剂量。通常，将这些载体与药物活性成分混合，以形成含有本发明药物 活性成分或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。通常，通过以下三种常用方法之一形成该预制剂(a)湿法制粒，(b) 干法制粒，和(c)干燥混合。当述及这些预制剂组合物是均匀的时，表 示活性成分被均匀地分散在整个组合物中，以致组合物可容易地细分 为等效剂型，例如片剂、丸剂和胶嚢剂。然后将该固体预制剂组合物 细分为含约0.01 mg至约500 mg本发明活性成分的上述种类的单位剂 型。也可将含有新组合物的片剂或丸剂配制成多层片剂或丸剂，以提 供緩释产品或提供双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内剂 量和外剂量成分，后者为包封前者的形式。两种成分可通过肠溶层隔 离，肠溶层用于阻止在胃中崩解并允许内部成分完整地穿过胃进入十 二指肠或延迟释放。有多种物质可用于此类肠溶层或包衣，这些物质 包括许多聚合物，例如虫胶、醋酸纤维素、邻苯二曱酸乙酸纤维素、 聚醋酸乙烯邻苯二曱酸酯、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟 丙基曱基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物等。 还可使用在溶液中微溶或不溶的物质(对于湿法制粒，其起粘合剂作用) 或熔融形式的低熔点固体(在湿法制粒中，其可与活性成分混合)通过 薄膜包衣或湿法制粒制备緩释片剂。这些物质包括可用于制粒、包衣、 包埋或其它限制活性成分溶解性以获得延长释放产品或緩释产品的 天然和合成聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即i奪蜡、巴西棕榈蜡、鯨蜡醇、鲸蜡硬脂醇等)、脂肪酸金属皂酯和其它可接受的物质。可将本发明的新组合物掺入其中用于口服或注射给药的液体形 式包括但不限于水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液、用食 用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调t朱的乳液，以及酏剂和类 4以药物溶4某。用于水性混悬液的合适悬浮剂包括合成胶和天然胶，例如阿拉伯 胶、琼脂、藻酸盐(即丙烯藻酸盐、藻酸钠等)、瓜尔胶、刺梧桐树胶、 槐豆胶、果胶、黄芪胶和黄原胶；纤维素制品，例如羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基曱基纤维素及其组合；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即 羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土，例如皂土、水辉石、绿坡缕石或海泡石； 以及其它药学上可接受的悬浮剂，例如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚 山梨醇酯、辛苯聚糖-9、壬苯聚醇-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯 40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、 polyoxamer 188、 polyoxamer235 及其组合。合适的抗絮凝剂或分散剂包括药用级卵磷脂。合适的絮凝 剂包括但不限于简单中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶 聚合物和聚合电解质类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸 盐、柠檬酸盐和磷酸盐(其可作为pH緩沖剂和絮凝剂在制剂中联合使 用)。合适的防腐剂包括但不限于尼泊金S旨(即尼泊金曱酯、乙酯、正 丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯曱醇、苯甲酸、葡萄糖 酸氯己定、苯乙醇等。有很多可用于液体药物剂型的液体溶媒，但是， 用于具体剂型的液体溶媒必须与悬浮剂配伍。例如，非极性液体溶媒如脂肪族酯和油液体溶媒最好与悬浮剂如 低HLB (亲水-亲油平衡值)表面活性剂、司拉氯铵水辉石、水不溶性 树脂、水不溶性成膜聚合物等共用。相反，极性液体如水、醇、多元 醇和二元醇最好和悬浮剂如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、胶、 水溶性纤维素制品、水溶性聚合物等联用。对于胃肠外给药，需要无 菌混悬液和溶液。可用于胃肠外给药的液体形式包括无菌溶液、乳液 和混悬液。当需要静脉内给药时，使用通常含合适防腐剂的等渗制齐1]。而且，可通过局部使用合适的鼻内溶媒的鼻内剂型或通过透皮贴 剂给予本发明的化合物，本领域普通技术人员熟知这种剂型的组合物。为按透皮传递系统的形式给药，在整个剂量方案中，给予的治疗 剂量当然是连续的而非间断的。本发明化合物还可按适用于鼻内或吸入疗法的形式给药。对这样 的疗法，本发明的化合物可便利地以溶液或混悬液的形式从压缩或泵 送的泵喷雾容器中递送，或利用合适的推进剂(例如二氯二氟曱烷、三 氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)，以气雾剂喷 雾形式从加压容器或喷雾器(例如定量吸入器、干粉吸入器或用于吸入 递送的其它常规或非常规方式或装置)递送。就加压气雾剂而言，可通 过"l是供阀门以递送计量的量来确定剂量单位。加压容器或喷雾器可含 有活性化合物的溶液或混悬液。可配制用于吸入器或吹入器的胶嚢和 药筒(例如由明胶制备的那些)，其含有本发明化合物和合适的粉末基 质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。本发明的化合物还可以脂质体释药系统的形式(例如小单层嚢、 大单层嚢、多层嚢等)给药。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺、 磷脂酰胆碱等形成。还可以通过使用作为单一载体与化合物分子偶联的单克隆抗体 传递本发明的化合物。本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可 溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃 共聚物、聚羟丙基曱基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚和被 棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。而且，本发明的化合物还可 偶联到一类用于实现控释药物的可生物降解的聚合物上，例如丙交酯 (包括乳酸d-、 l-和内消旋丙交酯)的均聚物和共聚物(其表示含两种或 更多种不同化学重复单元的聚合物)、乙交酯(包括乙醇酸)、S-己内酉旨、对-二氧杂环己酮(l，4-二氧杂环己-2-酮)、三亚曱基环碳酸酯(l,3-二氧 杂环己-2-S同)；三亚曱基环碳酸酯的烷基衍生物、5-戊内酯、P-丁内酯、 Y-丁内酯、s-癸内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1,4-二氧杂环庚-2-酮(包括其二聚体1,5,8,12-四氧杂环十四烷-7,14-二酮)、1,5-二氧杂环 庚-2-酮、6,6-二甲基-1,4-二氧杂环己-2-酮、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶及其共混物的交联或两亲性嵌段共 聚物。治疗有效量的化合物或其组合物可为约0.001 mg/kg/剂至约300 mg/kg/剂。优选地，治疗有效量可为约0.001 mg/kg/剂至约100 mg/kg/ 剂。更优选地，治疗有效量可为约0.001 mg/kg/剂至约50 mg/kg/剂。 最优选地，治疗有效量可为约0.001 mg/kg/剂至约30 mg/kg/剂。因此， 例如对于平均重量为70kg的患者，如本文所述的每剂量单位(例如片 剂、胶嚢、粉剂、注射剂、栓剂、 一茶匙容量等)所含活性成分的治疗 有效量范围在约1 mg/日至约21,000 mg/日的范围内。对于口服给药， 优选提供片剂形式的组合物，其含有O.Ol、 0.05、 0.1、 0,5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0、 100、 150、 200、 250和500毫克活性 成分，.给予需要治疗的患者的剂量可以根据症状调整。本领域4支术人员可容易地确定最佳给药剂量，最佳给药剂量随使 用的具体化合物、给药模式、制剂浓度和疾病状况的发展而定。此外， 与要治疗的具体患者有关的因素，包括患者年龄、体重、膳食和给药 时间，致使需要将剂量调节至合适的治疗水平。有利的是，本发明化 合物可按单日剂量给药，或可将总日剂量分为每日2次、3次或4次 的分剂量给药。用于本说明书、尤其是用于流程和实施例的缩写如下缩写 含义Boc叔丁氧基羰基BOC-ON2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈BuLi正丁基锂t陽BuOH叔丁醇Cpd化合物LiOH氢氧化锂min/h/d分钟/1小时/几小时/1天/几天rt/RT室温THF四氬p夫喃43TFA 三氟乙酸 TMSBr 溴三曱基硅烷一般合成方法本发明的代表性化合物可按下述一般合成方法合成，并在随后的 流程中更具体地描述。因为所述流程为举例性说明，所以不应将本发 明解释为受表达的化学反应和条件限制。流程中所用的各种起始原料 的制备完全在本领域技术人员的技能范围内。以下流程描述了 一般合成方法，由此可制备本发明的中间体和目 标化合物。另外的代表性化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非 对映体和对映体可使用依据一般流程制得的中间体以及本领域技术 人员已知的其它材料、化合物和试剂合成。所有这样的化合物及其立 体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体都包括在本发明范围内。 因为所述流程为举例性说明，所以不应将本发明解释为受表达的化学 反应和条件限制。流程中所用的各种起始原料的制备完全在本领域技 术人员的技能范围内。流程A流程A阐述了本发明代表性化合物的通用制备方法。使膦酸酯或亚膦酸酯阴离子(由其相应的膦酸酯或亚膦酸酯化合 物A2和有机金属碱如正丁基锂制备)与在溶剂如THF中的异氰酸盐化 合物A1反应，得到氨基膦酸酯或氨基亚膦酸酯化合物A3。本领域技 术人员会认识到，可利用常规化学转化制备本发明的某些112和113取 代基。例如，对于其中W为氨基的化合物的制备，可在钇催化剂存在，可 使其中W为氨基的化合物与氰酸盐等反应。其中W和W如前定义的化合物A2可按照已知方法(Katritsky等 人，Og. /Ve/ . /Voced 1990， 22(2), 209-213; J j附.CTzew. & c.， 2002， W《9386-9387;和CTzem. 1963， 9《3184-3194)制备，可由 市售可得的或已知的卣代烷基取代的杂芳基环制备。氟化R6化合物可按照本领域已知的方法制备，例如类似于在 Garabadzhia等人,Journal General Chemistry USSR, English translation, 1981， 1905-1910页中所述方法的方法。化合物A3可用在溶剂如吡啶中的溴化三曱基硅烷去烷基化，之 后用稀HC1处理，得到化合物A4。流程B流程B显示了4吏用在文献C/ Ozem. 2002，似3-似《154-163; J!Ozew. Soc. 2002， "4, 9386-9387)中描述的方法制备 其中116为烷基或烯基取代基的化合物B3的方法。9 1.TFAH2N(CH2)3Si(OMe)3 96 1. MaH \ >化合物B2 (其中W不是氬)是已知的；其某些类似物可商购，或者可按照C/^m 1997， W (17) 2706-2725制备。另 一种制备这类 化合物(其中R4不是氢)的方法在文献(Md. 1995， 3S(17)，3297-3312;Med C&w. 1999， 7' 2697-2704)中描述。h—p-h _2. Pd2(dba)36cH3，=烯基或 炔基化合物B2 (其中114为氢)按照在CAem.， 1997， W (17) 2706-2725中描述的方法制备。<formula>formula see original document page 46</formula>化合物B4与丙炔酸乙酯溶液(在存在溶剂如TEA和THF的情况 下)反应，提供化合物<formula>formula see original document page 46</formula>在催化剂(例如Pd(OAc)2和PPH3)和碱性溶液(例如NaHC03的 DMF溶液)存在下，^使化合物B5反应，得到化合物B6。B6FT B2 RH使化合物B6与试剂溶液(例如在溶剂如CH2Cl2中的DIBAL-H) 反应，得到非分离的中间体，其随后在催化剂溶液(例如在溶剂如ecu 中的PPh3Br2)存在下反应，得到化合物B2。FT B7 'R4使化合物B2与亚磷酸三乙酯溶液(在诸如无水曱苯的溶剂中)反 应，得到化合物B7，其按照流程A的方法前进，得到本发明的代表性化合物。使化合物B2与亚磷酸曱基二乙酯溶液(在诸如无水曱苯的溶剂中)反应，得到化合物B8，其按照流程A的方法前进，得到本发明的代表性化合物。流程C流程C阐述了本发明代表性化合物的通用制备方法，其中式(I) 的环A为芳基取代基，式(I)的n等于1 。PhO、々o .p、NC02H/ \ 3 OPhC2 ^R2 R2 乂N，R2 R3 " ONCOL R2 R3使a/p-不饱和的羧酸化合物Cl与叠氮磷酸二烷基酯 (phosphorazidic acid dialkyl ester)化合物C2反应，得到化合物C3。 化合物C3随后可进行Curtius重排，得到异氰酸酯中间体化合物C4。R2 R3'NCO C4 R2 W将化合物C4与在质子惰性溶剂如THF和有机金属碱(如正丁基 锂)的混合物中的膦酸酯或亚膦酸酯阴离子(使用得自流程A的化合物 C2或得自流程B的化合物B3)反应，得到氨基膦酸酯或氨基亚膦酸酯 化合物C5。化合物C5可用溴化三曱基硅烷去烷基化，之后用稀HC1处理，得到化合物C6。流程D流程D进一步阐述了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y 为杂芳基取代基。<formula>formula see original document page 48</formula>化合物D1 (其中R"为氢)是已知的，并市售可得。 化合物Dl可溶解在质子惰性溶剂中，用有才几金属^4如正-BuLi 处理，随后与异氰酸酯化合物Al反应，得到化合物D2。化合物D2可与叠氮化钠进行环加成反应，得到化合物D3<流程E流程E显示了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y为磺酸。化合物B2可以用亚硫酸钠处理，得到化合物El。然后化合物 El可用有机金属碱如异丙基溴化镁处理，并与异氰酸酯化合物Al反 应，得到化合物E2。流程F流程F阐述了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y为羧薛OH H2C=C(CH3)2 /^0' F2F1 R"F3 FT化合物Fl可在酸性条件下与异丁烯反应，得到酯化合物F3<F3 RF4 FT然后可用强碱如二乙基氨基锂处理化合物F3，并进一步与异氰 酸酯化合物Al反应，得到化合物F4。F4 R4 F5 R4通过用TFA处理将化合物F4转变为其相应的羧酸化合物F5。流程G流程G阐述了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y为羟 甲基。可在氢化物源如硼氢化钠存在下将化合物Gl还原为伯醇，得到 曱醇化合物G2。流程H流程H阐述了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y为氨 基磺酸曱基。可用碱如氢化钠处理化合物G2,接着加入氨磺酰氯，得到化合 物Hl。流程I流程I阐述了本发明代表性化合物的通用制备方法，其中R3为如 本发明定义的在环A上的酰胺取代基。A、' 11NH2、N02BOC-ONNH,1213NHBOC可在钯催化剂存在下，通过氢化还原二硝基取代的化合物Il,得到化合物I2,然后可用BOC-ON对其酰化，得到化合物I3。Et02C |4C02H可以用酰基氯化合物15酰化化合物14,得到化合物I6,接着皂 化化合物16 (使用诸如LiOH的试剂)，得到羧S吏化合物17。C02HNH2 A 、 13NHBOC可使用适宜的偶联剂、活化剂和溶剂，通过将化合物13偶联至 化合物17,制备化合物18。在酸性条件下除去化合物18的Boc保护 基，得到游离胺化合物I9。H02C用有机金属碱如正丁基锂处理化合物A2,接着与二氧化碳反应51得到象化膦酸酯化合物110。<formula>formula see original document page 52</formula>
通过用亚硫酰二氯处理将化合物110转变为其酰基氯，接着与胺 化合物I9缩合，得到酰胺化合物Ill。<formula>formula see original document page 52</formula>使用溴化三甲基硅烷去烷基化化合物Ill,并用HC1处理，得到 化合物112。
流程J
流程J阐述了制备本发明的代表性化合物的方法。<formula>formula see original document page 52</formula>
可在氢化物源存在下，将其中R3为烷氧基羰基取代基的化合物 Jl还原为相应的醇化合物J2 。可将化合物J2氧化为醛化合物J3。
使化合物J3与Wittig试剂反应，得到烯烃化合物J4。
可在如上文所述的适宜偶联剂存在下，使化合物J5与胺如苄胺 偶联，得到酰胺化合物J6。可使用先前在流程A中描述的程序去烷基化化合物J6,得到化
合物J7。
或者，其中Rs为烷氧基或-C(0)NRHR^的本发明其它化合物可 来源于化合物J2。可使用本领域技术人员已知的试剂和方法烷基化化 合物J2的羟基，得到其中R3为烷氧基的化合物。
或者，化合物J2的羟基可与本领域技术人员已知的多种酰化试 剂如异氰酸酯反应，得到其中R 为氨基曱酸酯的本发明化合物。
流程K
流程K描述了制备本发明的代表性化合物的方法。
如在流程K中所示，可在氢化物源存在下，在酸性条件下使化合 物J3与多种胺反应，得到化合物Kl 。
通过在流程A中描述的方法去烷基化化合物Kl,得到化合物K2。
流程L
在流程L中显示了本发明的代表性化合物的制备，其中R 为如 前定义的-C(O)Cy,所述Cy通过氮原子连接。可在碱性条件下皂化化合物Jl,得到化合物L1 (其中环A为苯 基或萘基)。
化合物L2可与取代的胺(其中Cy如前定义)反应，得到化合物L3。
使用前述方法去烷基化化合物L3,得到化合物L4。
流程M
流程M阐述了制备本发明的代表性化合物的方法，其中R5和R' 是如本文定义的适宜取代的烷氧基取代基。02N
可在MSNT (l-(l,3,5-三曱基苯-2-磺酰基)-3-硝基-l,2,4-三唑)存在 下，使其中R/为氢和W为羟基的式Ml的化合物与适宜取代的醇偶 联，得到式M2的化合物，其中RS为取代的烷基，且W为如本文定 义的取代的烷氧基。
或者，可使用适宜取代的烷基化剂精心制备式M1的化合物，得 到本发明的化合物，其中膦酸的任一个或两个羟基被烷基化。在此情 况下的烷基化剂为烷基取代基，其如对R"或R"斤定义的任选地被取 代，所述烷基取代基被离去基团取代。离去基团被定义为针对亲核置 换被活化的取代基，包括卤化物、曱苯磺酸盐等。
流程N
流程N阐述了本发明代表性化合物的制备，其中W和R6 (当R6 为烷氧基时)与它们 一起连接的原子一起形成单环。
Rc-CH2OP(CI)2, N1 TEA 6
N2 、
可用二氯亚磷酸酯(dichlorophosphite)(其中Rc为千基或低级烷基 -)处理式Nl的二醇(其中s为0、 1或2),形成式N2的环膦酸酯。
56可使用对流程A所述的方法，将式N3的化合物精心制备成式
N4的化合物。
具体的合成实施例
陈述以下实施例以帮助理解本发明，这些实施例无意且不应视为 以任何方式限定后附权利要求书中描述的本发明。所述中间体也可用 于随后的实施例，以产生本发明的其它化合物。没有进行任何尝试来 优化在任何反应中获得的收率。本领域技术人员应知晓如<可通过反应 时间、温度、溶剂和/或试剂的常规改变来提高所述收率。
所有化学品都得自供应商，使用时不再进一步纯化。用Me4Si作 内标，在Bruker AC 300B (300 MHz质子)或Bruker AM-400 (400 MHz质子)光谱仪上记录&和13C NMR图谱(s =单峰，d =双峰，m =多峰，t =三峰，br =宽峰)。ES-MS在Micromass⑧质谱仪或Agilent HPLC质谱仪上记录。TLC用Whatman 硅胶板进行。制备型
TLC用Analtecl^锥形硅胶GF板进行。制备型HPLC分离在使用 Phenomenex Kromasil 100A C18柱(25 cm><50 mm或10 cm><21.2 mm) 的Gilson⑧HPLC上进行，该柱使用CH3CN"K/0.2% TFA的梯度；分析型HPLC分离在Supelco ABZ+Plus柱(5 cmx2.1 mm)或YMC J，Sphere H80 S4柱(5 cmx2 mm)上进行，在Hewlett Packard 1100 UV 检测器上于220 nm和254 nm进行检测。所用梯度为10%-90% CH3CN/ 水/0.1。/。TFA， 6分钟。报告的纯度百分比数据基于220 nm数据。微 量分才斤由Robertson Microlit Laboratories, Inc.进4亍。
实施例1-膦酸(化合物1) 按照在JCAew.， 1997, W (17) 2706-2725中所述的方法如下 制备化合物Id:
在TEA和THF存在下，使化合物la与丙炔酸乙酯于室温反应, 得到化合物lb。
在Pd(OAc)2和PPH3和碱NaHC03的DMF溶液存在下，使化合 物lb于110。C反应16小时，得到化合物lc。
Pd(OAc)2, O
PPh3, NaH(io3, DMF
58D旧AL-H, 0
PPh3Br2， CCI4
在-78。C使化合物lc与DIBAL-H的012(:12溶液反应，并使其升 温至室温，得到未分离的中间体。于-0。C在PPh3Br2和CCU存在下使 中间体反应，得到化合物ld。
向化合物Id (0.29 g; 1.36 mmol)的10 mL无水曱苯::容液加入亚膦 酸三乙酯(1.35mL; 7.8 mmol),回流加热溶液总共23小时。在高真空 (< 0.5毫托)下于90°C浓缩反应物。粗产物通过快速柱(EtOAc/庚烷梯 度)纯化，得到为澄清粘性油状物的0.30g化合物le(HPLC: 100%3.09 分钟；MS(ES): MH+-269)。
在Ar下于-78。C向正丁基锂(1.49 mmol)在7 mL无水THF中的溶 液滴加化合物le (0.30 g; 1.10 mmol)在7 mL无水THF中的溶液。将 黄色溶液于-78。C搅拌45分钟，滴加2-萘基异氰酸酯化合物lf (0.20 g; 1.21 mmol)在7 mL无水THF中的混合物。4吏反应物在干冰/丙酮浴中 緩慢温热2小时，然后用饱和水性NH4C1 (2 mL)猝灭。将混合物升温至玄温，加入水，直至出现2个澄清层。分离各层，用5 mL EtOAc 萃取水性部分3次。用10 mL盐水洗涤合并的有机物1次，并经Na2S04 干燥。过滤混合物，有机物在减压下浓缩，将粗产物与MeCN研磨， 得到为白色固体状的化合物lg (0.29 g)。 HPLC: 100% 3.93分钟保留 时间；MS(ES): MH+ = 438。
以15分钟间隔分三份向化合物lg (0.29 g; 0.65 mmol)的5 mL无 水吡咬溶液加入TMS-Br (0.69 mL; 5.24 mmol)。在90分钟总反应时 间后，浓缩反应混合物，加入MeOH和1 NHC1,得到澄清溶液。浓 缩该溶液，残余物在1NHC1中搅拌1小时。收集固体，在N2下在过 滤漏斗中干燥，然后重悬浮在MeCN中，搅拌45分钟，然后收集。 以相同方式由滤过液分离第二茬产物，将合并的产物悬浮在少量 MeOH中，加入緩血酸胺(l当量；63mg)，产生澄清溶液。过滤溶液, 在减压下浓缩，由含有少量EtOAc的MeCN重结晶粗盐，得到为白 色粉末状的化合物1。 HPLC: 3.75分钟保留时间；MS (ES) MH+ = 382; !H NMR (DMSO-d6) S 4.30 (d, 1H, J = 21.8 Hz), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, IH)， 7.32-7.45 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.26 (d, 1H, J = U Hz), 11.44 (s, IH)。
u:领域技术人员已知的适宜的起始原 料、试剂和条件，可制备代表本发明的其它化合物或其对映体、非对 映体、多晶型物或药学上可接受的盐
化合物 名称
2 [(5-曱基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
3 [(5-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-膦酸
4 [(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
5 [(5,7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-膦酸
6 [(5,7-二溴-6-曱基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱 基]-膦酸
7 [(5,7-二溴-6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基> 曱基]-膦酸
8 [(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-膦酸
9 [(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸
10 [(5-淡-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
11 [(7-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸
12 [(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸
13 [苯并呋喃-3-基-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-曱基-次膦酸
14 曱基-[(5-曱基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-
次膦酸
15 [(5-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-曱基 -次膦酸
16 [(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-曱基 -次膦酸化合物 名称
17 [(5,7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-曱基 -次膦酸
18 [(5,7-二溴-6-曱基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱 基]-曱基-次膦酸
19 [(5,7-二溴-6-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-曱基-次膦酸
20 [(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-甲基-次
膦酸
21 [(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-
次膦酸
22 [(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-次
膦酸
23 [(7-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-甲基 -次膦酸
24 [(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘_2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基_
次膦酸
生物实验实施例
本发明化合物作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是作为胃促胰酶抑 制剂用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的用途可按本文 中所述方法测定。
实施例1
SW化的水解测定
使用人皮肤胃促胰酶(Cortex Biochem)、 显色底物 (Suc-Ala-Ala-Pra-Phe-pNa)(Bachem)的水性缓沖液(450 mM Tris, 1800mM NaCl， pH 8.0)和微量读板器(Molecular Devices),通过分光光度法 测量酶催化水解速率。通过固定酶和底物浓度(IO nM酶，0.7 mM底 物)，并改变抑制剂浓度，进行ICs。实验。在加入酶时，在有和无抑制 剂存在下，在37。C保持30分钟，用软件程序Softmax (Molecular Devices)监测405 nM处的吸光度变化。通过对比不含抑制剂和含抑制 剂的样品的初始反应斜率，计算抑制百分率。
用四参数拟合逻辑模型测定为胃促胰酶抑制剂的化合物1的IC50
值(2.54 ± 0.56 nM; N = 4)。
尽管前述说明书教导了本发明的原则，并提供实施例进行举例性 说明，但要理解的是，本发明的实施包括所有通常的变化、改变和/ 或修改，这类变化、改变和/或修改在以下的权利要求书及其等同方案 的范围内。
权利要求
1.一种下式(I)的化合物及其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐，其中R1选自氢和C1-4烷基；环A选自芳基、杂芳基、苯并稠合杂环基、环烷基和苯并稠合环烷基；R2为独立选自以下的1-3个取代基氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-OCH2-C2-6烯基、C1-6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基，其中，当环A为杂芳基或苯并稠合杂环基时，R2任选地为氧代，其中任何含芳基的R2取代基都任选地被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基，和其中任何前述含C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基的R2取代基都任选地被独立选自以下的取代基取代-NR11R12、芳基、杂芳基、1-3个卤族原子和羟基；R11和R12独立地为氢；任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基或-NR15R16取代的C1-6烷基；或芳基；R15和R16为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基；任选地，R15和R16各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；R3为独立选自以下的1-3个取代基氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-OCH2(C2-6)烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))2NH2、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)NR19R20、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O杂芳基、-CO2H、脲基、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳基氧基和芳氧基，其中任何前述含C1-6烷基或C1-6烷氧基的R3取代基均任选地被独立选自以下的1-3个取代基取代-NR21R22、-NH(环烷基)、-N(C1-6烷基)(环烷基)、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、-NHC(O)-C1-6烷基-C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)Cy，其中任何前述含C2-6烯基和C2-6炔基的R3取代基均任选地被芳基或-C(＝O)NR27R28取代，和其中R3的芳基、杂芳基和环烷基取代基任选地被独立选自R14的1-3个取代基取代；R14独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基或硝基；其中每个含C1-6烷基-或C1-6烷氧基的R14取代基任选地在末端碳原子上被选自-NR29R30、芳基、杂芳基、1-3个卤族原子或羟基的取代基取代；R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，<!-- 2 -->其中C1-6烷基和芳基各自任选地被羟基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；任选地，R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24或者R25和R26各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；R27和R28独立为氢；任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；任选地，R27和R28各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；R29和R30独立为氢、C1-6烷基或芳基，其中C1-6烷基任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2，、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代，任选地，R29和R30各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；Cy为杂环基，其任选地被选自以下的取代基取代氧代、C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基和杂环基，其中任何含芳基的Cy取代基的芳基部分任选地被独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、羟基、NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基的1-3个取代基取代，和其中杂环基任选地被芳基、1-3个卤族原子或者1-3个氧代取代基取代；并且杂环基任选地与所述Cy螺稠合；n为0或1；W为O或S；X为氢或C1-3烷基；Y独立选自被-OSO2NH2或羟基取代的C1-6烷基；SO3H、CO2H、杂芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6；前提是当Y为CO2H时，环A必须是双环体系；R5选自氢、C1-6烷基和芳基，其中C1-6烷基任选地被NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3个卤族原子或羟基取代，和其中芳基任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基或硝基取代，任选地，当R6为C1-8烷氧基时，R5和R6各自与它们连接的原子一起形成5-8元单环；R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、杂芳基、芳基和羟基，其中C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8烯基任选地被选自以下的取代基取代C1-6烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3个卤族原子和羟基，其中当R6为C1-8烷基时，所述C1-8烷基任选地被选自至多3个氯原子或至多7个氟原子的卤素取代，和其中R6的杂芳基和芳基取代基任选地被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基；R4为选自以下的1-3个取代基氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、卤素、羟基、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代和氰基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基各自任选地被-NR33R34、芳基、杂芳基、环烷基、1-3个卤族原子或羟基取代，和其中芳基和杂芳基各自任选地被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、1-3个卤族原子、羟基和硝基；R31、R32、R33和R34为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代，任选地，R31和R32或R33和R34各自与它们连接的原子一起形成5-7元环。
2. 权利要求l的化合物，其中环A为萘基，且n为0。
3. 权利要求l的化合物，其中R1、 R2、 RS和X各自为氢，W为0。
4. 权利要求1的化合物，其中Y独立地为S03H或P(=0)OR5R6。
5. 权利要求4的化合物，其中Y为P(=0)OR5R6。
6. 权利要求1的化合物，其中RS为氢或Q-6烷基。
7. 权利要求6的化合物，其中RS为氢或曱基。
8. 权利要求1的化合物，其中W选自Cw烷基和羟基。
9. 权利要求8的化合物，其中R^选自甲基和羟基。
10. 权利要求1的化合物，其中R"为1-3个选自氢、Cw烷基、 d-6烷氧基、卣素和羟基的取代基。
11. 权利要求10的化合物，其中R"为1-3个选自氢、氯、溴、 羟基、甲基和甲氧基的取代基。
12. —种下式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、多晶型物或药 学上可接受的盐其中环A为芳基； n为0或1; R5选自氢和Cw烷基； W选自d.s烷基和羟基；W为选自氢、C"烷基、Cw烷氧基、卣素和羟基的1-3个取代基。
13. 权利要求12的化合物，其中环A为萘基，且n为0。
14. 权利要求12的化合物，其中RS为氢或曱基。
15. 权利要求12的化合物，其中W选自曱基和羟基。
16. 权利要求12的化合物，其中R"为选自氢、氯、溴、羟基、 曱基和甲氧基的1-3个取代基。
17. —种选自以下的化合物或其对映体、非对映体、多晶型物或 药学上可接受的盐[苯并呋喃-3-基-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-膦酸，[(5-曱基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-膦酸， [(5-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-膦酸， [(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸， [(5,7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-膦酸，[(5，7-二溴-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-膦酸，[(5，7-二溴-6-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基〗-膦酸，[(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-膦酸，[(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸，[(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸，[(7-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-膦酸，[(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-膦酸，[苯并呋喃-3 -基-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，甲基-[(5-曱基-苯并呋喃-3-基)-(萘_2-基氨基甲酰基)-曱基]-次膦 酸，[(5-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-甲基-次[(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-曱基]-曱基-次膦酸，[(5,7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-次膦酸，[(5,7-二溴-6-曱基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱[(5，7-二溴-6-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-次膦酸，[(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-甲基-次膦酸，[(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-次膦 酸，[(5-澳-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-曱基]-曱基-次膦酸，[(7-曱氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基曱酰基)-甲基]-曱基-次膦酸5 和[(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-曱基-次膦 酸。
18. —种包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的组合
19. 一种包含权利要求12的化合物和药学上可接受的载体的组 合物。
20. 权利要求1的化合物在制备用于治疗炎性病症或胃促胰酶介 导的病症的药物中的用途。
21. 权利要求20的用途，其中所述病症选自过敏性鼻炎、病毒 性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、牛皮癣、关节 炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗 塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害、动脉硬化、结节病、血管狭窄或 再狭窄、肺纤维化、肾纤维化、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统 性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉 粥样硬化。
22. 权利要求21的用途，其中所述病症选自过每文性鼻炎、哮喘、 慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气胂、急性肺损伤、与心肌梗塞和心 脏肥大有关的心力衰竭损害。
23. 权利要求22的用途，其中所述病症选自过敏性鼻炎、哮喘 以及心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，或其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐，和制备所述化合物及其组合物、中间体以及衍生物的方法，以及用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。
文档编号C07D307/80GK101558053SQ200780046373
公开日2009年10月14日 申请日期2007年10月18日 优先权日2006年10月18日
发明者B·E·马利亚诺夫, E·鲍威尔, L·德加拉维拉, M·J·豪金斯, M·N·格雷科 申请人:詹森药业有限公司