用作蛋白激酶抑制剂的苯乙酰胺类的制作方法

专利名称：用作蛋白激酶抑制剂的苯乙酰胺类的制作方法
专利说明用作蛋白激酶抑制剂的苯乙酰胺类 本发明涉及苯乙酰胺衍生物；其作为蛋白激酶抑制剂的用途；包含所述化合物的新药物制剂；用于诊断性或治疗性地处理动物(尤其是人类)的所述化合物；其在治疗疾病或制备用于治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病的药物制剂中的用途；药物制剂，例如包含所述化合物的用于治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病的药物制剂；治疗方法，其包括对温血动物施用所述化合物；和/或所述化合物的制备方法。

背景技术：
蛋白激酶可以分为受体型激酶和非受体型激酶，以及酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。根据其定位，可分为与细胞核、细胞质和细胞膜相关联的激酶。与细胞膜相关联的酪氨酸激酶经常同时是生长因子的受体。
蛋白激酶(PK)是催化细胞蛋白中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白的翻译后修饰充当了调控细胞增殖、活化和/或分化步骤的分子开关。在许多疾病阶段、包括良性和恶性增殖病症中，已经观察到了异常或过度的或更概括地讲是不适宜的PK活性。通过利用PK抑制剂，在许多情况下体外治疗和在许多情况下体内治疗疾病，例如增殖性病症，已经成为可能。
蛋白激酶抑制剂的数目很大。此外，存在大量增殖性的和其它PK相关的疾病。在一些情况下，被治疗的疾病发展出对于治疗剂的抗药性。此外，一些病人需要非常特异性的治疗。因此，仍然需要提供可用作PK抑制剂并因此可用于治疗这些蛋白酪氨酸激酶(PTK)相关疾病的新类型的化合物，以丰富现有的有效药物。所需要的正是药用有效的抑制PK的新类型化合物。
费城染色体是慢性骨髓性白血病(CML)的标志并且携带包含bcr基因N-末端外显子和c-abl基因主要的C-末端部分(外显子2-11)的杂合基因。该基因产物是210kD的蛋白(p210 Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白的Abl部分包含abl-酪氨酸激酶，其受到野生型c-abl的严格调控，但是在Bcr-Abl融合蛋白中组成型激活。该失控的酪氨酸激酶与多种细胞信号通路发生作用，导致细胞的转化与失控的增殖(Lugo等人，Science 247，1079[1990])。Bcr-Abl蛋白的突变型也已被鉴定。Bcr-Abl突变型的详细综述已经发表(Cowan-Jones等人，Mini Reviews in Medicinal Chemistry，2004，4285-299)。通过c-abl和其突变体的抑制剂的治疗可用于白血病，例如AML和CML。
c-Kit是属于PDGF受体家族的酪氨酸激酶受体，通过结合其配体SCF(干细胞因子)而活化。已经在例如一组不同的原发性实体瘤中研究了c-kit的表达谱。特别是在肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、精原细胞瘤和类癌中发现了kit的高表达(Weber等人，J.Clin.Oncol.22(14S)，9642(2004))。GIST是非上皮肿瘤，在诊断学上可与其它普通类型的肠癌区分开。多发生于胃，较少发生于小肠且更少发生在食道。可观察到向肝脏、网膜和腹腔的传播。GIST可能源自肠卡扎尔细胞(ICC)，ICC通常构成部分肠自主神经系统并参与肠蠕动的控制。多数GIST(50-80％)是由c-kit基因突变产生。在肠中，c-kit/CD117染色阳性可能就是GIST。c-kit的突变可使c-kit功能不依赖于SCF的激活，导致高细胞分裂速率并且可能导致基因组的不稳定性。在肥大细胞瘤以及肥大细胞增生病和相关的骨髓增生综合征及色素性荨麻疹中也能观察到c-kit的异常。在急性骨髓性白血病(AML)和恶性淋巴瘤中也可观察到c-kit的表达和/或异常。在小细胞支气管癌、精原细胞瘤、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤样病变、黑色素瘤、乳房癌、神经母细胞瘤、尤因肉瘤、某些软组织的肉瘤和乳头状/滤泡状甲状腺癌中也能证实c-kit的表达(参见Schütte等人，innovartis 3/2001)。
已知RET(在转染过程中重排)原癌基因的遗传突变例如可使2型多发性内分泌瘤病(MEN 2)的病人发生肿瘤，其可引起嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺的增生/腺瘤(参见Huang等人，Cancer Res.60，6223-6(2000))。在患有MEN 2的病人中，通常可鉴定到RET的种系突变和有时在三体10中突变的RET等位基因的重复或野生型RET等位基因的丢失，并被认为可以激活，即引起受体的不依赖配体的二聚化。
血小板衍生生长因子受体例如PDGFR-α和-β也是跨膜的酪氨酸激酶受体。通过结合由两个A、两个B或一个A和一个B链的异源二聚体形成的配体(PDGF-A、PDGF-B或PDGF-AB)，该受体发生二聚化且其酪氨酸激酶被激活。这引起下游的信号传导并因此支持肿瘤生长。该基因的突变使受体不依赖于配体结合而激活并显示出对肿瘤形成的驱动力。GIST还可能具有血小板衍生生长因子受体-α(PDGRF)基因的激活突变的特征。可激活PDGFR的生长因子，即PDGF，其表达可在多种不同的肿瘤细胞系，特别是在乳房、结肠、卵巢、前列腺的腺癌、肉瘤和成胶质细胞瘤的细胞系中观察到。在这些肿瘤中，脑肿瘤和前列腺癌(包括腺癌和骨转移)特别值得关注。关于恶性神经胶质瘤(星形细胞瘤/成胶质细胞瘤)也存在令人感兴趣的数据。在隆突性皮肤纤维肉瘤(一种遗传学特征为Iα1型胶原(COLIA1)与PDGF-A融合的软组织肿瘤)的治疗中也获得了令人感兴趣的临床前数据。
已知VEGFR(血管内皮生长因子受体)参与血管生成的启动的控制。由于实体瘤特别依赖于良好的血液供应，所以抑制VEGFR并抑制血管生成正在进行治疗这类肿瘤的临床研究，其表现出有希望的结果。VEGF也是白血病和淋巴瘤的主要参与者并在多种实体恶性肿瘤中高表达，与恶性疾病的进展密切相关。具有VEGFR-2(KDR)表达的肿瘤疾病的实例是肺癌、乳腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤和黑色素瘤。除了其血管生成的活性外，VEGFR的配体，即VEGF，可通过在肿瘤细胞中直接的促存活作用来促进肿瘤生长。多种其它疾病也与血管生成失控有关，例如如下所述。
FLT3是III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。FLT3(fms样酪氨酸激酶)也称为FLk-2(胎肝激酶2)。FLT3基因的异常表达特别是在成人与儿童白血病中已被证实，包括急性骨髓性白血病(AML)、伴有三系骨髓发育不良的AML(AML/TMDS)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)以及MLL(混合性白血病)。FLT3受体的激活突变已经在约35％的急性骨髓性白血病(AML)患者中发现，并与预后不良有关。最常见的突变涉及近膜结构域内的阅读框内重复，另外5-10％的病人具有第835位天冬酰胺的点突变。这两种突变都与FLT3酪氨酸激酶活性的组成型激活有关，并引起在缺少配体情况下的增殖和生存信号。表达突变型受体的病人显示出治愈机会的降低。因此，有越来越多的证据证明了过度激活的(突变的)FLT3激酶活性在人类白血病和骨髓增生异常综合征的作用。
血管生成素(Tie-2的配体)和Tie-2参与血管稳定和血管重构。已知Tie-2被其配体之一，血管生成素-1所激活，而该配体受到第二种配体，血管生成素-2(ang2)的拮抗。在发生血管生成的部位，拮抗物ang2被上调。
本发明所要解决的问题是提供蛋白激酶、特别是刚才述及的一种或多种激酶的新抑制剂，从而为现有的少数有效化合物中增加新的化合物。
发明概述 目前已发现式I化合物显示出对许多蛋白激酶的抑制作用。式I化合物详细描述于下文，其特别表现出对一种或多种下列蛋白激酶的抑制作用tie-2，优选c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、RET原癌基因、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、FLT3受体激酶和血管内皮生长因子受体(VEGFR)，例如特别是VEGFR2。式I化合物也抑制所述激酶的突变体。考虑到这些活性，式I的化合物可以用于治疗特别是与这些类型的激酶、尤其是所提到的那些激酶异常或过度的活性相关的疾病。
发明详述 本发明一方面提供了下式的化合物，
其中 (i)R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基； 如果Z是N则R3不存在，或者如果Z是C(碳)则R3是氢、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂环基； X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)， Y是CH或N， Z是C或N，且 Q是式A的基团
其中 (a)R4是氢、卤素、未取代或取代的氨基、未取代或取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基或未取代或取代的炔基； R5是1-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-4-基、2-二甲基氨基-乙基或4-乙基-哌嗪-1-基；且 R6是氢、未取代或取代的环烷基或者未取代或(优选)取代的烷基；或 (b)R4是1-甲基-哌啶-4-基甲基、1-乙基-哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基氧基或1-异丙基-哌啶-4-基甲基； R5是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂环基；且 R6是氢、未取代或取代的环烷基或未取代或(优选)取代的烷基； 其中式(A)中的星号＊表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合；且 R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或者 R9和R10一起表示氧代；或者 R1和R9一起形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-，R2选自氢、卤素和C1-C7-烷基，且R10表示氢；或 (ii)所述化合物选自 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺)， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺， N-(3-二乙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(3-二乙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，和 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺。
在式I的化合物中，优选 -X是C或NH； -Y是CH； -Z是C； -R1是H； -R2是氢、卤素或C1-C7-烷基，例如甲基， -R3是H； -R9是H； -R10是H； -Q选自以下基团

在式I的化合物中，所述各组取代基可以是独立于所定义的其它组的优选的组；并且所述每个单个取代基可以是独立于所定义的其它取代基的优选的取代基。
另一方面，本发明提供了选自下述的化合物 N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺)， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺， N-(3-二乙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(3-二乙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， N-[4-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺， N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酰胺， N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺， 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺， 2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， 2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，和 2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺。
本发明提供的化合物在下文中称为“本发明化合物”。本发明化合物包括以任何形式的化合物，例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式以及盐和溶剂化物形式。
本发明也涉及如上文或下文所定义的式I化合物或其可药用盐，其用于诊断性或治疗性地处理动物(特别是温血动物或人)的特别是对蛋白激酶的调节(尤其是抑制)有响应的疾病或病症，所述蛋白激酶优选为一种或多种选自tie-2和/或特别是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret、kit和IGF1R的蛋白激酶和/或它们中的任何一种或多种激酶的一种或多种改变或突变的形式。
本发明另一个实施方案涉及药物组合物，其包含如上文或下文所定义的式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用的赋形剂，例如载体物质。
本发明的另一个实施方案还涉及式I化合物或其可药用盐在制备治疗疾病或病症的药物组合物中的用途，其中所述疾病或病症依赖于蛋白激酶(尤其是不适宜的)活性，特别是蛋白酪氨酸激酶，更特别是一种或多种选自tie-2和/或尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和kit的蛋白激酶和/或它们中的任何一种或多种激酶的一种或多种改变或突变的形式；或者所述化合物在治疗依赖于蛋白激酶、特别是蛋白酪氨酸激酶、尤其是所定义的那些激酶(尤其是不适宜的)活性的疾病中的用途。
本发明也涉及治疗激酶依赖性疾病和/或增殖性疾病的方法，该方法包括向动物、优选温血动物、特别是人施用式I化合物或其可药用盐。
定义 下面列出了用于描述本发明化合物以及其应用和合成、原料和中间体等的各种术语的定义。当在说明书中被使用时，除非其在特定的情况中进行了其它限制，否则这些定义可通过代替本文中所用的一个、一个以上或者全部的一般性表述或符号并因此产生本发明的优选实施方案而优选地以单独或作为较大基团的一部分的形式适用于该术语。换句话说，一个或多个更一般性的表述可彼此独立地被更具体的定义所代替，从而产生本发明优选的实施方案。
术语“低级”或“C1-C7-”定义了一种具有多达并最多包括7个，尤其是多达并最多包括4个碳原子的部分，所述部分是支链(分支一次或多次)或直链的并且通过末端或非末端的碳进行连接。低级或C1-C7-烷基是例如正-戊基、正-己基或正-庚基或优选C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基。
卤代或卤素优选氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴，除非另有定义。
在未取代或取代的芳基中，芳基优选是不超过20个碳原子，尤其是不超过16个碳原子的、优选单环、二环或三环的不饱和碳环系统，且其未被取代或作为被取代的芳基，优选被一个或多个，优选最多三个，例如一个或两个独立地选自下列的取代基所取代苯基；萘基；苯基-或萘基-低级烷基，例如苯甲基；羟基-低级烷基，例如羟甲基；低级烷氧基-低级烷基；(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷基；低级烷酰基-低级烷基；卤代低级烷基，例如三氟甲基；苯氧基-或萘氧基-低级烷基；苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基，例如苄氧基-低级烷基；低级烷氧基-羰基氧基-低级烷基，例如叔丁氧基羰基氧基低级烷基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基氧基-低级烷基，例如苄氧基羰基氧基-低级烷基；氰基-低级烷基；未取代的或被未取代或取代的氨基取代的低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基，例如乙酰基；羟基；低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基；苯氧基；萘氧基；苯基-或萘基-低级烷氧基，例如苄氧基；氨基-低级烷氧基；低级烷酰氧基；苯甲酰氧基；萘甲酰氧基；硝基；卤素，特别是氟、氯、溴或碘；氨基；单、二取代的氨基，其中氨基的取代基独立地选自低级烷基、低级烷酰基、苯基、萘基、苯基-和萘基-低级烷基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；低级烷酰基；苯甲酰基；萘甲酰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，例如其中的取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基的N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基；脒基；胍基；脲基；巯基；低级烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-低级烷硫基；低级烷基-苯硫基；低级烷基-萘硫基；卤代-低级烷基巯基；低级烷基-亚磺酰基；苯基-或萘基-亚磺酰基；苯基-或萘基-低级烷基亚磺酰基；低级烷基-苯基亚磺酰基；低级烷基-萘基亚磺酰基；磺基；低级烷基磺酰基；苯基或萘基-磺酰基；苯基-或萘基-低级烷基磺酰基；烷基苯基磺酰基；卤代-低级烷基-磺酰基，例如三氟甲基磺酰基；磺酰氨基和苯磺酰氨基；其中上面述及的苯基或萘基(也包括苯氧基或萘氧基中的)作为取代基或被取代的芳基的取代基的一部分，其可以是未取代的或被1个或多个，例如最多3个，优选1或2个独立地选自下述基团的取代基所取代卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。
在未取代或取代的杂环基中，杂环基优选是不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团并且优选单环或者在本发明的广义上是二环或三环；其具有3至24个，更优选4至16个，最优选4到10个环原子；其中一个或多个，优选一至四个，尤其是一个或两个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，结合环优选地具有4至12个，尤其是5至7个环原子；所述杂环基未被取代或被一个或多个，尤其是1至3个独立地选自上面“被取代的芳基”中所定义的取代基所取代；其中杂环基特别是选自下述杂环基基团环氧乙基、氮杂环丙基、氮杂环丙烯基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自是未被取代的或被一至两个选自低级烷基(尤其是甲基、乙基、异丙基或叔-丁基)、低级烷氧基(尤其是甲氧基)和卤素(尤其是溴或氯)的基团所取代。在R4的情况中，未取代的或取代的杂环基优选不是通过环氮原子而是通过碳原子结合，以避免与被取代的氨基的定义重叠。
在未取代或取代的环烷基中，环烷基是优选具有3到16个，更优选具有3到9个环碳原子的饱和单环或二环的烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其被一个或多个、优选一至三个独立地选自被取代的芳基中所述的取代基所取代，或(优选)未被取代。
未取代或取代的氨基是指氨基(-NH2)或者其中一个或两个氢原子被独立地选自下述基团的取代基所代替的氨基未取代或取代的烷基，尤其是如下所述；未取代或取代的芳基，尤其是如上所述；未取代或取代的杂环基，尤其是如上所述；未取代或取代的环烷基，尤其是如上所述；和/或酰基，尤其是如下所述(其中优选仅有一个氢原子被酰基代替，另一个为氢或是除酰基以外的刚才所述的基团)；或者是如上所定义的具有至少一个氮环原子的未取代或取代的杂环基形式的被取代的氨基，其经由环氮原子(优选不带电荷的，即包括结合键在内为三价的)结合于该分子的其余部分(因此所述被取代的氨基是通过其取代基与氨基氮一起构成相应的(未取代的或被进一步取代的)杂环基环)，尤其是选自下述基团氮杂环丙基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)硫代吗啉基、异吲哚基、吲哚基、苯并吲哚基、三唑基、四唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基，优选上文述及的具有至少一个氮原子的单环饱和杂环基；其中杂环基是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个独立地选自如芳基的取代基所述的基团所取代，优选低级烷基(尤其是甲基或叔丁基)、低级烷氧基(尤其是甲氧基)和卤素(尤其是溴或氯)。特别优选的未取代或被取代的氨基是氨基、N-单-或N，N-二-[低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基-低级烷基、(未取代的或被低级烷基取代的)-哌啶基、苯基和/或苯基-低级烷基]-氨基，例如N，N-二甲氨基、N，N-二乙基氨基、3-[N-(N，N-二甲氨基)-丙基氨基、2-[N-(N，N-二甲氨基)-乙基氨基或N-(N，N-二甲氨基)-甲基氨基；N-[(N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-N-(未取代的或C1-C7-烷基)-氨基，例如N-3-[N-(N，N-二甲氨基)-丙基-N-甲基-氨基、N-2-[N-(N，N-二甲氨基)-乙基-N-甲基-氨基或N-(N，N-二甲氨基)-甲基-N-甲基-氨基；N-哌啶基氨基或N-低级烷基-N-哌啶基氨基，其中哌啶基是未取代的或被低级烷基所取代，例如N-低级烷基-N-(1-低级烷基-哌啶-4-基)-氨基；吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；4-低级烷基哌嗪-1-基，例如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基；吗啉代或硫代吗啉代。
未取代或取代的烷基优选C1-C20-烷基，更优选低级烷基，其可以是直链的或分支一次或多次的支链的(条件是碳原子数允许这样)，并且其未被取代或被一个或多个，优选最多三个独立地选自下述的取代基所取代如上所述的未取代或被取代的杂环基，如上所述的未取代或被取代的环烷基，如上所定义的未被取代或被取代的芳基(尤其是苯基或萘基)；低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基，例如乙酰基；羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基，例如苄氧基；氨基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、卤素、氰基、羧基、低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；低级烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基，例如其中的取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基的N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤代-低级烷基巯基、低级烷基-亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基-苯基亚磺酰基、低级烷基-萘基亚磺酰基、磺基、低级烷基磺酰基、苯基或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基-磺酰基，例如三氟甲基磺酰基；磺酰氨基、苯磺酰氨基、氨基；N-单-或N，N-二-[低级烷基、哌啶基、其中哌啶基是未取代或被低级烷基所取代的N-低级烷基哌啶基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基]-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基，例如N，N-二甲氨基、N，N-二乙基氨基、3-[N-(N，N-二甲氨基)-丙基氨基、2-[N-(N，N-二甲氨基)-乙基氨基或N-(N，N-二甲氨基)-甲基氨基；吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、通过环碳原子结合的未取代的或N-低级烷基取代的哌啶基，例如1-异丙基-哌啶-4-基；哌嗪-1-基、4-低级烷基哌嗪-1-基，例如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基、吗啉代或硫代吗啉代；其中上面述及的各苯基或萘基(也包括苯氧基或萘氧基中的)作为取代基或被取代的烷基的取代基的一部分，是未取代的或被一个或多个，例如最多3个，优选1或2个独立地选自下述的取代基所取代卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)-氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。特别优选的是低级烷基、卤代低级烷基(例如三氟甲基)、氨基-低级烷基(例如3-氨基丙基、2-氨基乙基或2-氨基甲基)、N-单-或N，N-二-(低级烷基、哌啶基、N-低级烷基哌啶基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基-低级烷基，例如3-(N，N-二甲氨基)-丙基、2-(N，N-二甲氨基)-乙基、N，N-二甲基-氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基或N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基-甲基；吡咯烷-1-基-低级烷基、哌啶-1-基-低级烷基、1-低级烷基哌啶-4-基-低级烷基、哌嗪-1-基-低级烷基，例如哌嗪-1-基-甲基，4-低级烷基哌嗪-1-基-低级烷基，例如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基-甲基，或者(吗啉代或硫代吗啉代)-低级烷基。
酰基优选地是通过羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(-S(＝O)2-)基团结合到分子的其他部分的选自各自优选如上所述的未取代或被取代的烷基、未取代或被取代的芳基、未取代或被取代的杂环基或未取代或被取代的环烷基的有机部分，即，衍生自有机羧酸或磺酸的部分。优选的是烷酰基(尤其是低级烷酰基，例如乙酰基)、苯甲酰基(＝苯基羰基)、萘甲酰基(＝萘基羰基)、苯基-C1-C7-烷基羰基、萘基-C1-C7-烷基羰基、苯基磺酰基或低级烷基磺酰基，其中作为酰基的各低级烷酰基或作为酰基一部分的各苯基或萘基是未取代的或被一个或多个，例如最多3个，优选1个或2个独立的选自下述基团的取代基所取代卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。优选低级烷酰基、苯甲酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基。
在未取代或取代的链烯基中，链烯基具有一个或多个双键并优选具有2到20个、更优选最多12个碳原子；其为直链的或可分支一次或多次(条件是碳原子数允许这样)。优选C2-C7-链烯基，尤其是C3或C4-链烯基，例如烯丙基或2-丁烯基。链烯基可以是未取代或取代的，特别是被一个或多个，尤其是最多3个如上面被取代的烷基所述的取代基所取代，条件是带有活泼氢的N、S或O优选不结合于形成双键的碳原子上(因为这样将导致互变异构)。也优选排除其它不够稳定的取代基。优选未取代的链烯基，特别是C2-C7-链烯基。
未取代或取代的炔基优选是具有一个或多个三键且优选具有2到20个，更优选最多12个碳原子的部分；其是直链的或可分支一次或多次(条件是碳原子数允许这样)。优选C2-C7-炔基，尤其是C3或C4-炔基，例如乙炔基或丙-2-炔基。炔基可以是未取代或取代的，特别是被一个或多个，尤其是最多三个如上面被取代的烷基所述的取代基所取代。例如氨基或羟基等取代基(具有易于解离的氢)优选不结合于参与三键的碳原子，也优选排除其它不够稳定的取代基。优选未取代的炔基，特别是C2-C7-炔基，或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基低级烷基)-C3-C7-炔基，例如3-(N，N-二甲氨基)-丙-1-炔基。
术语“治疗”或“疗法”(尤其是酪氨酸蛋白激酶依赖性疾病或病症的治疗)指的是对所述疾病，尤其是下述的任何一种或多种疾病的预防性(包括预防性的，例如在已发现能表明其易于或可能易于发展疾病的突变或改变的病人中)或优选治疗性的(非限制性地包括减轻、治愈、缓解症状、减轻症状、抑制疾病或症状、延迟进展、调控激酶和/或抑制激酶的)处理。
术语“治愈”是指在治疗正在进行的涉及(尤其是失控的)受体酪氨酸激酶活性的事件中的效能。
术语“预防”是指防止涉及失控的受体酪氨酸激酶活性的疾病的发作或复发。
本文所用的术语“延迟进展”特别是指对处于所要治疗的疾病的前期或早期的患者给予活性化合物，其中患者例如已被诊断出相应疾病的前期形式或处于有可能引起相应疾病的情况下，例如在医学治疗的过程中或在由突发事件引起的情况下，或在不进行治疗可能会出现转移的情况下。
动物优选温血动物(或病人)，更优选哺乳动物，尤其是人。
在下文或上文提及术语“应用”或“用途”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其可药用盐的用途)的情况中，如果适宜和方便并且没有另外说明的话，其(如果在上下文中没有不同的表述或提示的话)分别包括本发明下面实施方案中的任何一种或多种(如果没有另外说明的话)用于治疗蛋白激酶(尤其是酪氨酸蛋白激酶)依赖性疾病的应用、用于制造治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物的应用、用一种或多种本发明化合物来治疗蛋白激酶依赖性和/或增殖性疾病的方法、用于治疗所述蛋白激酶依赖性疾病的包含一种或多种式I化合物的药物组合物、以及用于治疗所述蛋白激酶依赖性疾病的一种或多种式I的化合物。具体而言，所治疗的并因此优选用于式I化合物的“应用”的疾病选自下述蛋白激酶(尤其是酪氨酸蛋白激酶)依赖性疾病(“依赖性”不仅指“单独依赖”，而且指“基于”，也包括对蛋白激酶的调节、尤其是抑制有响应的疾病的情况)，特别是下述的增殖性疾病。
在提及蛋白激酶的情况中，其涉及任何类型的蛋白激酶，尤其是丝氨酸/苏氨酸和/或优选的蛋白酪氨酸激酶，最优选一种或多种选自tie-2和/或尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret、kit和/或IGF1-R的酪氨酸激酶，包括任何一种或多种这些激酶的一种或多种改变或突变的形式或等位基因形式(例如那些引起各自的原癌基因转化为癌基因的，例如组成型激活的突变体，例如Bcr-Abl)。尤其是包括异常高表达的、组成型激活的或虽然正常但在患者的其他调控机制的给定背景下是相对过度活化的形式，和/或突变的形式。
另一方面，本发明提供了盐形式的本发明化合物。
盐尤其是式I化合物的可药用盐。它们在存在成盐基团，例如碱性或酸性基团的情况下可以形成，所述盐可以以至少部分解离的形式存在，例如在pH 4-10的水性环境中可以以至少部分解离的形式存在，或者尤其可以以固体形式被分离出来。
盐包括式I化合物的可药用盐和不可药用的盐，例如用于制备/分离/纯化目的的盐；优选可药用盐。对于药物用途而言，本发明化合物的不可药用的盐被排除在外。
在存在成盐基团，例如碱性或酸性基团的情况下可以形成盐，所述盐可以以至少部分解离的形式存在，例如在pH 4-10的水性环境中可以以至少部分解离的形式存在，或者可以例如固体形式被分离出来。
这些盐可以形成例如酸加成盐，优选由具有碱性氮原子的式I化合物与有机酸或无机酸形成盐，尤其是可药用盐。适宜的无机酸是例如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸是，例如羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸，N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
在存在带负电的基团例如羧基或磺基的情况中，还可与碱形成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适宜的有机胺，例如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成铵盐。
当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式I的化合物还可形成内盐。
为了制备、分离或纯化的目的，还可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用可药用盐或游离化合物(在适用的情况下其包含于药物制剂中)，并且因此优选这些盐。
考虑到化合物的游离形式和其盐形式(包括那些可用作中间体，例如用于该化合物或其盐的纯化或鉴定的中间体的盐)之间的紧密关系，在上下文中，当提及“化合物”(包括原料和“中间体”)，尤其是式I的化合物时，在适宜和方便的情况下并且如果没有另外的明确描述，则应当被理解为还涉及它的一种或多种盐或游离化合物与其一种或多种盐的混合物，其各自也包括式I化合物的任何溶剂化物、代谢前体例如酯或酰胺，或者任何一种或多种这些物质的盐。可获得不同的晶形和溶剂化物，并且也包括于本发明之内。
在化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复数形式的情况中，也意味着表示单个化合物、盐、药物制剂、疾病等，当使用“一种”时，是指不定冠词或优选指“一种”。
游离形式的本发明化合物可以被转化为化合物相应的盐形式；并且反之亦然。游离形式或盐形式和溶剂化物形式的本发明化合物可以被转化为相应的游离形式或盐形式的化合物的非溶剂化物形式；并且反之亦然。
本发明化合物可以以异构体及其混合物的形式存在；例如光学异构体、非对映异构体、顺/反构象异构体。本发明化合物可以例如包含不对称碳原子，因此可以以对映异构体或非对映异构体及其混合物的形式存在，例如外消旋物。对本发明化合物中不对称碳原子上的各取代基而言，本发明化合物可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选为(R)-或(S)-构型。
异构体混合物可以按照适宜的方法，例如根据类似于常规的方法进行分离，以得到纯的异构体。本发明包括任何异构体形式和任何异构体混合物形式的本发明化合物。
例如，在一些情况中，本发明的化合物可在取代基中包含一个或多个手性中心或者表现出其它不对称性(导致产生对映异构体)，或者还可以以一种以上立体异构体的形式存在，例如由于存在一个以上的手性中心或一个以上其他类型的不对称中心，或者由于存在导致Z/E(或顺式-反式)异构现象(非对映异构体)的环或双键。本发明包括两种或多种该类异构体的混合物，例如对映异构体的混合物，尤其是外消旋物，并优选纯化的异构体，尤其是纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。
在可能存在互变异构体时，本发明还包括本发明化合物的互变异构体。
制备方法 本文所述的各化合物可以按照适宜的方法，例如本文所述的方法或者根据例如类似于常规的方法进行制备。式I化合物可按照类似于本领域中通常已知的其它化合物的合成方法进行制备，因此对于式I的新化合物而言，该方法是新的类似方法。
本发明的另一方面提供了制备式I化合物的方法，其中基团如上所定义，包括以下步骤 i)将式II的羧酸化合物，
或其反应性衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10、X、Y和Z如式I化合物所定义， 与式III的氨基化合物进行反应， Q-NH2 (III) 其中Q如式I化合物中所定义，和 ii)从反应混合物中分离所得式I化合物； 例如并且任选地 -将所得的式I化合物转化为不同的式I化合物， -将所得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐， -将所得的游离的式I化合物转化为其盐，和/或 -将所得的式I化合物的异构体混合物分离成单个异构体； -其中，任何一种或两种式II和/或式III的原料中，不参加反应的官能团可以以被保护形式存在，并且除去保护基团得到式I的化合物。
式II的酸或其反应性衍生物的缩合优选在常规缩合条件下进行，其中，在可能的式II的酸的反应性衍生物中，优选反应性的酯(例如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺的酯)、酸卤化物(例如酰氯或酰溴)或反应性的酸酐(例如与低级链烷酸的混合酸酐或对称酸酐)。反应性的碳酸衍生物也可以并优选在原位形成。接着可通过将式II和III的化合物溶于合适的溶剂，例如卤代烃如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯酮、二氯甲烷，或两种或多种这些溶剂的混合物，并加入合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)或N-甲基吗啉)以及(如果式II的酸的反应性衍生物是在原位形成的话)可在原位形成式III碳酸优选的反应性衍生物的合适偶联剂来进行该反应，所述偶联剂例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)；O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或者单独的或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺一起的HOAt。关于其他可能的偶联剂的综述，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。该反应混合物优选在约-20到50℃，尤其是-5℃到30℃，例如0℃到室温下搅拌。该反应可以优选在惰性气体中进行，例如氮气或氩气。如果需要，随后进行保护基团的脱去。如果需要，保护基团(例如叔丁氧羰基、甲氧基甲基、苄基、2-(三甲基硅烷基)-乙氧基羰基或叔丁基二甲基硅烷基)的后续脱去在标准条件下进行，也参见在下文“通用处理条件”中所述及的文献。
任选的反应和转化 式I的化合物或其被保护的形式(根据前面方法直接获得的或者在重新引入保护基团后获得的，包括其随后用于进行转化的原料形式，即使没有具体提及时也是如此)在需要时，在除去保护基团之后，可以根据已知方法转化成不同的式I化合物。
例如，在其中的Q是被碘或溴和可能的一个或多个其他取代基(例如三氟)所取代的芳基，例如其中Q是4-碘-3-三氟甲基苯基的式I化合物中，该溴或碘可被取代的或未取代的苯基(例如4-氰基苯基)所置换，该反应是通过与相应的取代或未取代的式IV的苯基硼酸， Phe-B(OH)2 IV 其中Phe是未取代或被取代的芳基，在催化剂、特别是PdCl2(dppf)存在下并优选在碱(例如碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠)的存在下，于适宜的溶剂或溶剂混合物如甲苯/水中，在(例如)升高的温度下，例如30℃和(优选的)回流温度之间的温度下进行的偶联反应。
具有至少一种成盐基团的式I化合物的盐可按照本身已知的方法进行制备。例如，具有酸基团的式I化合物的盐可通过，例如用金属化合物(例如合适的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基-己酸的钠盐)、用有机碱金属或碱土金属化合物(例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、用相应的钙化合物或用氨或合适的有机胺处理所述的化合物而形成，优选使用化学计量量或仅少量过量的成盐试剂。式I化合物的酸加成盐可以常规方式获得，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂对所述化合物进行处理来获得。包含酸性和碱性成盐基团(例如游离羧基和游离氨基)的式I化合物可以形成内盐，例如通过用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点，或者通过用离子交换剂进行处理来形成。
可以用常规方式将式I化合物的盐转化成游离化合物；金属和铵盐可以例如，通过用适宜的酸进行处理来转化，并且例如可以通过用适宜的碱性试剂进行处理来对酸加成盐进行转化。在这两种情况中，都可以使用适宜的离子交换剂。
立体异构体混合物，例如非对映异构体的混合物，可以用本身已知的方式通过适宜的分离方法将其分离成其相应的异构体。例如，可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配以及类似方法，将非对映异构体的混合物分离成其单个的非对映异构体。这种分离可以在起始化合物之一的水平或者在式I化合物本身的水平上进行。可以通过形成非对映体盐，例如通过与对映异构体纯的手性酸形成盐，或者通过色谱法，例如使用具有手性配体的色谱底物的HPLC来分离对映异构体。
中间体和终产物可以根据标准方法，例如采用色谱法、分配法、(重)结晶等进行后处理和/或纯化。
原料 用于合成式I化合物的原料，包括中间体，例如式II和III的化合物可以例如根据本领域已知的方法、实施例所述的方法或者类似于实施例所述的方法来进行制备，和/或它们是已知的或市售的。
在以下对原料和中间体及其合成的描述中，如果没有另外直接说明或者通过上下文来说明，则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、Z和Q具有上面给出的含义或者在实施例中对各原料或中间体所给出的含义。如果没有特别提及的话，可在适当的步骤引入和脱去保护基团以防止官能团在相应的反应步骤中发生不希望的反应，使用保护基团、其引入和除去的方法如上文或下文所述，例如在“通用处理条件”中所述及的参考文献中所述。本领域技术人员能够容易地确定是否采用或是否需要保护基团以及何种保护基团。
例如，式II的原料可以从相应的式V的酯(如果其是活化的酯，其可在制备式I化合物的过程中直接用作式II化合物的反应性衍生物)，
其中R是醇的部分，例如烷基或苯基-低级烷基，例如甲基、乙基或苄基，通过例如在碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂)存在下，于适宜的溶剂(例如醚，例如四氢呋喃)中，在常规温度下(例如20-50℃下)水解，或者在酸(例如氢卤酸，例如盐酸)存在下，于适宜的溶剂(例如水)中，在常规温度下(例如50℃到反应混合物的回流温度下)水解而制备。
式V的化合物可以例如从式VI的氨基化合物，
其中R如式V的化合物所定义并且其他基团如式I化合物所定义，通过与甲酸的适宜形式，尤其是原甲酸三低级烷基酯，例如原甲酸三乙酯，优选在较高温度下，例如在回流条件下，和存在或优选不存在适宜溶剂的条件下进行反应而制备。
式VI的氨基化合物可以例如通过将相应的式VII的硝基前体化合物，
其中R如式V的化合物所定义并且其他基团如式I化合物所定义，优选通过催化氢化，例如在阮内催化剂如阮内镍存在下，于适宜的溶剂例如醇，例如甲醇中，在常规温度例如0-50℃下用氢气进行还原而制备。
式VII的硝基化合物可以例如通过将式VIII的卤代化合物，
其中Hal是卤素，尤其是氟、氯或溴，且X、Y、Z和R3如式I化合物所定义，在取代反应条件下与式IX的胺在适宜条件下进行反应而获得，
其中R如式V的化合物中所定义并且其他基团如式I化合物所定义，例如，当式VIII化合物中Z是N且Y和X各自是CH且Hal是氯或溴时，在优选较高的温度(例如30℃到反应混合物的回流温度)下，于适宜的溶剂例如醇和/或醚，例如甲醇和/或二噁烷中进行反应；当式VIII化合物中的X是N、Y是CH且Z是C时，在存在或(尤其当R2是卤素时)不存在酸(例如盐酸)的条件下，于适宜的溶剂例如醇和/或醚，例如甲醇和/或二噁烷中，优选在较高温度(例如30℃到反应混合物的回流温度)下进行反应；或者当式VIII化合物中的X和Y是CH、Z是C且Hal是氟时，在存在或优选不存在适宜溶剂的条件下，于较高的温度下，例如在100-150℃的封闭管中进行反应；或者使用这些反应条件的适当的变化形式。式VII化合物也可按WO 97/21665中所述进行制备，该文献，特别是有关该合成反应的内容，优选地引入本文作为参考。
式III的原料可通过文献或类似于文献所述的方法进行制备，例如WO03099771或WO 0009495中所述，该文献，特别是有关制备这类原料的内容，优选地引入本文作为参考。
式III的原料，其中Q是式A的基团，其中R’4是未取代或被取代的芳基、未取代或被取代的环烷基、未取代或被取代的杂环基、未取代或被取代的烷基、未取代或被取代的链烯基或未取代或被取代的炔基，可以在常规偶联条件下，例如在Suzuki偶联条件下获得。例如，下式的化合物 R’4-BA2 其中R’4如上所定义、特别是未取代或被取代的芳基，BA2是B(OD)2(其中D是氢或低级烷基)、9-硼杂二环[3.3.1]壬基或B(CHCH3CH(CH3)2)2，可以在适宜的催化剂(例如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf))存在下，在碱存在下，例如在碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)、碱金属醇化物(例如乙醇钠)、氢氧化物(例如TlOH)、叔胺(例如三乙胺)或碱金属磷酸盐(例如磷酸钾)存在下，于适宜的溶剂例如甲苯和/或水中，优选在较高温度(例如在回流条件下)下与式XI的化合物进行反应，
其中Hal是卤素，尤其是溴；并且其它基团如式I化合物所定义，以得到式XII的化合物，其中R’4是如上所定义，
它是其中R’4具有式I化合物中所定义的R4含义的式III化合物。
式III的化合物，其中Q是式A的基团，其中R’5是未取代或被取代的芳基或未取代或被取代的杂环基，可以例如在常规偶联条件下，例如在Suzuki偶联条件下，例如按上面对式X化合物与式XI化合物的反应所述，例如通过将式XIII的化合物，
其中Hal是卤素，尤其是溴，且R4和R6如式I化合物中所定义，优选R4是氢，与式XIV的化合物进行反应而获得， R’5-BA2 (XIV) 其中R’5如上所定义且BA2如上文对式X化合物所定义。
式III的化合物，其中Q是式A的部分，其中R4是未取代或被取代的氨基，可以例如通过将式XV的化合物，
其中Hal是卤素，尤其是溴，并且R5和R6如式I化合物所定义，与式XVI的化合物， H-R4＊(XVI) 其中R4＊是未取代的或(优选)被取代的氨基，在存在或优选不存在适宜溶剂的条件下，优选在较高温度例如100-150℃下，例如在封闭管中反应，以获得式XVII的化合物，
其中R4＊如上文所定义且R5和R6如式I化合物所定义。式XVII化合物中的硝基基团可被还原为氨基以产生相应的式III的氨基化合物，例如通过催化氢化，例如在氢气和氢化催化剂(例如阮内催化剂如阮内镍，或贵金属催化剂，例如钯，优选在载体例如炭上)存在下，于适宜的溶剂例如醇，例如甲醇或乙醇中，在例如0-50℃的温度下进行。
式XI的化合物(其也属于式III的化合物)，其中Hal是卤素，尤其是碘，可以例如通过将式XVIII的硝基化合物中的硝基基团，
其中Hal是卤素，尤其是碘，例如在按式XVII化合物的氢化所述的条件下还原成氨基基团而获得。式XVIII的化合物(例如其中R5是三氟甲基，Hal是碘且R6是氢)可以例如按照或以类似于WO 0009495所述的方法获得，该文献，特别是有关该合成的内容，优选地引入本文作为参考。
其它原料，例如式VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XVI和XVIII的化合物是已知的、市售的和/或可以根据例如类似于常规的方法，例如根据类似于已知或标准的方法，或者通过本文所述方法进行制备。
通用处理条件 下面的叙述通常适用于上下文所述的所有方法，同时优选上下文特别提及的反应条件 在上下文所提及的任何反应中，在适宜或需要的情况下，即使没有特别提及，也可使用保护基团对不需要参与给定反应的官能团进行保护，并且可以在适宜或需要的阶段将其引入和/或除去。因此，在本说明书中没有特别提及保护和/或去保护的反应的情况下，在可能时使用保护基团的反应也包括在内。
在本文的范围中，除非上下文特别说明，否则仅有并非特定所需的式I终产物的组成部分的容易除去的基团被称为“保护基团”。例如在标准的参考著作，如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groupsin Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999、“肽类(The Peptides)”；第3卷(主编E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981、“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke和H.Jesch-keit，“

Peptide，Proteine”(氨基酸、肽类、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982以及JochenLehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中，描述了保护基团对官能团进行的保护、保护基团本身、以及适合于除去保护基团的反应。保护基团的特性在于其可以容易地被除去(即不会发生不希望的继发反应)，例如可以通过溶剂解、还原、光解被除去或者可以在生理条件下被除去(例如通过酶裂解)。
所有上述处理步骤都可以在本身已知的反应条件下进行，优选那些具体提及的条件，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂(优选对所用试剂为惰性并且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂如阳离子交换剂、例如H+型交换剂的情况下进行，根据该反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度下，例如约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在密封容器中在适宜时加压和/或在惰性气氛，例如氩气或氮气气氛下进行。
除非在方法的描述中另外说明，否则可以从其中选择适合于任何特定反应的溶剂，包括那些具体提及的溶剂或者是例如水；酯类，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚类，例如乙醚，或环醚类，例如四氢呋喃或二噁烷；液态芳香烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液。这些溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行后处理。
中间体和终产物可以根据标准方法，例如用色谱法、分配法、(重)结晶法、蒸馏(常压或减压)、水蒸汽蒸馏等进行后处理和/或纯化。
本发明还涉及其中使用在所述方法的任何阶段以中间体形式获得的化合物作为原料并进行其余处理步骤的那些形式的方法，或者其中在所述反应条件下形成原料或原料以其衍生物形式、例如以被保护形式或者盐形式进行使用，或者在所述处理条件下制备用本发明方法获得的化合物并在原位对其进一步处理的那些形式的方法。在本发明的方法中，优选使用那些产生优选的式I化合物的原料。特别优选与实施例中所述反应条件相同或相似的反应条件。在存在成盐基团的情况下，本发明也涉及新的中间体及其盐，以及它们的合成。
试验测定和试验方法 式I的化合物具有有价值的药理学特性并可用于治疗激酶、特别是tie-2和/或更尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和/或kit依赖性的疾病，例如用作治疗一种或多种增殖性疾病的药物。
本发明的化合物调节蛋白激酶、尤其是作为激酶抑制剂的有用性可通过以下测试体系对上述优选的蛋白激酶进行特别地和例证性地证明 c-Abl、Bcr-Abl 式I化合物作为c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂的效能可进行证明如下 根据Geissler等人在Cancer Res.1992，524492-4498中所述的过滤结合试验，对该方法进行如下修改后在96孔板中进行体外酶试验。克隆His-标记的c-Abl的激酶结构域并按Bhat等人，J.Biol.Chem.1997，27216170-16175中所述，在杆状病毒/Sf9系统中进行表达。将37kD的蛋白(c-Abl激酶)通过两步方法进行纯化，先经过Cobalt金属螯合物柱，再经过阴离子交换柱，产量为每升Sf9细胞1-2mg(Bhat等人，引入参考)。通过SDS-PAGE在考马斯蓝染色后测定c-Abl激酶的纯度为＞90％。该试验液含有(总体积为30μL)c-Abl激酶(50ng)、20mM Tris·HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.06μCi/试验[γ33P]-ATP(5μM ATP)，采用存在1％DMSO的30μg/mL的聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)。通过加入10μL的250mM EDTA中止反应，将30μL的反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并且将其置于断开真空源的多头真空抽吸装置上。点上所有的样品后，连接真空，用200μL的0.5％H3PO4冲洗各孔。移去膜并在震荡器上用0.5％H3PO4洗涤(四次)并且用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥、置于Packard TopCount 96孔架上并且加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)后，对膜进行计数。采用该试验体系，式I化合物显示抑制作用的IC50值的范围为0.002-100μM，通常为0.01-5μM。
可通过捕获ELISA进行如下的Bcr-Abl抑制测定用p210Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)转染的鼠骨髓祖细胞系32Dcl3来自J Griffin(Bazzoni等人，J.Clin Invest.98，521-8(1996)；Zhao等人，Blood 90，4687-9(1997))。该细胞表达具有组成型激活的abl激酶的融合bcr-abl蛋白并且其增殖不依赖生长因子。细胞在RPMI 1640(AMIMED；cat#1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中扩增，并通过在冷冻介质(95％胎牛血清、5％二甲基亚砜(SIGMA，D-2650))中冷冻等份的每小瓶2×106细胞来制备工作储备液。解冻后，在最多10-12个传代期间采用该细胞进行实验。使用来自Upstate Biotechnology的抗abl SH3结构域的抗体cat.#06-466进行ELISA。采用标记了来自ZYMED(cat.#03-7722)的碱性磷酸酶(PY10(AP))的抗-磷酸化酪氨酸的抗体Ab PY20测定bcr-abl的磷酸化。使用(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的甲磺酸盐(单甲磺酸盐)(STI571)(市售为

或

Novartis公司)作为对比和参考化合物。在DMSO中制备10mM的储备液并将其存放于-20℃。对于细胞试验，将储备液在完全培养基中进行两步稀释(1∶100和1∶10)得到10μM的初始浓度，然后在完全培养基中制备系列的3倍稀释液。应用该方法没有遇到溶解度的问题。对测试的式I化合物进行类似的处理。将200,00032D-bcr/abl细胞以每孔50μL的量接种于96孔的圆底组织培养板中进行分析。将每孔50μL的测试化合物的系列3倍稀释液加入细胞中，一式三份。测试化合物的终浓度范围为例如5μM至0.01μM。未处理的细胞用作对照。将化合物与细胞一起于37℃、5％CO2中培养90分钟，随后于1300rpm离心组织培养板(Beckman GPR离心机)，并小心抽吸除去上清液，注意不要移出任何沉淀的细胞。加入150μL裂解缓冲液(50mM Tris/HCl(pH 7.4)、150mM氯化钠、5mM EDTA、1mM EGTA、1％NP-40(非离子型去污剂，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德国)、2mM原钒酸钠、1mM苯甲基磺酰氟、50μg/mL抑肽酶和80μg/mL亮抑酶肽)使细胞沉淀物裂解，可以将其直接用于ELISA或者冻存于-20℃备用。将抗-abl SH3结构域的抗体以每孔50μL PBS中200ng的量涂覆于黑色ELISA板(PackardHTRF-96黑色板，6005207)，于4℃过夜。采用含有0.05％Tween20的200μL/孔的PBS(PBST)和0.5％TopBlock(Juro，Cat.#TB 232010)洗涤三次后，将剩余的蛋白结合位点用200μL/孔的PBST、3％TopBlock于室温下封闭4小时，随后与50μL未处理的或测试化合物处理的细胞的裂解产物(每孔总蛋白20μg)一起于4℃培养3-4小时。洗涤三次后，以50μL/孔的量，加入在封闭缓冲液中稀释至0.5μg/mL的PY20(AP)(Zymed)并孵育过夜(4℃)。对于所有的孵育步骤，均采用板密封器(Costar，cat.#3095)将板子密封。最后，用洗涤缓冲液将板子再洗涤三次，并用去离子水洗涤一次，随后以90μL/孔的量加入含有Emerald II的AP底物CPDStar RTU。将采用Packard Top SealTM(一种板密封器(cat.#6005185))密封的板子在黑暗中于室温下孵育45分钟，用Packard Top Count Microplate ScintillationCounter(Top Count)测定每秒计数(CPS)来对发光进行定量。对于最终的优化形式的ELISA，将在96孔组织培养板中生长、处理和裂解的细胞的50μL溶胞产物直接从这些板子转移到ELISA板上，ELISA板预先用50ng/孔的来自Upstate的兔抗-abl-SH3结构域的多克隆抗体AB 06-466涂布。抗-磷酸酪氨酸的抗体AB PY20(AP)的浓度可以降低到0.2μg/mL。洗涤、封闭以及与发光底物一起孵育如上文所述。采用如下的方法完成定量计算未处理的32D-bcr/abl细胞的裂解产物得到的ELISA读数(CPS)与试验背景(含有所有成分，但没有细胞裂解产物)的读数之间的差异，并以此作为100％，以反映这些细胞中存在的组成型磷酸化的bcr-abl蛋白。化合物对bcr-abl激酶活性的活性以bcr-abl磷酸化降低的百分率来表示。通过图形的内插法或外推法从剂量效应曲线测定IC50的值。
RET RET激酶的抑制可以测定如下 克隆和表达采用杆状病毒供体载体pFB-GSTX3产生重组杆状病毒，它表达人RET-Men2A的激酶胞质结构域的第658-1072位氨基酸区域(Swiss prot No.Q9BTB0)，该激酶结构域对应RET的野生型激酶结构域(wtRET)和RET-Men2B，RET-Men2B与wtRET的区别在于激活环中的激活突变M918T。使用特异性引物从cDNA库中PCR扩增wtRET细胞质结构域的编码序列。通过造成M918T突变的定点突变产生RET-Men2B。使所扩增的DNA片段和pFB-GSTX3载体适合于通过SalI和KpnI消化进行连接。连接这些DNA片段，分别产生杆状病毒供体质粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB-GX3-RET-Men2B。
病毒的制备将含有激酶结构域的杆状病毒供体质粒转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中，并将转染的细胞涂布于选择性的琼脂平板上。病毒基因组(由细菌携带)中未插入融合序列的菌落为蓝色。收集白色的单菌落，通过标准的质粒纯化方法从细菌中分离病毒DNA(杆状病毒穿梭载体)。然后在25cm2培养瓶中，使用Cellfectin试剂以病毒DNA转染Sf9细胞或Sf21细胞(美国典型培养物保藏中心(ATCC))。
在Sf9细胞中的蛋白表达从转染的细胞培养物中收集含有病毒的介质，用于感染以增加其效价。经两轮感染后得到的含有病毒的介质用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，以5×107个细胞/板接种到100cm2圆底组织培养板，用1mL的含有病毒的介质(约5MOI)进行感染。3天后，将细胞自板中刮出并在500rpm下离心5分钟。将得自10-20个100cm2板的细胞沉淀重悬于50ml冰冷的裂解缓冲液(25mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT，1mM PMSF)。细胞在冰上搅拌15分钟，然后在5,000rpm下离心20分钟。
纯化GST-标记的蛋白将离心后的细胞裂解物加入2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)，用10mL的25mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mMEDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗涤三次。然后将GST-标记的蛋白质用25mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM还原型谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油的溶液洗脱10次(每次1mL)，储存于-70℃。
酶活性的测定在含有15ng GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白、20mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mM MnCl2、10mM MgCl2、1mM DTT、3μg/mL多聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、2.0μM ATP(0.1μCi的γ-[33P]-ATP)的终体积为30μL的溶液中，用纯化的GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白进行酪氨酸蛋白激酶试验。在有或无抑制剂的存在下，通过测定从[γ33P]ATP掺入多聚(Glu，Tyr)4∶1中的33P来分析活性。试验在环境温度下按上述条件于96孔板中进行15分钟，通过加入20μL的125mM EDTA中止试验。随后将40μL的反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并且将其置于断开真空源的多头真空抽吸装置上。点上所有的样品后，连接真空，用200μL的0.5％H3PO4洗涤各孔。移出膜并在震荡器上用1.0％H3PO4洗涤四次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥并置于Packard TopCount 96孔架上，加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)后，对膜进行计数。通过每个化合物在四种浓度下(通常为0.01、0.1、1和10μM)(一式两份)的抑制百分率的线性回归分析来计算IC50值。蛋白激酶活性的一个单位定义为于37℃下每分钟每mg蛋白从[γ33P]ATP向底物蛋白转移1nmol的33P。式I化合物在此显示的IC50值范围从0.07到20μM，特别是0.1到5μM。
PDGFR 式I化合物作为c-Kit和PDGFR酪氨酸激酶活性抑制剂的效能可以证明如下 BaF3-Tel-PDGFRβ为BaF3鼠的原B细胞淋巴细胞衍生物[BaF3细胞系可得自德国微生物与细胞培养物保藏中心(DSMZ)，Braunschweig，德国]，其通过分别稳定转导Tel-融合-激活的PDGFR-β野生型(Golub T.R.等人，Cell 77(2)307-316，1994)或D816V-突变-激活的c-kit而成为IL-3非依赖型。细胞培养于补加2％L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50-H)和10％胎牛血清(FCS，Animed#2-01F16-I)的RPMI-1640(Animed#1-14F01-I)培养基中。野生型、未转染的BaF3细胞保存在添加了10U/mL的IL-3(小鼠白介素-3，罗氏公司商品号1380745)的上述培养基中。
将细胞在新鲜的培养基中稀释至终密度为3×105细胞/mL，并按50μL的等分量接种到96孔板(1.5×104细胞/孔)中。加入50μL的2×化合物溶液。通常采用激酶抑制剂PKC412作为内标。用DMSO(0.1％终浓度)处理对照细胞作为生长对照(设为100％生长)。另外，按照惯例在仅含有100μL培养基而不含细胞的孔中测定板的空白值。自10μM开始，基于测试化合物的8个3倍系列稀释液进行IC50测定。将细胞于37℃和5％CO2中培养48小时后，基本按文献所述(O′Brien J.等人，Eur.J.Biochem.2675421-5426，2000)通过刃天青钠盐染料还原试验(商业上称为AlamarBlue试验)来测定抑制剂对细胞活力的影响。每孔加入10μL的AlamarBlue，将板于37℃和5％CO2中孵育6小时。然后，用Gemini 96孔读板器(Molecular Devices)测定荧光，读板器设置如下544nm激发和590nm发射。将所得原始数据输出至Excel-文档表格中。从所有的数据点减去板的空白值以进行数据分析。然后通过AlamarBlue读数来计算化合物的抗增殖作用，以对照细胞值(设为100％)的百分比表示。采用XLfit软件程序确定IC50值。式I化合物对PDGFR-β的IC50值范围为0.001-20μM，特别是0.002和0.1μM之间。
c-Kit可采用BaF3-KitD816V鼠的原B淋巴细胞衍生物进行类似的测定。
FLT3受体激酶 为了寻找靶向于FLT3的化合物，可以采用两种不同类型的试验 Flt3激酶活性测定如下使用杆状病毒供体载体pFbacG01(GIBCO)产生重组杆状病毒，它表达人Flt3的细胞质激酶结构域的第563-993位氨基酸区域。从人cDNA库(Clontech)中通过PCR扩增Flt3细胞质结构域的编码序列。使所扩增的DNA片断和pFbacG01载体适合于通过BamH1和HindIII消化连接。连接这些DNA片断，产生杆状病毒供体质粒Flt-3(1.1)。按照下述进行病毒的制备、在Sf9细胞中表达蛋白和纯化GST-融合蛋白 病毒的制备将含有Flt-3激酶结构域的转染载体(pFbacG01-Flt-3)转入DH10Bac细胞系(GIBCO)并将转染的细胞涂布于选择性的琼脂平板。病毒基因组(由细菌携带)中未插入融合序列的菌落为蓝色。收集白色的单菌落，通过标准的质粒纯化方法从细菌中分离病毒DNA(杆状病毒穿梭载体)。然后在培养瓶中用Cellfectin试剂以病毒DNA转染Sf9细胞或Sf21细胞(美国典型培养物保藏中心(ATCC))。
Sf9细胞的小规模蛋白表达的测定从转染的细胞培养物中收集含有病毒的介质，用于感染以增加其效价。经两轮感染后得到的含有病毒的介质用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，以5×107个细胞/板接种到100cm2圆底组织培养板，用1mL的含有病毒的介质(约5MOI)进行感染。3天后，将细胞自板中刮出并在500rpm下离心5分钟。将得自10-20个100cm2板的细胞沉淀重悬于50ml冰冷的裂解缓冲液(25mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT，1mM PMSF)。细胞在冰上搅拌15分钟，然后在5000rpm下离心20分钟。
纯化GST-标记的蛋白将离心后的细胞裂解物加入2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)，并用10mL的25mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mMEDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗涤三次。然后将GST-标记的蛋白质用25mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM还原型谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油的溶液洗脱10次(每次1mL)，储存于-70℃。
酶活性的测定在终体积为30μL的含有200-1800ng酶蛋白(取决于比活性)、20mM Tris-HCl(pH 7.6)、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mMDTT、10μM Na3VO4、3μg/mL多聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、6.0μM ATP和0.1μCi[γ33P]ATP的溶液中，用纯化的GST-Flt2进行酪氨酸蛋白激酶试验。在有或无抑制剂存在下，通过测定从[γ33P]ATP掺入多聚(Glu，Tyr)底物中的33P来分析活性。试验在环境温度下按上述条件于96孔板中进行20分钟(30μl/孔)，通过加入20μL的125mM EDTA中止试验。随后将40μL的各反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并且将其置于断开真空源的多头真空抽吸装置上。点上所有的样品后，连接真空，用200μL的0.5％H3PO4洗涤各孔。移出膜并在震荡器上用1.0％H3PO4洗涤四次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥并置于Packard TopCount 96孔架上，加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)后，分别对膜进行计数。通过每个化合物在四种浓度下(通常为0.01、0.1、1和10μM)(一式两份)的抑制百分率的线性回归分析来计算IC50值。蛋白激酶活性的一个单位定义为于37℃下每分钟每mg蛋白从[γ33P]ATP向底物多肽转移1nmol的33P ATP。本发明化合物在此显示的IC50值范围从0.03到100μM，优选0.2-10μM。
基于细胞的试验可用于替代地或另外地鉴定突变的FLT3酪氨酸激酶受体的抑制剂。一般的方法包括在依赖突变的FLT3进行增殖的细胞系与不依赖突变的FLT3进行增殖的细胞系中，对可能的抑制剂的作用进行比较。使用表达两种不同类型的突变、激活的FLT3的细胞系 -表达在受体近膜结构域内具有“内部串联重复”(ITD)的FLT3突变体的Ba/F3-FLT3-ITD细胞。
-表达含有第835位天冬酰胺转变成酪氨酸的突变的FLT3受体的Ba/F3-FLT3-D835Y细胞。
所测定的本发明化合物显示出抑制Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-D835Y细胞的增殖，另一方面，它们在高达500nM的浓度下通常不抑制未转化的Ba/F3细胞的生长，且本发明化合物对Ba/F3-FLT3-ITD细胞的生长抑制作用可通过加入高浓度的IL-3以提供替代的生存信号而逆转。在抑制FLT3-依赖性细胞系增殖所需的浓度下，本发明化合物显示出对于一些不具有突变的FLT3受体(过度活化的激酶)的人类白血病与淋巴瘤细胞系没有细胞毒性，提示该药物作为细胞毒的药物具有意料不到的高度特异性。总体而言，这些结果说明本发明化合物可以成为突变的FLT3受体酪氨酸激酶活性的有效抑制剂，是用于治疗具有突变的FLT3受体的患者的有希望的候选物。具体而言，所测试的本发明化合物显示可以在0.00015到1.0μM的浓度范围内抑制FLT3受体酪氨酸激酶的活性。
IGF1R BaF3-Tel-IGF1R是BaF3鼠的原B细胞淋巴细胞衍生物[BaF3细胞系可得自德国微生物与细胞培养物保藏中心(DSMZ)，Braunschweig，德国]，其通过稳定转导成为IL-3-依赖性的并具有激活的融合蛋白，该融合蛋白由人的Tel(aa1-452，UniProtP41212；GenBankU11732)、Ser-Arg接头和人的IGF1R(aa976-1367，UniProtP08069；GenBankX04434)(Dr.J.Griffin，DanaFarber Cancer Institute，波士顿，美国，未发表)组成。将细胞培养在添加了2％L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50-H)和10％胎牛血清(FCS，Animed#2-01F16-I)的RPMI-1640(Animed#1-14F01-I)中。野生型的未转染的BaF3细胞维持在添加10U/ml IL-3(小鼠白介素-3，罗氏公司商品号1380745)的上述培养基中。
将细胞在新鲜的培养基中稀释至终密度为3×105细胞/mL，并按50μL的等分量接种到96孔板(1.5×104细胞/孔)中。加入50μL的2×化合物溶液。通常采用激酶抑制剂PKC412作为内标。用DMSO(0.1％终浓度)处理对照细胞作为生长对照(设为100％生长)。另外，按照惯例在仅含有100μL培养基而不含细胞的孔中测定板的空白值。自10μM开始，基于测试化合物的8个3倍系列稀释液进行IC50测定。将细胞于37℃和5％CO2中孵育48小时后，基本按文献所述(O′Brien J.等人，Eur.J.Biochem.2675421-5426，2000)通过刃天青钠盐染料还原试验(商业上称为AlamarBlue试验)来评价化合物对细胞活力的影响。每孔加入10μL的AlamarBlue，将板于37℃和5％CO2中培养6小时。然后，用Gemini 96孔读板器(Molecular Devices)测定荧光，读板器设置如下544nm激发和590nm发射。
将所得原始数据输出至Excel-文档表格中。从所有的数据点减去板的空白值以进行数据分析。每个化合物浓度的残余细胞活力表示为溶媒处理的对照细胞测定值(设为100％)的百分比。采用XLfit曲线拟合软件确定IC50值(使细胞活力下降50％的值)。
VEGF-R(KDR)自身磷酸化 VEGF-诱导的受体自身磷酸化的抑制可以采用在细胞中的体外试验证实，例如将转染的CHO细胞(其永久性表达人VEGF-R2(KDR))接种于6-孔细胞培养板中的完全培养基(含有10％胎牛血清＝FCS)中，于37℃在5％CO2中培养直到它们显示约80％汇合。然后将待测化合物在培养基(不含FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)中稀释并加入细胞中。(对照含有培养基但不含受试化合物)。在37℃下培养2小时后，加入重组VEGF，使VEGF的终浓度为20ng/mL。再于37℃孵育5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤两次，立即在每孔100μL的裂解缓冲液中裂解。然后将溶胞产物离心除去细胞核，上清液中蛋白质的浓度采用商业化的蛋白分析(BIORAD)进行测定。然后，溶胞产物可以立即使用，或者如果需要的话，存放于-20℃。
进行夹心ELISA以测定VEGF-R2的磷酸化作用将VEGF-R2的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14，由H.Towbin，Novartis制备，或类似的单克隆抗体)固定在黑色的ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96，得自Packard)上。然后洗涤板子，剩余的游离蛋白结合位点用在含有Tween

(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸盐缓冲液(PBST)中的3％

(Juro，Cat.#TB232010)进行饱和。然后将细胞裂解产物(每孔20μg蛋白)和与碱性磷酸酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20:AP，得自Zymed)一起在这些板中于4℃孵育过夜。将板子再次洗涤后，采用发光AP底物(CDP-Star，即开即用型，含有Emerald II，Applied Biosystems)证明抗磷酸酪氨酸抗体与捕捉的磷酸化受体的结合。在Packard TopCount Microplate闪烁计数器中测定发光。阳性对照(采用VEGF刺激)的信号和阴性对照(没有采用VEGF刺激)的信号的差异对应于VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化(＝100％)。受试物质的活性以VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化的抑制百分率进行计算，其中诱导产生最大抑制的一半的物质浓度被定义为IC50(达到50％抑制的抑制剂量)。本发明化合物在此显示的IC50的范围为0.01-20μM，特别是在0.1和1.0μM之间。
VEGF-R1 VEGF-R1的抑制可以显示如下使用Flt-1VEGF-受体酪氨酸激酶进行该试验。详细方法如下将在20mM Tris·HCl(pH 7.5)、3mM二氯化锰(MnCl2)、3mM氯化镁(MgCl2)和3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，瑞士)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi/批)、1％二甲亚砜中的30μL激酶溶液(Flt-1的激酶结构域，Shibuya等人，Oncogene 5，519-24[1990]，根据其比活性进行调整以便在没有抑制剂的样品中获得4000-6000每分钟计数[cpm]的活性)和0-50μM的受试化合物一起于室温下培养10分钟。然后通过加入10μL的0.25M、pH 7的乙二胺四乙酸盐(EDTA)中止反应。采用多通道分配器(LAB SYSTEMS，USA)按20μL的等分量置于PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)上，将其装配到Millipore微量滴度过滤器歧管上，连接真空。完全除去液体后，将膜在含有0.5％磷酸(H3PO4)的浴中连续洗涤四次，每次孵育10分钟同时振摇，然后置于Hewlett Packard TopCount Manifold中，加入10μL

(β-闪烁计数液，Packard USA)后测定放射性。通过每个化合物3种浓度(通常为0.01、0.1和1μM)的抑制百分率的线性回归分析来确定IC50值。
本发明化合物作为肿瘤生长抑制剂的效能可使用多种体内模型来证明，例如，如下所述 例如，为了测试本发明的化合物，例如下面所给出的实施例之一的化合物是否能在体内抑制VEGF-介导的血管生成，测试了其在生长因子移植小鼠模型中对VEGF诱导的血管生成效应的影响将填充了含有肝素(20单位/ml)且含有或不含生长因子(2μg/ml人VEGF)的0.8％w/v琼脂的多孔聚四氟乙烯室(体积为0.5ml)皮下植入到C57/C6小鼠的背侧胁腹。在植入所述室的当天开始并在其后持续4天用试验化合物(例如25、50或100mg/kg口服，每天一次)或赋形剂对小鼠进行处理。在所述的处理结束时，处死小鼠，取出所述的室。小心地取下在该室周围生长的血管化组织并对其称重，通过测量该组织的血红蛋白含量来评估其含血量(Drabkins法；Sigma，Deisenhofen，德国)。先前已证实这些生长因子以剂量依赖性方式诱导生长于所述室周围的组织(组织学特征为含有成纤维细胞和小血管)的重量和含血量增加，并且该效应被特异性地中和VEGF的抗体所阻断(参见Wood JM等人，Cancer Res.60(8)，2178-2189，(2000)；和Schlaeppi等人，J.Cacner Res.Clin.Oncol.125，336-342，(1999))。
如果测试的话，采用这类模型能够显示本发明化合物对肿瘤生长的抑制作用。
Tie-2受体自身磷酸化 可以使用细胞的体外试验证实Tie-2受体自身磷酸化的抑制，例如，将转染的COS细胞(ATCC号CRL-1651)(其永久性表达人Tie-2(SwissProt AccNo Q02763))接种于6-孔细胞培养板中的完全培养基(含有10％胎牛血清＝FCS)中，并将其在37℃、5％CO2下培养至其表现出约90％的汇合。然后，将待测化合物用培养基(不含FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)稀释并将其加入到所述细胞中。对照含有无待测化合物的培养基。将其在37℃下培养40分钟后，向其中加入原钒酸盐至终浓度10mM。将其在37℃下再培养20分钟后，这些细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤两次并立即在每孔100μl的裂解缓冲液中进行裂解。然后，离心该溶胞产物以除去细胞核，并用商业化的蛋白分析(BIORAD)测定上清液中的蛋白浓度。然后，可立即使用该溶胞产物或者如果需要的话，储存于-20℃。
进行夹心ELISA以测定Tie-2磷酸化将Tie-2的单克隆抗体(例如抗-Tie2的克隆AB33，Upstate，目录号05-584，或类似的单克隆抗体)用0.1ml的2μg/ml溶液在黑色的ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96，得自Packard)上进行固定。然后，洗涤这些板并将剩余的游离蛋白结合位点用在含有Tween

(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸盐缓冲液(PBST)中的3％

(Juro，目录号TB232010)进行饱和。然后，将该溶胞产物(100μg蛋白/孔)在这些板中在4℃下与偶联了碱性磷酸酶的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20:AP，得自Zymed)一起孵育过夜。再次洗涤这些板子后，用发光AP底物(CDP-Star，即开即用型，含Emerald II；Applied Biosystem)测定抗磷酸酪氨酸抗体与所捕捉的磷酸化受体的结合。在Packard Top Count Microplate闪烁计数器中对发光进行测量。阳性对照(用钒酸盐刺激)的信号和阴性对照(未刺激)的信号之间的差异对应于Tie-2磷酸化的最大值(＝100％)。受试物质的活性以Tie-2磷酸化最大值的抑制百分率进行计算，并将诱导了最大抑制的一半的物质浓度定义为IC50(50％抑制的抑制剂量)。发现本发明化合物的IC50值优选在0.05至20μM的范围内，例如更优选0.1-10μM。
本发明化合物在本文所述的试验测定和试验方法中表现出活性，因此表明可用作药物，例如用于治疗由蛋白激酶活性介导的病症。
考虑到它们调节(尤其是抑制)蛋白激酶的特性和/或可能的其它还未了解的机制，本发明化合物可以用于治疗多种包括下面所述的增殖性疾病和/或依赖于(尤其是不适宜的)蛋白激酶活性的疾病。
例如，本发明的化合物可用于治疗(成人或儿童型的)白血病，尤其是慢性骨髓性白血病(CML)、AML(急性骨髓性白血病)、伴有三系骨髓发育不良的AML(AML/TMDS)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征(MDS)，以及MLL(混合性白血病)；不同的(尤其是原发性的，还有衍生的)实体瘤(包括良性的或尤其是恶性的)，例如肉瘤(例如尤因肉瘤、卡波西肉瘤或软组织肉瘤例如隆突性皮肤纤维肉瘤)、胃肠道间质瘤(GIST)、精原细胞瘤、类癌、肥大细胞瘤、肺癌(例如小细胞或大细胞肺癌)、支气管癌(例如小细胞支气管癌)、精原细胞癌、无性细胞癌、睾丸上皮内瘤样变、黑色素瘤、乳房癌、成神经细胞瘤、乳头状/滤泡状甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤病(MEN 2)、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌)、甲状旁腺过度增生/腺瘤、乳房癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑瘤、前列腺癌(也包括腺癌和骨转移)、恶性神经胶质瘤(星形细胞瘤/成胶质细胞瘤)、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃部癌症(尤其是胃癌)、直肠癌、阴道癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈部和头部的肿瘤(例如头部和颈部的鳞状癌)，包括瘤的形成，尤其是上皮特征的瘤形成(例如在乳房癌的情况中)，恶性肾硬化； 或其它增生或增殖性疾病，例如肥大细胞增生病、相关的骨髓增生综合征、色素性荨麻疹、表皮过度增生(并非癌症)，尤其是牛皮癣；前列腺肥大；炎性疾病，例如风湿样或风湿性炎性疾病(特别是关节炎，例如类风湿性关节炎)、其它慢性炎性病症(例如慢性哮喘)、动脉或移植手术后的动脉粥样硬化、其它与失控的血管生成有关的疾病，例如纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管生成、血管平滑肌增生(例如狭窄或血管成形术后(例如支架诱导的)再狭窄)；(例如缺血性)视网膜病变、(例如，年龄相关性)黄斑变性、其它眼病，例如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，例如肾小球肾炎；糖尿病性肾病；炎性肠病(例如克罗恩病)、血栓性微血管综合征；(例如慢性)移植排斥和肾小球病；纤维变性的疾病，例如肝硬化；肾小球系膜细胞增殖性疾病和或神经组织的损伤。
此外，本发明化合物可用作免疫抑制剂，例如作为无疤痕的伤口愈合的辅剂，以及用于治疗老年斑与接触性皮炎。
虽然在“发明背景”中已陈述了机制，但是tie-2的抑制还是令人惊奇地表现出对增殖性疾病、尤其是实体瘤有效。
本文所用的病症包括疾病。
通过蛋白激酶活性介导的以及易于使用蛋白激酶活性介导剂，例如调节剂、例如抑制剂(例如本发明的化合物)来成功进行治疗的病症，包括例如其中一种或多种蛋白激酶发挥病因或参与作用的病症，例如与阻断蛋白激酶与其底物结合有关的病症，例如对本发明的化合物对蛋白激酶的调节、特别是抑制有响应的病症。
易于通过本发明化合物调节的蛋白激酶活性优选地是例如蛋白酪氨酸激酶，例如一种或多种选自tie-2和/或PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret、kit和IGF1R的蛋白激酶，例如和/或任何一种或多种这些蛋白激酶的一种或多种改变或突变的形式的蛋白激酶的活性。
通过例如本发明化合物所调节的蛋白激酶活性介导的病症，包括例如但不限于以下病症或与其相关的病症 -白血病、实体瘤或其他增生或增殖性疾病， -炎性疾病，慢性炎性病症， -与失控的血管发生有关的疾病， -眼病， -肾病， -炎性肠病， -血栓性微血管病综合征， -(慢性)移植排斥和肾小球病， -纤维变性疾病， -肾小球系膜细胞增殖性疾病， -神经组织损伤， -呼吸道和肺， -风湿病， -移植， -血栓性微血管病综合征， -肾小球系膜细胞增殖性疾病， -神经组织损伤， -免疫抑制。
优选本发明的化合物可以用作治疗一种或多种增殖性病症的药物。
在另一方面，本发明提供了 -用作药物的本发明化合物， -本发明化合物作为药物的用途， 例如用于治疗由蛋白激酶活性介导的病症的药物。
对于药物用途，可以使用本发明的一种或多种化合物，例如一种化合物，或者两种或多种本发明化合物的组合，优选使用一种本发明化合物。
本发明化合物可以以药物组合物的形式用作药物。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和至少一种可药用的赋形剂的药物组合物，所述赋形剂例如适宜的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖类或甜味剂、香味剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐类和/或缓冲剂。
在另一方面，本发明提供了 -用于治疗由蛋白激酶活性介导的病症的本发明的药物组合物。
-本发明的药物组合物在治疗由蛋白激酶活性介导的病症中的用途。
-用于治疗由蛋白激酶活性介导的病症的本发明的化合物。
本发明的另一方面提供了治疗由蛋白激酶活性介导的病症的方法，例如包括如上所述的病症，该治疗包括向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物；例如以药物组合物的形式。
“需要这种治疗的个体”，例如本文所用的，包括患者，例如动物，例如温血动物，更优选哺乳动物，特别是人。
“治疗有效量”优选地是指对所述病症有效的量。
在另一方面，本发明提供了 -用于制备药物的本发明化合物， -本发明化合物在制备治疗由蛋白激酶活性介导的病症的药物、例如药物组合物中的用途。
本文所用的病症(疾病)的治疗包括预防。
对于所述治疗而言，适宜的剂量当然将根据例如所用的本发明化合物的化学性质和药代动力学数据、个体宿主，例如需要这种治疗的个体的体重、年龄和个体情况、给药方式以及所治疗病症的性质和严重性而变化。但是一般而言，为了在大型哺乳动物例如人类中获得满意的结果，推荐的日剂量包括以下范围 -约0.0001g到约1.5g，例如0.001g到1.5g； -约0.001mg/kg体重到约20mg/kg体重，例如0.01mg/kg体重到20mg/kg体重， 例如，以每日最多四次的分次剂量进行给药。
通常，儿童可以接受成人剂量的一半。
药物组合物包含约1％到约96％、优选约20％到约95％的活性成分。
本发明的化合物可以通过任何常规的途径给药，例如胃肠内，例如包括经鼻、含服、直肠、口服给药；胃肠外，例如包括静脉内、动脉内、肌内、心内、皮下、骨内输注，经皮(通过完整的皮肤的扩散)、经粘膜(通过粘膜的扩散)、吸入给药；局部给药，例如包括经表皮、鼻内、气管内给药；腹膜内给药(注射或输注到腹腔中)；硬膜外给药(注射或输注到硬膜外腔中)；鞘内给药(注射或输注到脑脊液中)；玻璃体内(通过眼睛给药)；或者通过医疗装置给药，例如用于局部递送，例如支架； 例如以包衣或未包衣的片剂、胶囊、(可注射的)溶液剂、固体溶液、混悬液、分散体系、固体分散体系的形式；例如以安瓿剂、小瓶剂的形式，以霜剂、凝胶剂、糊剂、吸入器粉末、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂的形式，或者以栓剂的形式给药。
对于局部应用，例如包括对眼部给药，采用每日数次、例如每日2-5次局部施用0.5-10％、例如1-3％浓度的活性成分，可以得到满意的结果。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式或游离形式给药；任选地为溶剂化物形式。盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物具有与游离形式的本发明化合物相同等级的活性。
本发明化合物可以单独地用于或者与一种或多种、至少一种其他的第二药物组合用于本文所述的任何方法或用途。
在另一方面，本发明提供了 -本发明化合物与至少一种第二药物的组合； -药物组合产品，其包含本发明化合物与至少一种第二药物； -药物组合物，其包含本发明化合物与至少一种第二药物以及一种或多种可药用的赋形剂； -与至少一种第二药物组合的本发明化合物，例如以药物组合产品或组合物的形式用于本文所定义的任何方法，例如 -组合、药物组合产品或药物组合物，其包括用作药物的本发明化合物与至少一种第二药物； -本发明化合物与至少一种第二药物作为药物的用途，例如以药物组合产品或组合物的形式； -本发明化合物在制备用于与第二药物组合的药物中的用途； -一种在需要其的个体中治疗由蛋白激酶活性介导的病症的方法，该方法包括同时或先后地联合施用治疗有效量的本发明化合物和至少一种第二药物，例如以药物组合产品或组合物的形式； -与至少一种第二药物组合的本发明化合物，例如以药物组合产品或组合物的形式，用来制备用于由蛋白激酶活性介导的病症的药物。
组合包括固定组合，其中本发明化合物和至少一种第二药物在同一制剂中；药盒，其中本发明化合物和至少一种第二药物在由同一包装提供的不同制剂中，例如带有联合给药的说明书的包装；以及自由组合，其中本发明化合物和至少一种第二药物分别进行包装，但是给出了用于同时或先后给药的说明书。
在另一方面，本发明提供了 -药物包装，其包含第一药物即本发明化合物和至少一种第二药物，此外还有用于联合给药的说明书； -药物包装，其包含本发明化合物，此外还有用于和至少一种第二药物联合给药的说明书； -药物包装，其包含至少一种第二药物，此外还有用于和本发明化合物联合给药的说明书。
采用本发明的组合进行治疗可以提供与单一治疗相比更好的改进。
在另一方面，本发明提供了 -药物组合产品，其包含一定量的本发明化合物和一定量的第二药物，其中所述的量适合产生协同的疗效； -改进本发明化合物的治疗应用的方法，该方法包括例如同时或先后地联合施用治疗有效量的本发明化合物和第二药物； -改进第二药物的治疗应用的方法，该方法包括例如同时或先后地联合施用治疗有效量的本发明化合物和第二药物。
本发明的组合以及作为组合伙伴的第二药物可以通过任何常规途径施用，例如如上文对本发明化合物所述的那样。第二药物可以酌情按照适宜的剂量进行施用，例如以类似于单一治疗所用剂量的剂量范围进行施用，或者，例如在有协同效应的情况下，甚至可低于常规的剂量范围。
本发明的药物组合物可以按照例如类似于常规的方法进行制备，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干的方法制备。单位剂量形式可以包含例如约0.1mg到约1500mg，例如1mg到约1000mg。
包含本发明的组合的药物组合物以及包含如本文所述的第二药物的药物组合物可以在适宜情况下，例如按照，例如类似于常规方法或如本文所述的用于本发明药物组合物的方法来提供。
优选使用活性成分的溶液剂以及混悬剂，特别是等渗的水性溶液剂或混悬剂，例如在冻干组合物的情况下，其可能是包含单独的活性成分或活性成分与载体如甘露醇的冻干组合物，用于在使用前制备所述的溶液剂或混悬剂。药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐类和/或缓冲剂，并且以本身已知的方法进行制备，例如借助常规的溶解或冻干方法。所述溶液剂或混悬剂可以包含增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
口服给药的药物组合物可以通过下述过程获得将活性成分与固体载体混合，如果需要的话将所得混合物制粒，并且在需要或必需的情况下加入适宜的赋形剂，随后将混合物加工成片剂、糖锭剂核或胶囊剂。也可能将其掺入塑料载体中，所述载体能使活性成分以预定的量扩散或释放。
术语“第二药物”是指化疗药物，特别是本发明化合物以外的任何化疗剂。
例如，本文所用的第二药物包括抗癌药。
抗癌药包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药物；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性药物；烷化剂；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧化酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂类激酶活性并进而抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂类磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂、抗雄激素药物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物学响应调节剂；抗增殖的抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras癌基因亚型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的药物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；以及替莫唑胺
为了治疗急性骨髓性白血病(AML)，式I化合物可与标准的白血病疗法联合应用，尤其是与用于治疗AML的疗法联合。具体而言，式I化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其他用于治疗AML的药物，例如柔红霉素、阿霉素、阿糖胞苷、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412联合给药。
通过代码编号、通用名或商品名鉴别的活性药物的结构可从标准一览表“The Merck Index”的实际版本或从数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)中获得。
可以用于与本发明化合物组合的第二药物可以按照适宜的方式，例如常规方式，例如上文所引用的方式进行制备和给药。
本发明化合物还可以用来与已知治疗方法例如施用激素或特别是辐射相组合以突出其优点。
式I的化合物特别是可以用作放射增敏剂，特别是用于治疗对放疗敏感性差的肿瘤。
如果本发明化合物与其他药物联合给药，那么在本发明化合物的情况下，共同给药的第二药物的剂量当然会根据所用共同药物的类型、所用的具体药物、所治疗的病症而变化。一般而言，与第二药物的供应商所提供剂量类似的剂量可能是适宜的。
下列实施例用于说明本发明，但不限制本发明的范围。
温度 以摄氏度来表示。除非另有说明，反应在室温下进行。
TLC条件Rf值表示每种物质所移动的距离与展开剂前沿所移动距离的比例，其在硅胶薄层板，5×10cm TLC板、硅胶F254(Merck，Darm-stadt，德国)上用下述溶剂系统通过薄层色谱进行测定。
分析型HPLC条件 系统1 线性梯度20-100％CH3CN 5分钟和100％CH3CN(0.1％TFA)1.5分钟；于215nm处检测，流速1mL/分钟，在30℃下。柱Nucleosil 100-3C18(70×4.0mm) 系统2 线性梯度5-95％CH3CN 2.2分钟和95％CH3CN(0.1％TFA)0.5分钟；于215nm处检测，流速2mL/分钟，在35℃下。柱Sun Fire(Waters)3.5μmC18(3.0×20mm) 系统3 线性梯度5-100％CH3CN 8分钟和100％CH3CN(0.1％HCOOH)1.8分钟；于215nm处检测，流速2mL/分钟，在40℃下。柱XERRA-MS(Waters)5μm C18(50×4.6mm) 系统4 线性梯度20-100％CH3CN 5分钟和100％CH3CN(0.1％TFA)1分钟；于215nm处检测，流速1mL/分钟，在30℃下。柱Nucleosil 100-3C18(70×4.0mm) 缩写与缩略语 ACN 乙腈(CH3CN) AcOH 乙酸 盐水 NaCl饱和水溶液 t-Bu3P 三叔丁基膦 conc.浓的 CuI 碘化亚铜(I) DCM 二氯甲烷(CH2Cl2) DIEA 二异丙基乙胺 DMAP 4-(二甲氨基)吡啶 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMP 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮 DMSO 二甲基亚砜 equiv当量 Et3N 三乙胺 Et2NH二乙胺 Et2O 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 h 小时 HPLC高压液相色谱 L 升 Me 甲基 MeOH甲醇 ml 毫升 min 分钟 MPLC中压液相色谱 MS 质谱 NMR 核磁共振 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 PdCl2(dppf)2[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) Pd(PhCN)2Cl2双(苄腈)氯化钯(II) Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0) Ph 苯基 i-Pr2NH 二异丙胺 Rf 迁移率(TLC) rt 室温 TBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 TFA 三氟乙酸 THF 氢呋喃 TLC 薄层色谱 tR 保留时间(HPLC) 商标 Celite

(西莱特公司)＝基于硅藻土的滤材 Nucleosil

Machery & Nagel的商标，Düren，FRG， 用于HPLC的材料 参考实施例02-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
将0.15ml的DIEA逐滴加入冷却的(0℃)55mg粗的(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸、39mg的3-氨基三氟甲基苯和77mg的TBTU在0.5ml的DMF的混合物中。将所得混合物加温至室温，搅拌2小时，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。将所得有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。所得蒸发残余物经硅胶柱色谱纯化。得到2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，为固体形式ES-MS397.0[M+H]+；单峰，位于tR＝3.52分钟(系统1)；Rf＝0.18(CH2Cl2/MeOH，94∶6)。
起始原料按照如下步骤制备 步骤0.1(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸 将0.349g的(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸甲酯和3.5ml 6N的HCl水溶液的混合物搅拌并回流3小时。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩。得到盐酸盐形式的(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸ES-MS254.0[M+H]+；单峰，位于tR＝1.20分钟(系统1)。
步骤0.2(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸甲酯 搅拌0.356g的[4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯和9.2ml原甲酸三乙酯的混合物并回流2小时。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。得到固体形式的(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸甲酯ES-MS268.1[M+H]+；单峰，位于tR＝2.03分钟(系统1)。
步骤0.3[4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯 将0.500g的4-氯-3-硝基-吡啶(LANCASTER)和0.467g的(4-氨基-苯基)-乙酸(Aldrich)在10ml MeOH/二噁烷(1/1v/v)中的混合物搅拌并回流6小时。将所得混合物冷却到室温，真空浓缩。得到粗的[4-(3-硝基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯。
在室温下、在氢气氛中将0.569g粗的[4-(3-硝基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯和0.140g的阮内镍在15ml MeOH中的混悬液搅拌21小时。通过一层硅藻土过滤所得混合物，并浓缩所得滤液。所得浓缩残余物在CH2Cl2中研磨。得到固体形式的[4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯ES-MS258.0[M+H]+；单峰，位于tR＝2.54分钟(系统1)。
参考实施例1N-(3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
其按照类似于参考实施例0所述的方法来获得，但是使用3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基胺代替3-氨基三氟甲基苯，使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸代替(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸作为原料。ES-MS552.8[M+H]+；tR＝5.24分钟(系统1)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，96∶4)。
原料制备如下 步骤1.1(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸 方法A 按照类似于步骤0.1所述的方法，但是使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯代替(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸甲酯作为原料，得到(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸。ES-MS254.0[M+H]+；tR＝2.35分钟(系统1)。
方法B 在125℃下搅拌400mg的4-碘苯基乙酸、273mg的4-氮杂苯并咪唑、17.9mg的反式，反式-二苄亚基丙酮、303mg的1，10-菲咯啉、19.2mg铜(I)三氟甲磺酸盐苯络合物和547mg的Cs2CO3在1.5ml二甲苯中的混合物80小时。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得浓缩残余物溶于1N的NaOH水溶液中并用EtOAc萃取。向水层加入1N的HCl水溶液使其获得酸性pH并用CH2Cl2萃取所得混合物。干燥所得有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得浓缩残余物经反相MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化。得到(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸。
步骤1.2(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯 其按照类似于步骤0.2所述的方法来获得，但是使用[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯代替[4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯作为原料。ES-MS268.0[M+H]+；tR＝3.20分钟(系统1)。
步骤1.3[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯 将2g的[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯和0.600g阮内镍在40ml的MeOH(40ml)中的混悬液于室温下在氢气中搅拌4小时。所得混合物经一层硅藻土过滤并浓缩。得到固体形式的[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯ES-MS258.0[M+H]+；tR＝2.30分钟(系统1)；Rf＝0.15(己烷/EtOAc，1∶1)。
步骤1.4[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯 搅拌5.0g的2-氯-3-硝基-吡啶、4.75g的(4-氨基-苯基)-乙酸和HCl在7.85ml二噁烷中的4N溶液在100ml的MeOH/二噁烷(1∶1，v/v)中的混合物并回流30小时。向所得混合物中加入4.75g的(4-氨基-苯基)-乙酸，搅拌所得混合物并回流18小时。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得浓缩残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤所得混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得浓缩残余物经硅胶柱色谱纯化。得到固体形式的[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯ES-MS288.0[M+H]+；tR＝4.71分钟(系统1)；Rf＝0.20(己烷/EtOAc，4∶1)。
步骤1.53’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-胺 将500mg的5-氨基-2-溴三氟甲基苯(Dakwood Products公司)、6.2mMol的3-溴苯基硼酸(Aldrich)、70mg的Pd(PPh3)4和5ml Na2CO3的2M水溶液在14ml甲苯中的混合物搅拌回流1小时。将所得混合物冷却至室温并经硅藻土层过滤。分离所得滤层并用CH2Cl2萃取所得水相。用盐水洗涤所得有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得浓缩残余物经MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化。得到3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-胺。MS315.9[M-1]-；HPLC DtRet＝4.9；Rf＝0.16(己烷/EtOAc，4∶1)。
参考实施例22-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
其按照类似于实施例1所述的方法来获得，但是使用(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸代替(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺代替3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基胺作为原料(参见WO 03/099771)。ES-MS508.0[M+H]+；单峰，位于tR＝2.84分钟(系统1)；Rf＝0.10(CH2Cl2/MeOH+1％NH3aq，9∶1)。
原料制备如下 步骤2.1(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸 方法A 按照类似于步骤1.1所述的方法来获得(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸，但是使用(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸甲酯代替4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯作为原料。ES-MS253.1[M+H]+；单峰，位于tR＝2.36分钟(系统1)。
方法B 在45℃下将0.535g的(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸甲酯和2ml LiOH的1N水溶液在2ml的THF中的混合物搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温并通过加入0.5N的盐酸水溶液酸化至pH5。固体沉淀并经真空过滤收集。得到(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸。ES-MS253.1[M+H]+；单峰，位于tR＝2.36分钟(系统1)。
方法C 在125℃下搅拌4.4g的4-碘苯基乙酸、2.98g的苯并咪唑、197mg的反式，反式-二苄亚基丙酮、3.33g的1，10-菲咯啉、211mg铜(I)三氟甲磺酸盐苯络合物和6g的Cs2CO3在12ml二甲苯中的混合物88小时。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得浓缩残余物溶于1N的NaOH水溶液中并用EtOAc萃取所得混合物。通过加入1N的HCl水溶液将所得水层的pH调至酸性pH。沉淀形成并经真空过滤收集(第1批)。用CH2Cl2萃取所得滤液中的水相。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得浓缩残余物(第2批)与第1批合并，并在Et2O中研磨。得到3.58g的(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸。
步骤2.2(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸甲酯 其按照类似于步骤1.2所述的方法来获得，但是使用[4-(2-氨基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯代替4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯作为原料。ES-MS267.1[M+H]+；单峰，位于tR＝3.00分钟(系统1)。
步骤2.3[4-(2-氨基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯 将0.700g[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯和0.240g的Pd/C(10％)在20ml的MeOH中的混悬液于室温下在氢气中搅拌3小时。将所得混合物经硅藻土层过滤并浓缩所得滤液。得到油形式的[4-(2-氨基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯ES-MS257.1[M+H]+；单峰，位于tR＝3.04分钟(系统1)。
步骤2.4[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯 将1.0g的[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸和0.4ml浓HCl在20ml的MeOH中的混合物搅拌并回流1小时。将所得混合物冷却至室温，并真空浓缩。用CH2Cl2稀释所得浓缩物，用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤所得混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得浓缩物经硅胶柱色谱纯化。得到油形式的[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯ES-MS287.0[M+H]+；单峰，位于tR＝5.01分钟(系统1)；Rf＝0.20(己烷/EtOAc，4∶1)。
步骤2.5[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸 在170℃将1.5ml的2-硝基氟苯(Aldrich)、1.44g的4-氨基苯基乙酸和0.550g的KF的混合物在密封试管中搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温，在CH2Cl2/MeOH(95∶5)中研磨并过滤。浓缩所得滤液并将浓缩物经硅胶柱色谱纯化。得到固体形式的[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸ES-MS273.0[M+H]+；单峰，位于tR＝4.44分钟(系统1)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，95∶5)。
参考实施例32-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
其按照类似于实施例1所述的方法来获得，但是使用(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸代替(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸，使用4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺代替3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基胺(参见WO 03/099771)。ES-MS570.9[M+H]+；单峰，位于tR＝3.46分钟(系统1)；Rf＝0.26(CH2Cl2/MeOH+1％NH3aq，9∶1)。
原料制备如下 步骤3.1(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸 在40℃将0.325g的(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸乙酯和2ml的0.5N LiOH水溶液在2ml的THF中的混合物搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温并通过加入0.5N的HCl水溶液调至酸性pH。沉淀形成并通过真空过滤收集沉淀。得到固体形式的(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸。ES-MS288.0[M+H]+；单峰，位于tR＝3.00分钟(系统1)。
步骤3.2(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸乙酯 其按照类似于步骤1.2所述的方法来获得，但是使用[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-氯-苯基]-乙酸乙酯代替[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯作为原料。ES-MS316.1[M+H]+；单峰，位于tR＝4.24分钟(系统1)；Rf＝0.16(己烷/EtOAc，1∶1)。
步骤3.3[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-氯-苯基]-乙酸乙酯 其按照类似于步骤1.3所述的方法来获得，但是使用[2-氯-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯代替[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯作为原料，以EtOH代替MeOH作为溶剂，并在室温下搅拌反应混合物22小时代替4小时。ES-MS306.1[M+H]+；单峰，位于tR＝3.06分钟(系统1)；Rf＝0.16(己烷/EtOAc，1∶1)。
步骤3.4[2-氯-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯 将0.600g的2-氯-3-硝基-吡啶(Aldrich)和0.800g的(4-氨基-2-氯-苯基)-乙酸乙酯(参见WO 97/21665)在20ml的EtOH/二噁烷(1∶1，v/v)中的混合物搅拌并回流72小时。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。所得浓缩物经硅胶柱色谱纯化。得到固体，将其用Et2O研磨。得到固体形式的[2-氯-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯。ES-MS336.0[M+H]+；单峰，位于tR＝5.59分钟(系统1)；Rf＝0.39(己烷/EtOAc，7∶3)。
参考实施例4N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酰胺
其按照类似于参考实施例1所述的方法来获得，但是使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸代替(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基胺(在WO2005/051366中公开)代替3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基胺作为原料。ES-MS496.0[M+H]+；tR＝3.31分钟(系统1)；Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH，95∶5+0.1％NH3aq)。
步骤4.1(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸 其按照类似于参考实施例2的步骤2.1的方法B所述的方法来获得，但是使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯代替(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸甲酯。ES-MS268.1[M+H]+；tR＝2.59分钟(系统1)。
步骤4.2(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯 在150℃下将1.92g的[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯和30ml原甲酸三乙酯的混合物搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。得到4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯。ES-MS282.1[M+H]+；tR＝3.39分钟(系统1)。
步骤4.3[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯 将2.2g的[2-甲基-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯和220mg阮内镍的混悬液于室温下在氢气中搅拌6.5小时。将所得混合物经硅藻土层过滤并浓缩。得到[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯。ES-MS272.1[M+H]+；tR＝2.53分钟(系统1)。
步骤4.4[2-甲基-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯 在100℃下将1.5g的2-氯-3-硝基-吡啶、3.39g的(4-氨基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯和6.9ml HCl在二噁烷中的4N溶液在30ml的MeOH/二噁烷(1∶1，v/v)中的混合物搅拌54小时。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得浓缩物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤所得混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得浓缩物经硅胶柱色谱纯化。得到[2-甲基-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯。ES-MS302.1[M+H]+；tR＝4.79分钟(系统1)；Rf＝0.43(CH2Cl2)。
按照类似于参考实施例所述的方法，但是使用适宜的原料，得到下式的化合物，
其中X、R2和Q如下表1中所定义。分析数据也在表1中列出。









原料 3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺 用于制备实施例5的化合物，可以通过与WO 2006000420中所述类似的方法获得。API-ES-MS206.2。
4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例6的化合物，可以通过与WO2005051366中所述类似的方法获得。
4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例7的化合物。
在室温下将6.95g的4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺和2.1g钯/碳在150ml的EtOH中的混合物在氢气中搅拌45小时。将所得混合物经硅藻土过滤并浓缩。所得浓缩物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3aq，91∶8∶1)。得到固体形式的4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺ES-MS273.1[M+H]+；tR＝1.40分钟(系统1)；Rf＝0.33(CH2Cl2/MeOH/NH3aq，91∶8∶1)。
4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例7的化合物。
在氩气中将2.4g NaH(在矿物油中60％的分散液)加入11.15g的[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2-三氟甲基-苄基]-膦酸二乙酯在250ml的THF中的冷却(5℃)溶液中，并将所得混合物在5℃下搅拌。向所得混合物中加入3.7ml的1-甲基-4-哌啶酮。将所得混合物加温至室温并搅拌20小时。向所得混合物中加入1.0ml的1-甲基-4-哌啶酮并搅拌所得混合物4小时。向所得混合物中加入800mg NaH(在矿物油中60％的分散液)，将所得混合物搅拌2小时，并且再加入800mg NaH(在矿物油中60％的分散液)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，通过加入50ml水来猝灭反应。在室温下搅拌所得混合物24小时，浓缩，用EtOAc和H2O稀释，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤所得有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得浓缩物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3aq，89∶10∶1)。得到油形式的4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺。ES-MS271.1[M+H]+；tR＝1.82分钟(系统1)；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH/NH3aq，89∶10∶1)。
[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2-三氟甲基-苄基]-膦酸二乙酯 用于制备实施例7的化合物。
将6ml亚磷酸三乙酯加入10g的N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(可按照WO 2005051366的方法获得)在60ml甲苯的混悬液中。将所得混合物回流搅拌18小时，冷却至室温并浓缩。将所得浓缩物在Et2O中研磨。得到固体形式的[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2-三氟甲基-苄基]-膦酸二乙酯ES-MS406.0[M-H]-；tR＝4.41分钟(系统1)。
4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例8和10的化合物，可以通过与WO2005051366中所述类似的方法获得。
4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例9和11的化合物，可以通过与WO2006034833中所述类似的方法获得。
3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例12、26和29的化合物，可以通过与WO2003099771中所述类似的方法获得。
3-二乙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例13和14的化合物，可以通过与WO2005051366中所述类似的方法获得。
4-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例15的化合物，可以通过与4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺所述类似的方法获得，但是使用合适的原料。ES-MS287.1[M+H]+；tR＝1.59分钟(系统1)；Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH/NH3aq，89∶10∶1)。
4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例18的化合物，可以通过与4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺所述类似的方法获得，但是使用合适的原料。ES-MS301.2[M+H]+；tR＝1.97分钟(系统1)。
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例23、24、27和28的化合物，可以通过与WO2004005281中所述类似的方法获得。
3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例25的化合物，可以通过与WO2005051366中所述类似的方法获得。
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺 用于制备实施例31的化合物，可以通过如WO2004005281中所述用于制备3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺类似的方法获得，但是使用合适的原料。ES-MS262.3[M+H]+；tR＝1.74分钟。
4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例35-38的化合物，可以通过与WO2005051366中所述类似的方法获得。
N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺 用于制备实施例39-42的化合物，可以通过如WO2004005281中所述用于制备3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺类似的方法获得，但是使用合适的原料。ES-MS288.2[M+H]+；tR＝1.76分钟。
3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基胺 用于制备实施例43-46的化合物，可以通过如WO2004005281中所述用于制备3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺类似的方法获得，但是使用1-甲基-哌啶-4-醇。ES-MS275.2[M+H]+；tR＝2.41分钟。
实施例A 胶囊剂 按照标准方法，制备以下成分的胶囊剂，其包含100mg的实施例1-46中的任意一种化合物作为活性成分 组分 活性成分 100mg Avicel200mg PVPPXL15mg Aerosil 2mg 硬脂酸镁 1.5mg -------------------- 318.5mg 通过将各成分混合并将它们填充到1号硬明胶胶囊中来完成制备。
权利要求
1.式I的化合物，
其中
(i)R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是N则R3不存在，或者如果Z是C(碳)则R3是氢、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂环基；
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH或N，
Z是C或N，且
Q是式A的基团
其中
(a)R4是氢、卤素、未取代或取代的氨基、未取代或取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基或未取代或取代的炔基；
R5是1-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-4-基、2-二甲基氨基-乙基或4-乙基-哌嗪-1-基；且
R6是氢、未取代或取代的环烷基或者未取代或(优选)取代的烷基；或
(b)R4是1-甲基-哌啶-4-基甲基、1-乙基-哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基氧基或1-异丙基-哌啶-4-基甲基；
R5是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂环基；且
R6是氢、未取代或取代的环烷基或未取代或(优选)取代的烷基；
其中式(A)中的星号＊表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合；且
R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或者
R9和R10一起表示氧代；或者
R1和R9一起形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-，R2选自氢、卤素和C1-C7-烷基，且R10表示氢；或
(ii)所述化合物选自
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺)，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺，
N-(3-二乙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(3-二乙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，和
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其选自
N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺)，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺，
N-(3-二乙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(3-二乙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
N-[4-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺，
N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酰胺，
N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺，
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酰胺，
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，和
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺。
3.盐形式的如权利要求1或2的任意一项所述的化合物。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其用作药物。
5.药物组合物，其包含如权利要求1-3中任意一项所述的化合物以及至少一种可药用的赋形剂。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其用于治疗由蛋白激酶活性介导的病症。
7.治疗由蛋白激酶活性介导的病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物。
8.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物在制备治疗由蛋白激酶活性介导的病症的药物中的用途。
9.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物与至少一种第二药物的组合。
10.如权利要求9所述的组合，其用于如权利要求4、6、7或8中任意一项所述的用途。
全文摘要
式(I)的化合物，其中基团R1、R2、R3、R9、R10和Q以及X、Y和Z如说明书中所定义，它们的盐；它们的用途、使用方法、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、它们与第二药物的组合及其用途等。所述化合物是蛋白激酶抑制剂，可以用于治疗由蛋白激酶抑制剂调节的疾病，例如用于治疗多种增殖性疾病。
文档编号C07D235/06GK101558068SQ200780046430
公开日2009年10月14日 申请日期2007年10月15日 优先权日2006年10月16日
发明者P·菲雷, V·瓜格纳诺 申请人:诺瓦提斯公司