一种手性噁唑啉及其合成方法

专利名称：一种手性噁唑啉及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新化合物及其制备方法，特别涉及一种手性化合物及其制备方法， 确切地说是一种手性噁唑啉及其合成方法。
二背景技术：
手性噁唑啉与金属的配合物在Diels-Alder (狄乐-爱而特)二烯环加成反应、 Michael (米歇尔)縮合反应、Friedel-Crafts (傅瑞德-克拉佛兹)縮合反应、Aldol (醇醛)縮合反应等许多反应中表现出良好的不对称催化活性和高对映选择性，因而受 到广泛的关注。
申请人长期从事不对称化合物的研制，曾研制出以六氢吡啶丙腈与手性氨基醇为原 料合成手性噁唑啉1-[2-(4S)-R基-4， 5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶，并申请了发明专 利C脂39911A。
三
发明内容
本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物提供一种高效的手性催化剂，所 要解决的技术问题是遴选相应的原料并建立相应的方法合成手性催化剂。 (一)本发明所称的手性噁唑啉是以下化学式(I )所示的化合物
式中R选自异丁基(_CH2CH(CH3)2)或异丙基(_CH(CH3)2)或苯基(-ph)或苄基 (-CH2ph)。
由以上基团构成的四种手性噁唑啉依次称la、 lb、 lc、 ld，其化学名称1,4-(4S)_ 二R基一2 —噁唑啉基苯。
(二)本发明所称的第二种手性噁唑啉是以下化学式(II)所示的化合物
式中R选自异丁基(-CH2CH(CH3)2)或异丙基(-CH(CH3)2)或苯基(-ph)或苄基 (_CH2ph)。
由以上基团构成的四种手性噁唑啉依次称2a、 2b、 2c、 2d,其化学名称1,3-(4S)-二R基一2 —噁唑啉基苯。
(三)本发明所称的第三种手性噁唑啉是以下化学式(m)所示的化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>
式中R选自异丁基(-CH2CH(CH3)2)或异丙基(-CH(CH3)2)或苯基(-ph)或苄基 (-CH2ph)。
由以上基团构成的四种手性噁唑啉依次称3a、 3b、 3c、 3d，其化学名称1,2-(4S)-二R基一2 —噁唑啉基苯。
手性噁唑啉(i)， (n)和(ni)的合成分别以对位、间位和邻位的二腈基苯与手性氨
基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成的，化学反应式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
式中R选自异丁基(-CH2CH(CH3)2)或异丙基(-CH(CH3)2)或苯基(-ph)或苄基 (-CH2ph)。
本手性噁唑啉(i)， (n)和(m)的合成方法包括合成、分离和纯化，所述的合成就 是对位或间位或邻位二腈基苯与手性氨基醇在有机溶剂中有催化剂存在的条件下于
110 145。C反应20 30小时，催化剂用量为原料量的l 3wt% (重量百分比，下同)。 优选120 140。C反应22 28小时，催化剂用量为原料量的2wt%
所述的有机溶剂选择惰性的、其沸点与反应温度相适应的有机溶剂，比如甲基吡啶或氯苯或二氯苯或乙苯或二甲苯或丙苯或烷烃或卤代垸烃等。这时合成可在回流条件下 进行。
所述的催化剂选自稀土金属氯化物(三氯稀土)或过渡金属氯化物(ZnCl2、 CuCl2、 NiCl2、 CoCl2、 FeCl3、 Mn"2等)或AlCl3或垸氧基金属化合物(四异丙氧基钛、二甲基 二氯锡烷等)。优选三氯稀土或过渡金属氯化物。
本方法一步合成手性噁唑啉la ld、 2a 2d、 3a 3d，它们分别经'HNMR， IR， MS 表征，其金属有机配合物在扁桃酸不对称合成中表现出良好的催化活性和高对映选择 性。
四

图1、 3、 5、 7、 9、 11、 13、 15、 17、 19、 21、 23依次是催化剂la、 lb、 lc、 ld、 2a、 2b、 2c、 2d、 3a、 3b、 3c、 3d的^丽R图。
图2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16、 18、 20、 22、 24依次是催化剂la、 lb、 lc、 ld、 2a、 2b、 2c、 2d、 3a、 3b、 3c、 3d的"C画R图。
五具体实施例方式
1、 la: 1，4-(4S)-二异丁基一2—噁唑啉基苯的制备 l，4-{bis-4(S)-butyloxazolin-2-yl]}benzene
在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl260mg(0. 37鹏ol),40ml氯苯， 1， 4-二腈基苯1. 0g(5. 6mmo1) ， L-亮氨醇2g，将混合物在高温下回流24h，停止反应,减压 以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥， 旋转除去溶剂,将粗产品用石油醚/ 二氯甲垸(4:l)柱层析，得白色固体0.92g，产率50%; 熔点36 38。C, [a]5D=_107. 14° (c=0. 112， CHC13) ; 'HNMR (500MHz, CDC13, 27°C)， S (卯m) =7. 97 (s， 4H), 4. 49 4.55(m， 2H)， 4. 32 4. 37(m， 2H), 3. 98 4. 03(t, J=4.75)， 1.68 L88(m, 4H)， 1.35 1.44(m， 2H)， 0.96 1.00(m, 12H). "C丽R 22.89, 23.08， 25.69， 45.73, 65.48, 73.44, 128.33, 130.55， 162.92. IR:3431， 2955, 2926， 2905， 2870， 1641, 1514， 1470， 1449, 1409， 1372， 1360， 1324， 1273， 1245， 1131' 1085,1073, 1034, 1020, 971， 861， 691.腿S(EI): m/z (%) : calcd for C2。H28N202 : 328 . 2 1 48; found: 328.2151。
2、 lb: 1，4-(4S)-二异丙基一2—噁唑啉基苯的制备 1 ，4- {bis-4(S)隱isopropy loxazolin-2-y 1]} benzene
催化剂NiCl2，溶剂乙苯，操作同例l。产率45%;白色晶体，熔点48 50。C [a]V-113. 7° (c=0. 469, CHC13) ; 'HNMR (500MHz， CDC13， 27°C)， S (ppm) =7. 97 (s, 4H) ， 4. 39 4.43(t， 3. 18Hz， 1H)， 4. 09 4.15(m， 2H), 1.85 1.86 (m, 1H)， (d, J= 6.24Hz, 6H), 0.86 0.96(d， J=6.24Hz, 6H). 13CNMR 18. 13， 19.03, 32.85， 70.26, 72.76, 128.10， 128.16， 130.32， 162.82. IR:3273, 2976, 2960, 2932, 2889， 2869, 1643, 1512， 1469, 1408, 1382, 1366, 1350, 1320， 1296， 1276, 1214,1180, 1108, 1077, 1047,1014， 971, 955， 900， 891， 838， 726， 698， 675， 659, 540. HRMS(EI): m/z (%) : calcd for C18H24N202: 300.1838; found: 300.1835。
3、 lc: 1,4-(4S)-二苯基一2—噁唑啉基苯的制备 1，4誦(bis-[4(S)-phenyloxazolin-2誦yl])benzene
催化剂三氯稀土，溶剂二甲苯，操作同例l。
产率40%;白色固体，熔点42 44° C, [a] 5D=-61. 3° (c=0. 04, CHC13) ; 'H丽R (500MHz， CDC13， 27°C)， S (ppm)=8. 11 8. 15(t, 4H)， 7.71 7.78(t, J=2.89, 4H)， 7. 23 7.40 (m, 8H)， 5. 40 5.46 (m, 2H)， 4. 82 4. 87(m, 2H), 4. 30 4. 35(m， 2H). "CNMR 70. 36， 75, 28, 114. 99， 118. 32， 126. 75， 127. 95， 128. 94， 129. 07, 132. 24, 141. 69， 163. 17. IR:3420， 3081， 3054， 3031, 2988， 2956， 2893， 2231， 1647， 1608， 1497, 1454, 1406, 1359, 1343， 1317， 1293， 1276， 1262， 1201， 1174,1073， 1046， 1017， 967， 953， 860， 840, 755， 697' 669， 548， 527.臓S(EI): m/z (%) : calcd for C24H2。N202 : 368.1525; found: 368. 1518。
4、 Id: 1，4-(4S)-二苄基一2—噁唑啉基苯的制备 1 ，4- {bis- [4(S)-benzy loxazolin-2-y 1]} benzene 催化剂AlCl2，溶剂硝基丙烷，操作同例l。
产率43%;淡黄色固体，熔点40 42。C， [a]5D=38.2° (c=0.098, CHC13);加MR (500MHz， CDC13, 27°C)， S (ppm) =8.98 (s, 4H), 7.20~7.34(m, 10H)， 7.23 7.40(m， 8H)， 4.57 4.63 (m, 2H)， 4.34 4.40(t， J=5. lHz， 2H)， 4.13 4. 18(t， 2H). 13CNMR:44.95， 68.19， 72.21， 126.78， 128.43， 128.79， 129.00， 129.45， 130.49， 138.01 . IR:3420， 3081, 3054， 3031, 2988, 2956, 2893, 2231, 1647, 1608， 1497， 1454， 1406， 1359, 1343, 1317, 1293， 1276, 1262， 1201, 1174,1073， 1046， 1017， 967， 953, 860， 840, 755, 697， 669， 548， 527. HRMS(EI): ra/z (%) : calcd for C24H2。N202 : 368.1525; found: 368.1518。5、 2a: 1， 3-(4S)-二异丁基一2—噁唑啉基苯的制备 1 ，3-{bis- [4(S)-butyloxazolin-2-y 1] )benzene
在lOOmL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl260mg(0. 37mmol)，40ml氯苯， 1, 3-二腈基苯1. 0g(5. 6mmo1), L-亮氨醇2g，将混合物在高温下回流24h，停止反应，减压 以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥， 旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/ 二氯甲烷(4:1)柱层析，得淡黄色固体0.83g,产率 45%;熔点20 22。C [a]5D=_129. 9。 (c=0. 404, CHC13);'腦R (500MHz, CDC13, 27°C)， S (ppm) =8. 48 (s, 1H), 8. 03 8. 06(m， 2H)， 7. 41 7. 46(t, J=0. 021， 1H) 4. 48 4. 54(m， 2H), 4. 31 4.39(m, 2H)， 3.96 4. 02(t， J=0. 17)， L75 1.88(m, 2H) ， 1.66 1.73(m， 2H), L33 1.42(m, 2H)， 0.96 0.99(m， 12H).13CNMR: 22.72， 25.40， 45.55， 65.20, 73.13, 127.95, 128.21,130.68， 162.48. IR:2956, 2927， 2899, 2870， 1652， 1600， 1581, 1468, 1438, 1367, 1306, 1284, 1243， 1168， 1081,1061， 1034， 979， 950, 924, 812, 702. HRMS(EI): m/z (%) : calcd for C2。H28N202 : 328 . 2 1 51; found: 328.2160。
6、 2b: 1，3-(4S)-二异丙基一2—噁唑啉基苯的制备 1 ，3誦{bis-[4(S)-isopropyloxazolin-2-yl]} benzene 催化剂三氯稀土，溶剂正辛烷，操作同例5。
产率46%;白色固体，熔点18 20°C, [a]5D=-136. 6° (c=0. 26， CHC13);加MR (500MHz, CDC13， 27°C)， S (卯m)二8. 49(s， IH)， 8. 03 8. 07 (m， 2H) ， 7, 40 7. 46(m， 1H)， 4. 38 4. 45(m，2H) 4.06 4.16(m， 4H) ， 1. 79 1. 90 (m， 2H)， 1.01 L03(d， J= 6. 9Hz， 6H)， 0. 86 0. 96(d, J=6. 9Hz， 6H). 13CNMR 18. 14， 18.92， 32.85， 70.22, 72.70， 128.07， 128.21， 128.34， 130.85, 130.92， 162.72. IR:2961， 2897， 2869， 1650, 1597, 1475， 1464, 1362, 1327, 1314, 1269， 1103, 1066, 1040, 1020， 975， 955, 935， 925， 900， 818, 701服MS(EI): m/z (%) : calcd for C18H24N202 : 300.1838; found: 300.1834。
7、 2c: 1，3-(4S)-二苯基一2—噁唑啉基苯的制备 1 j3-{bis- [4(S)-butyloxazolin-2-y 1] }benzene 催化剂CoCl2，溶剂二溴乙烷，操作同例5。
产率42%;黄色固体，熔点34 36°C， [a]5D=_59. 7° (c=0. 148, CHC13);力醒R (500MHz, CDCU 27°C)， S (卯m) =8. 69 (s， 1H), 8. 19 8. 21 (m, 1H), 7.51 7.54(t， J=0. 05, 2H)， 7.23 7.40(m， 2H) ， 7. 29 7.38(m， 7H) ， 5.40-5.46 (m， 2H), 4. 82 4. 87 (m， 2H), 4. 30 4. 35 (m， 2H). 13CNMR 70. 39， 75. 18， 126. 88， 126. 94， 127. 88，128. 14，. 128. 72, 128.79， 128.98,129.05， 129.08， 131.59， 142.37.164.26. ，IR:3280' 3082, 3062， 3028， 2978， 2900, 2231， 1651, 1601, 1581, 1494， 1454， 1298， 1267， 1237, 1206， 1166' 1080， 1067, 1030， 980， 960， 914, 890， 807' 761， 734' 699, 671， 612, 542. HRMS(EI): m/z (%) : calcd for C24H2。N202: 368.1525; found: 368.1520。
8、 2d: 1,3-(4S)-二节基—2—噁唑啉基苯的制备 1 ，4- {bis- [4(S)-benzy loxazolin-2-yl} benzene 催化剂四异丙氧基钛，溶剂氯苯，操作同例5。
产率47%;黄色液体，[a]5D=5. 73° (c=0. 174, CHC1J ; 'H丽R (300MHz, CDC13， 27°C), S (ppm)=8. 12 8. 19(m， 3H), 7. 84 7. 91(m， 2H), 7.69 7. 72(m， 2H)， 7. 47 7. 52(m， 2H)， 7. 20 7. 30(m， 5H) ， 4. 56 4.61 (m, 2H) ， 4. 33 4.39 (t, J=lHz， 2H) ， 4. 11 4.16(t， J=1.5Hz， 2H).13CNMR 41.48 41.61， 67.82， 70.22， 72.14, 112.56， 117.96， 126.41， 126,52， 128.46， 128.97, 129.13, 131.71， 132.16， 134.29， 137.42， 161.83. IR:3083, 3064， 3028， 2923， 2901， 2232, 1702, 1652, 1603， 1578, 1496, 1475， 1454, 1439, 1312,1291， 1179, 1088， 1059， 1030, 924， 808， 754, 706, 681， 574. HRMS(EI): m/z (%) : calcd for C24H20N202: 368.1525; found: 368.1518。
9、 3a 1,2-(4S)-二异丁基一2—噁唑啉基苯的制备 1,2- {bis- [4(S)-butyloxazolin-2-yl]} benzene
在lOOmL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl260mg(0. 37mmol)，40ml氯苯， 1， 3-二腈基苯1. 0g(5. 6mrao1)， L-亮氨醇2g，将混合物在高温下回流24h，停止反应,减压 以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥， 旋转除去溶剂,将粗产品用石油醚/ 二氯甲烷(4:l)柱层析，得淡黄色粘稠状液体0.86g ， 产率47%; [a]5D=-81.6。 (c=0177， CHC13) ; 'HNMR (500MHz， CDC13， 27°C)， S (ppm)=7.70 7.21(m， 2H)， 7.44 7. 45(m， 2H)， 4. 44 4. 48(t， 2H), 4. 32 4. 37(m, 2H)， 3. 90 3.93(t， 2H)， 1.83 1.85(m, 2H), 1.69 1.73(m， 2H)， 1.36 1.40(m， 2H), 0.94 0.98(m, 12H). "C丽R 22.66， 22.88， 25.38， 45.27, 65.40, 73.49， 128.53， 129.74， 130.23， 163.46. IR:3426' 2925, 2870, 1467， 1449, 1356, 1310, 1089， 1049， 1032, 971, 946, 909， 775， 708.腿S(EI): m/z (%): calcd for C20H28N202: 328.2148， found: 328.2149。
10、 3b: 1，2-(4S)-二异丙基一2—噁唑啉基苯的制备 1 ，2- {bis- [4(S)-isopropyloxazolin-2-yl] }benzene催化剂CuCl2，溶剂乙苯，操作同例9。
产率43%;淡黄色粘稠状液体，[a]5D=_14. 4° (c=0. 139， CH2C12);力丽R (500MHz， CDC13, 27°C)， S (ppm) =8. 98 (s， 4H)， 7. 20 7. 34(m， IOH)， 7.23 7.40(m, 8H)， 4.57 4.63(m， 2H)， 4.34 4.40(t, J=5. lHz， 2H)， 4.13 4. 18(t, 2H). 13CNMR18.39， 19.22， 32.81， 70.73， 73. 16， 128.71, 130.03, 130. 39' 163.89. IR: 3305， 3273， 3067， 2959， 2930， 2898， 1726， 1713, 1655, 1576， 1492， 1468, 1354， 1309, 1293, 1288， 1248, 1178,1089, 1053, 1033, 966, 908， 773， 706. HRMS(EI): m/z (%): calcd for C18H24N202 : 300.18 38; found: 300.1833。
11、 3c: 1,2-(4S)-二苯基一2—噁唑啉基苯的制备 l，2-{bis-[4(S)-phenyloxazolin-2-yl}benzene 催化剂三氯稀土，溶剂氯苯，操作同例9。
产率45%;淡黄色粘稠状液体，[a]5D=-61.8° (c=0. 42， CHC13);力NMR(500MHz, CDC13， 27°C)， S (ppm)=7. 86 7. 89(m， 2H)， 7. 52 7.55(m， 2H)， 7. 23 7. 36(m， IOH)， 4. 49 4. 59(m， 2H)， 4. 21 4. 27(t， J=0. 61Hz， 2H), 3.99 4.03(t， J=0. 84Hz, 2H)，
3. 14 3. 20(dd， J=5. 57， 5. 48Hz， 2H)， 2. 73 2. 75(dd， J=4. 24， 4. 27Hz， 2H).13CNMR, 41.23， 67.89， 72.03， 126.27， 128.24， 128.32， 129.06， 129.20, 129.61， 130.19' 137.83， 163.92. IR:3061， 3029' 2956， 2924， 2897, 2854, 1651, 1601， 1494， 1470, 1454, 1356， 1313, 1303, 1236, 1090， 1054， 1032， 971, 950， 901， 893， 758, 700. HRMS(EI): m/z (%) : calcd for C24H2。N202 : 368.152 5; found: 368.1475。
12、 3d: 1,2-(4S)-二苄基一2—噁唑啉基苯的制备 l，2—{bis—4(S)-benzyloxazolin-2-yll}benzene 催化剂二甲基二氯锡垸，溶剂氯苯，操作同例9。
产率43%;黄色液体，[a]5D=-27.2° (c=0. 349， CH2C12) ; 'HNMR (500MHz, CDC13, 27 °C), S (ppm)=7. 71 7. 74(m, 2H), 7.41 7.44(m, 2H)， 7.16 7. 30(m, 10H)， 4. 57
4. 63 (m, 2H)， 4. 34 4. 40 (t， J=5. lHz， 2H)， 4. 13 4. 18 (t, 2H). 13CNMR 41. 23 67. 89， 72.03, 32.81, 126.27， 126.39, 128.24， 128.32， 128.45， 129.06, 129.20, 129.20， 129.61, 129.83， 130.19， 137.83， 163.92. IR:3061， 3027, 2924， 2895， 1710, 1650， 1602， 1494, 1471， 1452， 1356， 1354， 1312, 1288， 1288, 1252， 1091， 1053， 1053, 1031， 965， 918' 752, 702. HRMS(EI) : m/z (%) : calcd for C26H24N202: 396.1838; found: 396.1833。
权利要求
1、一种手性噁唑啉，其特征在于由以下化学式表示的、其化学名称为1，4-(4S)-二R基—2—噁唑啉基苯式中R选自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。
2、 由权利要求1所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于: 所述的合成是1，4-二腈基苯与手性氨基醇在催化剂存在的条件下于有机溶剂、110 145°C 下回流反应20 30小时，催化剂用量为原料量的l 3wt%，所述的催化剂选自稀土金属氯 化物或过渡金属氯化物或AlCl3或垸氧基金属化合物。
3、 由权利要求2所述的合成方法，其特征在于合成在催化剂条件下于有机溶剂、120 14(TC下回流反应22 28小时，催化剂用量为原料量的2wt%，所述的催化剂选自稀土金属 氯氧化物或过渡金属氯化物。
4、 一种手性噁唑啉，其特征在于由以下化学式表示的、其化学名称为1，3-(4S)-二R 基一2 —噁唑啉基苯式中R选自-CH2CH (CH3) 2或-CH (CH3) 2或-ph或-CH2ph 。
5、 由权利要求4所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于: 所述的合成是1,3-二腈基苯与手性氨基醇在催化剂存在的条件下于有机溶剂、U0 145'C 下回流反应20 30小时，催化剂用量为原料量的l 3wt%，所述的催化剂选自稀土金属氯 化物或过渡金属氯化物或AlCl3或垸氧基金属化合物。
6、 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于合成在催化剂存在的条件下于有机 溶剂、120 14(TC下回流反应22 28小时，催化剂用量为原料量的2wt%，所述的催化剂选 自稀土金属氯化物或过渡金属氯化物。
7、 一种手性噁唑啉，其特征在于由以下化学式表示的，其化学名称为1，2-(4S)-二R 基一2—噁挫啉基苯式中R选自－CH2CH (CH3)2或-CH (CH3)2或-ph或-CH2ph 。
8、 由权利要求7所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于: 所述的合成是1,2-二腈基苯与手性氨基醇在催化剂存在的条件下于有机溶剂、110 145°C 下回流反应20 30小时，催化剂用量为原料量的l 3wt%，所述的催化剂选自稀土金属氯 化物或过渡金属氯化物或AlCl3或烷氧基金属化合物。
9、 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于合成在催化剂存在的条件下于有机 溶剂、120 140°C下回流反应22 28小时，催化剂用量为原料量的2wt%，所述的催化剂选 自稀土金属氯化物或过渡金属氯化物。
全文摘要
一种手性噁唑啉，其特征在于由以下化学式表示的、其化学名称为1，4-(4S)-二R基-2-噁唑啉基苯如上图所示，式中R选自-CH₂CH(CH₃)₂或-CH(CH₃)₂或-ph或-CH₂ph。本手性噁唑啉(I)，(II)和(III)分别以对位或间位或邻位二腈基苯与手性氨基醇在有机溶剂中有催化剂存在的条件下于110～145℃反应20～30小时，然后分离纯化得到目标产物。本方法一步合成手性噁唑啉，其金属有机配合物在扁桃酸不对称合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。
文档编号C07D263/00GK101519384SQ200810020198
公开日2009年9月2日 申请日期2008年3月28日 优先权日2008年3月28日
发明者梅 罗 申请人:合肥工业大学