专利名称：一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法
技术领域：
本发明涉及的是治疗白血病药物克罗拉滨(clofarabine)，即6_氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3 -D-呋喃核糖基)-9*嘌呤的新合成方法。
背景技术：
6-氨基-2-氯-9- (2-脱氧-2-氟-e -D-呋喃核糖基)-9*嘌呤属于一种核苷 酸类似物，国外批准用于治疗儿童顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病。该药物 目前主要有以下两种合成方法
1):以l-0-乙酰基-2,3,5-三-0-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2,6-二氯嘌呤(6) 为起始原料。
路线如以下反应方程式所示
<formula>formula see original document page 5</formula>2)也是以l-0-乙酰基-2，3,5-三-0-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2-氯腺嘌呤(6) 为起始原料。
路线如以下反应方程式所示
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路线二比路线一优越的是其中有两步合并为一步，但所用试剂比较昂贵，操 作步骤仍然比较复杂。
发明内容
本发明所解决的问题是提供一种6-氨基-2-氯-9- (2-脱氧-2-氟-e -D-呋喃 核糖基)_9/^嘌呤(1)合成的新方法，合成路线如下
620 具体制备步骤如下
A. 化合物(2)加入有机溶剂中，在氢溴酸催化下反应，正庚垸/二氯甲垸结晶得 到化合物(3);
B. 化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4);
C. 化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5);
D. 化合物(6)和氨气反应得化合物(7);
E. 化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性的反应合成化合物(8);
F. 化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。
上述反应步骤中，较为优选的条件是
A. 反应温度在-10 40。C，反应0 24小时；
B. 反应温度在-20 80。C，反应2 72小时；
C. 反应温度在-10 80'C，反应2 24小时；
D. 反应温度在10 150°C,反应2 24小时；
E. 反应温度在10 1(XTC，反应2 72小时；
F. 反应温度在-20 100'C，反应1 72小时。
7更为优选的条件是
A. 反应温度在-5 10'C，反应6 18小时；
B. 反应温度在30 40'C，反应2 24小时；
C. 反应温度在-4 25'C,反应4 10小时；
D. 反应温度在10 100°C,反应2 12小时；
E. 反应温度在20 80。C，反应2 24小时；
F. 反应温度在10 80°C，反应1 8小时。 最为优选的条件是
A步骤中有机溶剂为二氯甲垸；
B步骤中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种； C步骤中有机溶剂为二氯甲垸、三氯甲烷之一或两种； D步骤中反应溶剂为甲酰胺；
E步骤中反应溶剂为碱，碱具体可以为叔丁醇钾，氢化钙，有机溶剂是三氯甲
烷、二氯甲烷或乙腈；
F步骤中反应溶剂为甲醇。
本发明采用的合成路线路线简捷，条件温和，容易操作，成本低、得率高、 易于放大，适应工业化生产。
具体实施方式
实施例1
化合物(3)的制备1， 3， 5-三-氧-苯甲酰基核糖(3)的合成
在1L反应瓶中加入500mL 二氯甲垸和9.7mL甲醇，冰水浴冷却至0~5°C， 搅拌下小心加入17.8mL乙酰溴，在0°C搅拌反应10分钟，加入100.9克(l)， 保持温度在0°C~5°C反应约2小时，反应完后加入200mL水，室温下搅拌1小 时，分出有机层，水层以二氯甲烷(2x200mL)提取，合并有机层，以硫酸镁干燥 约半小时，过滤，浓縮至约300mL，冰水浴冷却至0。C,搅拌下加入600mL正 庚烷，析出白色固体，在0。C继续搅拌2小时，过滤，晶体以3x50mL正庚烷/ 二氯甲垸(2/l)洗涤，立即将晶体转入烧杯，放入真空干燥器抽干。得白色粉末(2) 42g，收率45%。 实施例2化合物(4)的制备2-脱氧-2-氟-l， 3， 5-三-氧-苯甲酰基-a-D-呋喃核糖(4)的 合成
在500mL反应瓶中加入13.9 g (2)和200mL 二氯甲烷，搅拌下加入14.5 g DAST，加热至40~42°C搅拌反应约18小时，冷却至室温，加入饱和NaHC03 溶液200mL，搅拌约30分钟，移入分液漏斗，分出有机相，再依次用水(2x200mL) 洗涤有机相，以硫酸镁干燥约半小时，过滤，减压蒸干溶剂，残余物以100ml 无水乙醇重结晶。得白色粉末(4) 9.2g，收率66%。 32g化合物(3) (195mmo1) 加入350ml的DMF (无水处理)中，冰水浴下加入28克氢化钠，搅拌半小时，滴 加97ml的2, 4-二氯氯苄，在35'C，反应4小时，反应完后到入2500ml冰水中， 有大量固体析出，到去上面的水层，固体用无水乙醇泡洗，过滤，二氯甲烷溶解， 用盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥，过滤浓干，用乙酸乙酯石油醚=8: l重结 晶的白色固体77g化合物(4)，产率为94%。 实施例3
化合物(5)的制备1-溴-2-脱氧-2-氟-3, 5-二-氧-苯甲酰基-a-D-呋喃核糖(5) 的合成
在250mL反应瓶中加入13.8 g (4)和70mL 二氯甲烷，室温搅拌下加入17.5mL 溴化氢醋酸溶液(33%),室温搅拌反应约18小时，依次用水(2x200mL)、饱和 NaHC03溶液200mL洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得油 状物(4) 12.4 g，收率99% 实施例4
化合物(7)的制备2-氯腺嘌呤(7)的合成
在500mL三口反应瓶中加入20.0 g 2,6-二氯嘌呤和200mL甲酰胺，室温搅拌 下通入氨气，升温至75°C，反应液变稀，继续通入氨气，迅速澄清，升温至100°C， 有黄色固体析出。继续搅拌反应6小时，冷却至室温，过滤，滤饼用少许甲酰胺 洗涤2次，滤饼用1M NaOH水溶液(400mL)溶解，搅拌10分钟，过滤，滤 饼用1MNaOH水溶液洗涤，合并滤液和洗液，以醋酸调至中性，析出固体，过 滤，滤饼用水、乙醇洗涤，烘干，得黄色粉末(7) 15.3克。收率85%。 实施例5
化合物(8)的制备6-氨基-2-氯-9- (2'-脱氧-2，-氟-3',5，-二-氧-苯甲酰基-卩-D-呋喃核糖基)-9//-嘌呤(8)的合成
在250mL反应瓶中加入(7)4.5 g、 37.6 mL乙腈、18.8mL叔戊醇、18.8 mL二氯 甲烷和0.93g氢化钙，加热至50。C，搅拌反应10分钟，加入2.6g叔丁醇钾， 搅拌反应20分钟，加入9.4 g (5)溶于少许二氯甲烷的溶液，50°C下搅拌反应 11小时，过滤，滤液以少许硅胶吸附，减压蒸干溶剂，以石油醚/乙酸乙酯1/1 进行柱层析，得白色粉末(8)4克。收率35%。 实施例6
化合物(1)的制备6-氨基-2-氯-9- (2，-脱氧-2'-氟-卩-D-呋喃核糖)-9//-嘌呤(1) 的合成
在50mL反应瓶中加入1.7g(8)、 13.6mL甲醇，室温下搅拌溶解，加入0.068 g 甲醇钠，室温搅拌反应4小时，滴加冰醋酸至中性，冷却至-18。C，有大量白色 固体析出，过滤，固体以少许-15。C的甲醇洗涤，再加入12毫升甲醇，加热至 63°C溶解，冷却，析出白色晶体，过滤，烘干，得白色晶体0.376克，纯度99.6%， 母液蒸干，得白色固体0.64克，收率35%，纯度99.4%。
权利要求
1.一种制备6-氨基-2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-呋喃核糖)-9H-嘌呤(1)的方法，其特征是式(1)通过以下路线制备得到具体制备步骤如下A.化合物(2)加入有机溶剂中，在氢溴酸催化下反应，正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3)；B.化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)；C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5)；D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7)；E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性反应合成化合物(8)；F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤A. .化合物(2)加入有机溶剂中，醇和乙酰溴生成氢溴酸催化下反应，反应温度在-10 40。C，反应0 24小时，正庚烷/二氯甲垸结晶得到化合物(3);B. 化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)，反应温度在-20 80°C，反应2 72小时；C. 化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5)，反应温度在-10 8(TC,反应2 24小时；D. 化合物(6)和氨气反应得化合物(7)，反应温度在10 150°C，反应2 24 小时；E. 化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性反应合成化合物(8)，反应 温度在10 100°C，反应2 72小时；F. 化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)，反应温度在-20 100'C， 反应1 72小时。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征步骤包括如下步骤A. 化合物(2)加入有机溶剂中，醇和乙酰溴生成氢溴酸催化下反应，反应温度 在-5 10。C，反应6 18小时，正庚烷/二氯甲垸结晶得到化合物(3);B. 化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)，反应温度在 30 40°C，反应2 24小时；C. 化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5)，反应温度在-4 25'C，反应4 10小时；D. 化合物(6)和氨气反应得化合物(7)，反应温度在10 10(TC，反应2 12 小时；E. 化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性反应合成化合物(8),反应 温度在20 80°C ，反应2 24小时;F. 化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)，反应温度在10 80°C， 反应1 8小时。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征步骤包括如下步骤A. 化合物(2)加入二氯甲院中，醇和乙酰溴生成溴酸催化下反应；B. 化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)，其中有机溶 剂为二氯甲烷、三氯甲垸之一或两种；C. 化合物(4)用溴氢溴化反应得化合物(5)，其中溴氢为乙酰溴加甲醇产生的 溴化氢或者氢溴酸的乙酸溶液，其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两 禾中；D. 化合物(6)和在甲酰胺中和氨气反应得化合物(7);E. 化合物(6)和碱中反应得化合物(7)，其中碱为叔丁醇钾，氢化钙，有机溶 剂是三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈；F. 化合物(7)和甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。
全文摘要
本发明提供一种治疗白血病药物克罗拉滨，即6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤的新合成方法。具体步骤通过结晶、氟化反应、溴化反应、与氨气反应、选择性反应及甲醇化反应得到所需物质。本发明采用的合成路线路线简捷，条件温和，容易操作，成本低、得率高、易于放大，适应工业化生产。
文档编号C07H19/00GK101555267SQ20081002332
公开日2009年10月14日 申请日期2008年4月9日 优先权日2008年4月9日
发明者任建强, 何党军, 航 李, 杨永民, 金远锋 申请人:杭州容立医药科技有限公司