2，4-双键十五碳膦酸酯的制备方法

专利名称：2，4-双键十五碳膦酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种VA羧酸酯的重要中间体3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-l-环己烯 -1 -基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯的合成方法。
背景技术：
维生素A (VA)及其衍生物是一类重要产品，其中VA的羧酸酯类衍生物 如Va乙酸酷、棕榈酸酯等，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中； 世界上各大公司的产品均以VA羧酸酯为主，3-甲基-5-(2,6，6-三甲基-l-环己烯 _1-基)_2,4-戊二烯基膦酸二乙酯(以下简称2， 4一双键十五碳膦酸酯)是以 Wittig—Homer反应为特征的C,5+C5路线合成VA烃基酸酯的关键中间体(其中 R,为烷基)，因此对2， 4一双键十五碳膦酸酯的合成研究具有重要的理论意义 和应用价值。
、羧酸酯
2， 4一双键十五碳膦酸酯的制备和应用逐渐被人们重视。它最主要的制 备方法是由1， 3位二双键的十五碳膦酸酯或1， 4位二双键的十五碳膦酸酯重排得到的，如下所示:
O II
CH2P(OEt)2
2， 4一双键十力:碳膦酸酯
i， 4一双键十fi:碳膦酸酯
而l， 3 (或l， 4)位二双键的十五碳膦酸酯是由相应的十四碳醛(2位 或3位双键)与偕二膦酸酯经Wittig-Homer反应得来的；中间体2位双键十 四碳醛是由e-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在碱性縮合剂存在下，经Darzens縮合 反应合成，如下所示
+ ClCH2CO)CH3
e—紫罗兰酮 2位双键十四碳醛
中间体3位双键十四碳醛是由e -紫罗兰酮与甲基锍翁盐在碱存在下先制 成末端环氧化物，再由溴化镁催化开环得到；而且此3位双键的十四碳醛可 以在碱催化下重排为更稳定的2位双键十四碳醛，如下所示
+ R2S+CH2
MgBr2e-紫罗兰酮甲基锍翁盐 末端环氧化物
3位双键的十四碳醛 2位双键的十四碳醛
最后，十四碳醛(2位或3位双键)与偕二膦酸酯经Wittig-Horner反应
得到相应的的十五碳膦酸酯
0
2 (或3)位双键的十四碳醛+ H2C 2 2 -一 1;3 (或1,4)位二双键的十五碳膦酸酯
、P(0CH2CH3)2
十五碳膦酸酯还可以由以下方法制得:
HOP(OEt)i (CH3)3COK
0 II
CH2P(0CH2CH3)2
这种方法要求低温反应且收率不高(78.4%),
另外还有一条以P-紫罗兰酮为原料的合成路线，如下所示<formula>formula see original document page 7</formula>1， 2， 4-三双键十五碳膦酸酯 2， 4-二双键的十五碳膦酸酯
在该条路线中，3 -紫罗兰酮先和氯乙烯的格式试剂反应得到十五碳叔醇， 此醇再与氯代亚膦酸二乙酯反应得1， 2， 4-三双键十五碳膦酸酯，然后用林 德勒催化剂选择还原末端双键得2， 4-双键的十五碳膦酸酯，最后一步的选择 性还原有较大难度。
上述几种方法都以e-紫罗兰酮为原料，合成路线比较长，通常都在三步 以上。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一 种简捷的反应路线来制备2， 4-双键十五碳膦酸酯。
为此，本发明采用如下的技术方案2， 4-双键的十五碳膦酸酯的制备方 法，以P-紫罗兰酮为原料与l-膦酸酯基-2-溴乙烷进行縮合反应，得到中间产 物十五碳叔醇膦酸酯；此中间产物不经分离，直接在酸催化作用下加热脱水 得到目标化合物2， 4-双键十五碳膦酸酯，合成路线如下中间产物十五碳叔醇膦酸酉i
其中，R,代表具有1至4个碳原子的垸基，如甲基、乙基、丙基、丁基
所述的反应原料P-紫罗兰酮是大宗工业产品，l-膦酸酯基-2-溴乙烷可以 按Arbuzov(阿尔布采夫)方法由二溴乙烷和膦酸酯反应制备。
所述的縮合反应在活性锌存在下进行，锌的用量(摩尔)应大于1-膦酸 酯基-2-溴乙垸的摩尔量，以使反应尽量充分，通常其用量应为1-膦酸酯基-2-溴乙烷的1.5到2倍；更多的锌不受限制。作为反应原料的锌，应充份活化处 理，例如用萘钠法制成高活性锌粉或锌铜齐等，只要活性足够高即可，其具 体活化方法并无特殊限制。
作为反应原料的l-膦酸酯基-2-溴乙烷，可以一次性加入，也可以逐渐加 入或先加入一部分再逐渐加入；所述的原料P -紫罗兰酮可以一次性先加入， 也可以随着反应的进行逐渐加入，以逐渐加入为好，有利于更好地控制反应。
縮合反应温度为IO'C到5(TC之间，以15"C到4(TC之间较好。縮合反应 可以在有机溶剂的存在下进行，可以使用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇 二甲醚等醚类溶剂或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基膦酰三胺等偶极非 质子溶剂。
脱水反应在室温下或稍微升温搅拌即可进行顺利，所用的酸为乙酸、盐 酸、硫酸等多种无机或有机酸，其中以价廉易得的硫酸较好，酸的质量浓度 以10-40%较好，脱水温度通常在20-5(TC。可用薄层色谱或气相色谱来跟踪反应进行或分析产物纯度，脱水结束后 分层，水层用有机溶剂萃取，有机层合并后真空蒸馏可以得到产物2， 4-双键
十五碳膦酸酯。
本发明以P-紫罗兰酮为原料仅需一步反应即可生成目标产物2， 4-双键
十五碳膦酸酯，工艺路线简捷，极具工业价值。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施例方式
实施例中使用的分析仪器与设备气质联用，MS5973N-GC6890N (美国 安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCEDMX II I 400M(TMS内标，Bruker公 司)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR;气相色谱，上海天美7890F。
实施例l: l-膦酸二乙酯基-2-溴乙烷的制备
在配有温度计和回流冷凝管的1000ml三口瓶中；加入564g Gmol) 二溴 乙烷和172g (1 mol)亚膦酸三乙酯，加热于150—16(TC回流反应4小时，气 相跟踪反应进行。之后降温到80°C，水泵减压蒸出未反应的原料；残留物为 粗品，用油泵减压精馏得产品121g (约90-95。C/mmHg)，气相分析表明产物 含量为97.5%，收率48.2%。
结构验证
'HNMR ( 5, ppm,CDCl3 ) : l,34(t, J=7.2Hz，6H,-CH3) ， 2.35画2.44(m, 2H,-CH2-PO(OEt)2) ， 3.52(q, J=8.4Hz, 2H,Br-CHr) ， 4.08-4.18(m, 4H, PO(0-CH2-)2)
13CNMR (S,ppm,CDCl3): 62.11,62.05 (0-CH2-)， 31.49, 30.15(-CH2-P)，23.81(Br-CH2-)， 16.46, 16.41(-CH3)
GC-MS(m/e): 217， 199， 189， 171， 165， 138， 109(100%)， 91， 81， 65
实施例2: 2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备
在250ml三颈瓶中，加2 g醋酸铜一水合物和50毫升冰醋酸加热溶化， 快速搅拌，加入35g纯锌粉(0.54mol)搅拌半分钟后，铜即沉淀完全。放置 半到一分钟，倾去上层清液。用50毫升冰醋酸洗涤，再用无水乙醚洗涤3次， 每次用100毫升，均用倾泻法。湿的锌铜齐为黑色粉末，向反应瓶中加80ml 四氢呋喃，搅拌将锌铜齐悬浮，室温水浴保温滴加入75g l-膦酸酯基-2-溴乙 烷(0.3mol)，约半小时加完，然后再滴加入P-紫罗兰酮38.4g (0.2mol)，之 后室温搅拌2小时，再升温到45。C保温搅拌2小时，薄层跟踪原料基本消失
(展开剂乙酸乙酯石油醚=1: 3)，降到室温，将上层清液转移到500ml
反应瓶，水浴保温搅拌滴加入质量浓度为30%硫酸水溶液200g，然后室温搅 拌4小时，薄层跟踪表明中间体叔醇基本消失，分层，水层用100ml甲苯萃 取，合并有机层，用50ml水洗，有机层水泵减压回收溶剂后用油泵蒸馏收集 140-160。C/lmmHg馏分,得产品33g (气相含量92%)，收率45%。
1HNMR (5， ppm,CDC13): l.Ol(s， 6H,C(CH3)2); L32(t, J=7.0Hz, 6H, PO(OCH2-CH3)2); 1.45-1.47(m,2H，环上C-CH2);1.59-1.63(m,2H,环上中间 CH2);1.68(s,3H, 环上 C=C-CH3);1.83(d, J=3.5Hz，3H，CH3-C(3》;2.00(t, J=6.2Hz,2H,环上C=C-CH2-); 2.73(dd, J=22.9Hz， 8.0Hz， 2H, -CH2-P); 4.06-4.14 (m, 4H， PO(0-CH2-)2);5.43(d， J=3.0Hz,lH,H-C(2));6.06(s,2H， H-C(4)， H-C(5》；GC-MS(m/e): 340， 325(100%), 289， 219， 202， 187， 146， 119， 105， 91， 69
实施例3: 2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备
在500ml三颈瓶中，氮气保护下加入100ml萘，加入2克钠(0.087mol) 搅拌溶解，然后滴加入无水处理过的12g氯化锌于200ml四氢呋喃的溶液， 滴完得到黑色锌粉。向反应瓶中加入13g l-膦酸酯基-2-溴乙垸(0.053mol)， 然后再滴加入e-紫罗兰酮6.2g (0.032mol)，之后室温搅拌2小时，再升温到 45。C保温搅拌2小时，薄层跟踪原料基本消失(展开剂乙酸乙酯石油醚 =1: 3)，降到室温，水浴保温搅拌滴加入质量浓度为50。/。乙酸水溶液30g，然 后40-5(TC搅拌5小时，薄层跟踪表明中间体叔醇基本消失，分层，水层用50ml 甲苯萃取，合并有机层，用50ml水洗，有机层水泵减压回收溶剂后用油泵蒸 馏收集140-160。C/lmmHg馏分，得产品4.8g (气相含量92%)，收率44.6%。
实施例4: 2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备
在500ml三颈瓶中，氮气保护下加入100ml萘，加入2克钠(0.087mol) 搅拌溶解，然后滴加入无水处理过的12g氯化锌于200ml乙二醇二甲醚的溶 液，滴完得到黑色锌粉。向反应瓶中加入13gl-膦酸酯基-2-溴乙垸(0.053mo1)， 然后再滴加入0-紫罗兰酮6.2g (0.032mol)，之后室温搅拌2小时，再升温到 45。C保温搅拌2小时，薄层跟踪原料基本消失(展开剂乙酸乙酯石油醚 =1: 3)，降到室温，水浴保温搅拌滴加入质量浓度为30。/。硫酸水溶液20g，然 后室温搅拌4小时，薄层跟踪表明中间体叔醇基本消失，分层，水层用50ml 甲苯萃取，合并有机层，用50ml水洗，有机层水泵减压回收溶剂后用油泵蒸馏收集140-16(TC/lmmHg馏分，得产品4.3g (气相含量90%)，收率39.1%。 实施例5: 2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备
其它投料配比和反应过程同实施例3，只是脱水反应时用60%甲酸水溶液 30g，最后得产品4.9g (气相含量91%)，收率45.0%。
实施例6: 2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备
其它投料配比和反应过程同实施例2，只是锌铜齐制备好之后向反应瓶中 加100ml 二甲基甲酰胺，搅拌将锌铜齐悬浮，然后进行后续反应，脱水反应 时用20%盐酸水溶液20g，最后得产品3.9g (气相含量88%)，收率34.7%。
实施例7: 2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备
其它投料配比和反应过程同实施例2，只是锌铜齐制备好之后向反应瓶中 加100ml 二甲基亚砜，搅拌将锌铜齐悬浮，然后进行后续反应，脱水反应时 用20%盐酸水溶液20g，最后得产品4.3g (气相含量89%)，收率38.7%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的结构作任何 形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修 改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
权利要求
1、2，4-双键十五碳膦酸酯的制备方法，其步骤如下以β-紫罗兰酮为原料，其与1-膦酸酯基-2-溴乙烷进行缩合反应，得到中间产物十五碳叔醇膦酸酯；此中间产物不分离，直接在酸催化作用下加热脱水得到目标化合物3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯。
2、 根据权利要求1所述的2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征 在于所述的縮合反应在活性锌的存在下进行，活性锌的摩尔用量为1-膦酸酯 基-2-溴乙烷摩尔用量的1.5-2倍。
3、 根据权利要求2所述的2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征 在于所述的活性锌为高活性锌粉或锌铜齐，其通过萘钠法将锌进行活化处理 制成。
4、 根据权利要求l、 2或3所述的2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备方法， 其特征在于反应原料1-膦酸酯基-2-溴乙烷为一次性加入、或逐步加入或先一 次性加入一部分再逐歩加入剩余部分。
5、 根据权利要求l、 2或3所述的2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备方法， 其特征在于反应原料P -紫罗兰酮为一次性加入或随着反应的进行逐渐加入。
6、 根据权利要求l、 2或3所述的2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备方法， 其特征在于縮合反应的温度为l(TC到5(TC之间。
7、 根据权利要求6所述的2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征 在于縮合反应的温度为15。C到4(TC之间。
8、 根据权利要求l、 2或3所述的2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备方法， 其特征在于縮合反应在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂。
9、 根据权利要求8所述的2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征 在于所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。
10、 根据权利要求1所述的2， 4-双键十五碳膦酸酯的制备方法，其特征 在于所述的酸为甲酸、乙酸、盐酸或硫酸，酸的质量浓度为20-60%，脱水温 度在20-50°C。
全文摘要
本发明公开了一种V_A羧酸酯的重要中间体2，4-双键十五碳膦酸酯的合成方法。目前的合成方法都以β-紫罗兰酮为原料，合成路线比较长，通常都在三步以上。本发明以β-紫罗兰酮为原料与1-膦酸酯基-2-溴乙烷进行缩合反应，得到中间产物十五碳叔醇膦酸酯；此中间产物不经分离，直接在酸催化作用下加热脱水得到目标化合物2，4-双键十五碳膦酸酯。本发明以β-紫罗兰酮为原料仅需一步反应即可生成目标产物2，4-双键十五碳膦酸酯，工艺路线简捷，极具工业价值。
文档编号C07F9/40GK101492471SQ20081016322
公开日2009年7月29日 申请日期2008年12月9日 优先权日2008年12月9日
发明者劳学军, 梁智平, 胡四平, 陈春峰, 马文鑫 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂