专利名称：用于制备组织蛋白酶k抑制剂的酰胺化反应的制作方法
用于制备组织蛋白酶K抑制剂的翻安化反应
背景技术：
本发明描述一种翻刻七反应，其将全氟氨基酸活化并在碱的存在下用胺处 理，以生成不损失光学纯度的翻安。所得到的酰胺是组织蛋白酶K的选择性抑 制剂，可用于治疗骨质疏松和转移性骨疾病。
发明概要
本发明提供了制备结构式I的化合物的方法
R2 W
所述方法包括式HA的盐或式皿的酸
iJA IIB
与1-氨餅丙烷甲腈在偶联剂、碱和翻啲存在下进行醐安化反应。 其中
R]为C"烷基或C"劍饿基；
R2为烷基或Cw劍饿基；
R3为SO瓜(Cw烷基)；X为叔胺，仲胺或金属盐；且m为0到2的整数。
图l为W- (l-氰新丙基)4-氟-7^2-{ (LS) -2， 2， 2-三氟-1-[4，-(甲磺酰 基)-1， r-联苯"4-蜀乙萄-L-亮氨翻安晶体的特征性X射线衍射图。
图2为7^- (l-氰基环丙基)4-氟-^2-{ (1S) -2， 2， 2-三氟-1-[4，-(甲磺酰 基)-1， r-联苯4-基]乙萄-L-亮氨醐安晶体的典型差示扫描量热分析图。
图3为无定形的iV1- (l-氰基环丙基)4-氟-A^-( (1S) -2， 2， 2-三氟-1-[4，-(甲磺酰基)-1， r-联苯"4-蜀乙對-L-亮氨醐安的典型差示扫描量热分析图。 发明详述
本发明提供了制备结构式I化合物的方法.-<formula>formula see original document page 5</formula>
所述方法包括式HA的盐或式IIB的酸
<formula>formula see original document page 5</formula>
与1-氨餅丙烷甲腈在偶联剂、碱和歸啲存在下进行l^刻七反应。 其中
R]为C"烷基或Cw劍饭基； R2为C"烷基或CM劍饿基；
R3为SOm (Cw烷基)；X为叔胺，仲胺或金属盐；且m为0到2的徵。
在本发明的一种实施方案中，！^为C"劍t^基。在本发明的 实施方 案中，W为(2-氟，2-甲基)丙基。
在本发明的一种实施方案中，R2为c^劍t^基。在本发明的tW实施方 案中，W为三氟甲基。
在本发明的一种实M案中， 方案中，R、S02CH3。
在本发明的一种实M案中， 为DCHA。
RS为SQ2 (C^烷基)。在本发明的tt^实施 X为仲胺。在本发明的雌实施方案中，X
在本发明的一种实驗案中，式I化合物为<formula>formula see original document page 6</formula>W國(l画氰基环丙基)4-氟画#画{ (1S) -2， 2， 2画三氟陽1-[4，-(甲磺酰基)画l， l，-联苯4-基]乙基卜L-亮氨酉划安。
ot-氨基酸或其相应的盐被活化后在碱的存在下用胺处理。活化反应可以通 过形成酰卤，混合酸酐完成，也可以在合适的碱和合适的溶剂存在下，加入或 不加入另外的活化剂，用偶联剂处理来完成。
在本发明的一种实施方案中，偶联剂是碳二亚胺，鳞盐或脲镥盐。在本发 明的im实施方案中，偶联剂为EDC。
在本发明的一种实M案中，活化剂是HOBt， W-羟^丁二teE胺，2-羟基 吡啶，iV-羟基邻苯二甲酰亚胺或CDI。在本发明的ifcit实施方案中，活化剂是 HOBt。
在本发明的一禾中实 案中，碱是W-甲基吗啉，TEA, 7V-乙基二异丙基胺，2， 6-二甲基吡啶，2， 4， 6-三甲勘比啶或l-甲基哌啶。在本发明的 实施方 案中，碱是W-甲基吗啉。
在本发明的一种实船案中，歸(J是DMF， DMAc， NMP，乙腈，THF， 或DMSO。在本发明的i^实施方案中，翻i」是DMF。
本发明的一种实施方案是制备结构式如下的化合物的方法
所述方法包括结构如下的盐
O.DCHA
在EDC， HOBt， iV-甲基吗啉和DMF存在下与l-氨,丙烷甲腈进行翻安 化反应c
在则OT的术语"烷基"应表示/A^链或支链的无环饱和烃去掉一个氢原 子生成的一价取代基团(即-CH3， -CH2CH3， -CH2CH2CH3，國CH (CH3) 2， -CH2CH2CH2CH3， -CH2CH (CH3) 2， -C (CH3) 3，等)。
如本领域技术人员所理解，在此^顿的"卤"或"卣素"意在包括氯、氟、
溴和碘。术语"酮"表示羰基(c-o)。在此使用的术语"烷氧基"是指与分子
的剩余部分通过氧原子连结的烷基部分，其中烷基如上所定义。烷氧基的举例
包括甲氧基、乙氧基等。
F
/ H N
C除另有说明，术语"劍 基"表示被1到5个，优选1到3个卣素原子 取代的如上所定义的烷基。〗樣性例子包括，但不限于三氟甲基二氯乙基等。
术语"叔胺"包括，但不限于，三甲胺、三乙胺、三丙胺、二甲基乙醇胺 和双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷。
术语"仲胺"包括，但不限于，二甲胺、二乙胺、甲基乙醇胺、环乙亚胺、 氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和二环己^fl安(DCHA)。
术语"金属盐"包括，但不限于，铝、锑、钙、铜、金、铁、铅、锂、镁、 铂、钾、钠、银、锶、锡、钛、钨禾口锌的盐。，的金属盐包括锂、钠、钾、 镁、钙、铝和锌的盐。
术语碳二亚胺是指一类常用于将羧酸向形成翻安活化的偶联剂。碳二亚胺 的非限制性举例包括DCC (N， N'-二环己基碳二亚胺)，DIC (N， N，-二异丙 基碳二亚胺)和EDC (1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基)碳二亚月安盐酸盐)。
术语辚盐是指含有辚离子((PH4+)离子)的盐，它们被用作偶联剂。辚盐 的非限制性举例包括碘化鳞、四甲基碘化鳞、PyBrOP (三吡咯烷基溴化鳞六 氟磷M&)和PyAOP ((7-氮杂苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鳞六氟磷酸盐)。
术语脲镥盐是指包含脲镥离子的盐。脲像盐糊印艮制性举例包括HBTU (2- (1H-苯并三唑-l-基)-1,1,3， 3-四甲基脲像六氟磷酉敏)，HATU (2- (7-m^-lH-苯并三唑-l-基)-1， 1， 3， 3-四甲基脲镜六氟磷Kk)， TATU (O- (7- 苯并三唑-1-基)-N， N， N，， N，-四甲基脲镜四氟硼酸盐)和TBTU (2- (1H-苯并三唑-l-基)-1， 1， 3， 3-四甲^K镥四氟硼life)。
(l-氰餅丙基)-4-氟隱#-{ (1S) -2， 2， 2-三氟-l-[4，國(甲磺酰基)-1， r-麟4-基]乙萄-L-亮氨醐安晶体通过使用铜Ka辐射收集的X射线粉末衍射 (XRPD)图谱进行表征，相应的在19.7、 20.1和17.6度出现特征反射峰。该 图i普的牛寺征还在于23.6、 17.9禾口 19.1度的牛寺征础峰。24.8、 11.7禾口 11.9度的 特征g峰也是该图谱的特征。此XRPD图谱经ScintagXDS-2000， Si(Li)Peltier-^4口的固态检测仪，在45kV和40mA发生器功率的CuKoc源，发散光束(2醒 和4mm)以及接收光束狭缝(0.5mm和0.2mm)的条件下测定。扫描范围设定 为240。2e，步长为0.02° ，计数时间为2秒。将样品在旋转的石英盘中测量， 以减少潜在的平面内取向的影响。峰的位置每周ffiil标准金刚砂盘(NISTSRM 1976)进行校正。
8除了上述X射线粉末衍射图谱，TV1- (l画氰餅丙基)4-氟國^-{ (IS) -2， 2， 2-三氟-1-[4，-(甲磺酰基)-1， 1，-联苯4-基]乙基}丄-亮氨醐安晶体的特征还 在于熔点为214。C。 DSC热性育gi!31f顿Seiko robotic DSC (RDC-220)测得。 DSC分析(n=2)在有波纹的铝制平底盘中进行(2， 10和20。C/min， 80mL/min 氮气)。使用镓(Goodfellow, 99.99%纯)、铟(Goodfellow, 99.999%纯)和锡 (NISTSRM2220)对于DSC进行^^和热流量。
也可以观察到无定形的(l-氰基环丙基)"4-氟-#-{ (IS) -2， 2， 2-三 氣小[4，隱(甲磺酰基)-1， r-联苯4-蜀乙萄-L-亮氨醐安。无定形状态的玻璃态 转化温度可以通过温度周期变化来评估,并于中点进行测量。将样品以1(TC/min 的皿从-3(TC加热至75t:，再以10°C/min的，降^M-3(TC，然后将样品以 10°C/min (n=l)的il^重新加热至180°C。对于明显的无定形样品，得到大约 64°C (中点，10。C/薩)的玻麟转化 鹏(Tg)，其后在1orc的峰值i^g发 生放热转化，这是由于无定形物质的重结晶。DSC的热性能通过使用Seiko roboticDSC(RDC-220)测得。DSC分析(n=2)在有波纹的铝制平底盘中进行(2， 10禾口 20°C/min， 80mL/min氮气)。使用镓(Goodfellow, 99.99%纯)、铟 (Goodfellow, 99.999%纯)和锡(NIST SRM2220)对于DSC进行温度和热流 量校准。
在下述的流程图和实施例中，各种试齐附号和缩写具有以下含义 DMAc:见A^-二甲基乙酉划安 DCHA: 二环战胺 MTBE:甲基叔丁基醚
iPAc:乙酸异丙酯
DMF: N， N'-二甲基甲M安 THF:四氢呋喃 TEA:三乙胺 DMSO: 二甲基亚砜 NMP: l-甲基-2-吡咯烷酮 CDI:见AT-羰基二咪唑
HATU: O- (7-氮杂苯并三唑-l-基)-N， N， N，N，-四甲基脲镥六氟磷酸盐 EDQ 1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐HOBt:丛羟基苯并三唑
NMM: W-甲基吗啉
流程图1描述了取代的a-氨基酸或其盐在偶联剂、活化齐诉n碱存在下与月安 反应，得至湘应的a-立体中心不发生差向异构化的oc-氨基翻安产物的反应。
流程图1
以下实施例进一步详细描述本发明化合物的制备。本领域技术人员容易理 解，下述制备步骤的剝特口方法的已知变体都可用于制备这些化合物。除另有 标注，所有的温度均为摄氏度。
齐齐
联化 剂
偶活碱溶
)实施例1
4-氟-A4 (IS) -2， 2， 2國三氟-l-[4,- (甲磺酰基)画联苯4画蜀乙基)-L誦亮氨酸二<formula>formula see original document page 11</formula>将联苯基酸(20.74g)溶于2-丙醇(186mL) /水(20.7mL)。加入见A^画 二环e^胺(9.82mL)在2-丙醇(21mL) /水(2mL)中的溶液( 10%体积分 数)，所述溶翻DCHA盐(10mg)析晶。形成大量晶体，将此浆液在室温搅 拌30 6H中。20-30 ^!中内继续加入DCHA 。将浆液室温搅拌至过夜，过滤。滤 饼用2-丙醇/zK (2X30mL， 10: 1)和MTBE (2X30mL)洗涤。得到的DCHA 盐为白色固体，24.4g，收率84%。 ]HNMR (CD3OD) 58.07 (d， 2H， J=8.0)， 7.94 (d， 2H， 7=8.0)， 7.75 (d， 2H， </=8.0)， 7.61 (d， 2H， J=8.0)， 4.31 (m， 1H)， 3.46 (bp， 1H， J4)， 3.22 (m， 2H)， 3.19 (s， 3H)， 2.11 (bm， 5H)， 1.91 (bm, 5H)， 1.75 (bm， 2H)， 1.49 (d， 3H， J=21.6)， 1,48 (d， 3H， 《/=21.6)， 1.35 (m， 9H); 19FNMR (CD3OD) 5-72.9， -129.4; mp209-211。 C， [a]D20+18.7 (e0.29， MeOH)实施例2
W- (l-氰餅丙基)4画氟画A^画((IS)國2， 2， 2-三氟画l-[4,画(甲磺酰基)隱联苯4陽
基]乙基}丄-亮氨醐安
将酸(1.9g)溶于DMAc (10 mL)，冷却至0'C。加入l-氨,丙烷甲腈 盐酸盐(0.57g)和HATU (1.85g)。将得到的浆液搅拌15射中，并在1.5h内加 入D正A (2.12mL)。反应陈化lh。在70min内ffiil滴液漏斗添加水(11.2mL)， 将此浆液在20。C陈化lh。过滤混合物，滤饼用DMAc:水(9.4mL， h 1.2)， 水(18.7mL)， 2-丙醇(9.3mL)洗涤。将产物千燥得到1.67g， 79%收率的相应 的酉鹏。
将酉划安(2.56g)在30。C下溶于THF(30.7mL)，M:滴液漏斗添加水(19mL)。 反应液在20。C下析晶并陈化1小时。在1.5h之内再加水(40.9mL),陈化16 小时。反应M滤，水(15mL)洗。将固体干燥至g重，得到2.50g， 97%收率 的纯酉划安。H NMR (CD3OD) S8.17 (bs， 1H)， 8.05 (d， 2H， J=8.5)， 7.96 (d， 2H， J=8.5) 7.80 (d， 2H， J=8.0)， 7.64 (d， 2H， 《/=8.0)， 4.43 (m， 1H)， 3.55 (ddd， 1H， J=5.0， 8.5， 8.0)， 3.18 (s， 3H)， 2.84 (bm， 1H)， 2.02 (m， 2H)， 1.46 (d， 3H， 7=21.5)， 1.43 (d， 3H， J=22.0)， 1.36 (m， 2H)， 1.07 (m，
Tz悄
_u
N3:
121H)， 0.94 (m， 1H); 13CNMR (CD3OD) S; 19FNMR (CD3OD) S-73.2, -136.8; IR (cm-1) 3331， 2244， 1687， 1304， 1152; mp223-224。C， [a]D20+23.3 (c=0.53， MeOH)。
TV- (l-氰餅丙基)4國氟-#-{ (IS) -2， 2， 2隱三氟-l-[4，画(甲磺酰基) -联苯4隱
萄乙萄-L-亮氨醐安
向一个圆底^)f瓦中加入联苯基酸 DCHA盐(76.6g， 99.2%ee，非对映体 比例342: 1)和DMF(590g)。将固体氨 丙烷甲腈'HCl(15.2g)， HOBt 'H20 (17.9g)，禾口 EDC HC1 (29.1g)全部加,入"形成白色浆液。将此反应液加热 至3842。C，陈化5h，再冷却至20-25。C并保持此^^过夜。HPLC分析显示出 99.4%的转化。将此反应液加热至3842。C，并在2h内加入7K (375g)。加7乂过 程中，反应液保持浆状。然后，将此反应液加热至58-62。C并陈化lh。陈化后， 以2.1g/min的速度在3h内加入7R (375g)。反应液冷却至15-25。C并陈化过夜。 反应M滤，用39。/。DMF的水溶液(2X300g)和2-丙醇(180g)洗涤。固体 在40-6(TC下于过滤器中干燥24h。分离得到的粗品为白色固体(57g，收率92%， 99.4wt%)。向圆底^f瓦中加^Aj粗品固体(57g)和丙卿7X溶液(324g, 88/12)。 将此浆液加热至4(TC，此时反应液为溶液形式，陈化lh。然后在30min内加入
实施例3
13水(46g)。溶液析晶(1.7g， 3.0wt%)，反应液在4(TC陈化lh后，析出结晶。 在4.5h内加入水(255g)。反应液1.5h内冷却至23。C，陈化4h后过滤。固体用 丙醇7jC (158g， 45/55)和水(176g)洗涤。滤饼在55°C、氮气吹^/真空下干 燥。得到收率94.9%的产物(57.2g， 99.9wt%， 99.8A% (对映体ND))。 ^NMR (CD3OD) S8.17 (bs， 1H)， 8.05 (d， 2H， J=8.5)， 7.96 (d， 2H， </=8.5)， 7.80 (d， 2H， J4.0)， 7.64 (d， 2H， J=8.0)， 4.43 (m， 1H)， 3.55 (ddd， 1H， </=5.0， 8.5， 8.0)， 3.18 (s， 3H)， 2.84 (bm， 1H)， 2.02 (m， 2H)， 1.46 (d， 3H， J=21.5)， 1.43 (d， 3H， J:22.0)， 1.36 (m， 2H)， 1.07 (m， 1H)， 0.94 (m, 1H); 13CNMR (CD3OD) S; 19FNMR (CD3OD) 5-73.2，隱136.8; IR (cm") 3331， 2244， 1687， 1304， 1152; mp 223-224'C， [a〗D20+23.3 (c=0.53， MeOH)。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法包括式IIA的盐或式IIB的酸与1-氨基环丙烷甲腈在偶联剂、碱和溶剂的存在下进行酰胺化反应；其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3为SOm(C1-6烷基)；X为叔胺，仲胺或金属盐；且m为0到2的整数。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述偶联齐伪碳二亚胺，鳞盐或脲像±卜jhl。
3. 如权利要求2所述的方法，其中所述碱为N-甲基吗啉，TEA,从乙基 二异丙基胺，2， 6-二甲基吡啶，2， 4， 6-三甲基吡啶或l-甲基哌啶。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述溶齐'J为DMF， DMAc， NMP，乙腈，THF或DMSO。
5. 如权利要求l所述的方法，其中还包括活化剂。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述活化剂为7V-羟基丁二酉BO安，2-羟基吡啶，7V-羟基邻苯二甲酰亚胺，CDI或HOBt。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述偶联剂为EDC;活化剂为HOBt; 碱为iV-甲基吗啉；溶剂为DMF。
8. 如禾又利要求1所述的方法，其中R1为Cw劍娥基；R2为劍饭 基；R3为S02 (Cw烷基)。
9. 如权利要求8所述的方法，其中W为(2-氟，2-甲基)丙基；W为三氟甲基和R3为S02CH3。
全文摘要
本发明描述一种酰胺化反应，其将式IIA或式IIB所示的氨基酸活化并在碱的存在下用胺处理，以生成不损失光学纯度的式(I)所示的酰胺。
文档编号C07C315/04GK101668736SQ200880010987
公开日2010年3月10日 申请日期2008年3月31日 优先权日2007年4月2日
发明者F·戈塞林, P·奥希亚 申请人:默克弗罗斯特加拿大有限公司