“阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式”的制作方法

专利名称：：“阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式”的制作方法
技术领域：
：本发明涉及(PR，511)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氛基)羰-基]—lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯(阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯)的A和B两种结晶形式，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，和它们用于治疗和/或预防急性冠状动脉综合症、中风、神经变性病症例如阿尔海默氏和帕金森疾病以及自身免疫疾病例如多发性硬化的用途。
背景技术：
：WO2004/105754公开了制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的方法以及其治疗用途。虽然公开了阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的制备方法，但WO2004/105754没有公开化合物的结晶形式。在实施例中公开的方法导致非晶形式，这已经通过粉末X射线分析得到证明。已经发现，在潮湿条件下，在有才几溶剂中和在加压热条件下，阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的非晶形式是不稳定的。因此，阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的非晶形式的不稳定性使得固体制剂的研制变复杂。因此，还需要发现稳定和便于纯化的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯形式，用于制备药学制剂。最后，从经济学上考虑，产品可保持长时间稳定，而不需要特殊的储藏条件是合乎需要的。目前出乎意料地发现阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的两种结晶形式，将其称为A晶型和B晶型。每个新晶型的差别在于独特的X射线粉末衍射图和独特的拉曼光谱。阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的两种结晶形式A和B在水中、在有机溶剂中和当接触热量和湿度时具有良好的稳定性。此外，两种结晶形式的分离是方便的纯化方法，用于工业规模制备(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-111-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯，具有满足药学质量要求的高化学纯度。本发明概述本发明涉及式(I)的(PR，511)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酉旨(阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯)的的两种结晶形式A和B和其制备方法。ONO式(I)附图的简要说明图1是阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的B晶型的X射线粉末衍射图。图2是阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的B晶型的拉曼光谱。图3是阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的B晶型的差示扫描量热图。图4是阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的A晶型的X射线粉末衍射图。图5是阿托伐他汀5-(硝基氧基)丁基酯的A晶型的拉曼光谱。图6是阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的A晶型的差示扫描量热图。本发明的详细说明本发明的一个目的涉及(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-m-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酉旨(阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯)的结晶形式，本文称为B晶型，其具有在下列2-theta(26)处具有强度百分数高于10%的峰的X射线粉末书f射(PXRD)图9.47±0.1;14.26±0.1;15.03±0.1;16.97±0.1;18.70±0.1;19.04±0.1;19.71±0.1;19.92±0.1;20.82±0.1;21.21±0.1;21.77±0.1;22.17±0.1;22.44±0.1;22.67±0.1;23.97±0.1;24.89±0.1;25.24±0.1;28.23±0.1;30.36±0.1;33.54±0.1,如表1所描述；<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的B晶型进一步以拉曼光谱为特征，在下列波长(X)cm"处具有主要吸收峰<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的B晶型还以差示扫描量热(DSC)为特征，差示扫描量热是在封闭的金坩埚中、使用10Kmm」的加热速率进行的，给出了在104-105。C具有峰最大值的熔化吸热线，如图3所给出。本发明的另一个目的涉及(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯(阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯)的结晶形式，本文称为A晶型，其具有在下列2-theta(26)处具有强度百分数高于10%的峰的X射线粉末衍射<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的A晶型进一步以拉曼光语为特征，在下列波长(入)cm"处具有主要吸收峰3057;2968,.2944;2929,'2919,1662;1605'.1533'.1509/l祖,.1462'-1446/1423/1409,-1380,1367,'1313/1280'.1243,-1180/115。1035,'1006,'997'.880'.857,227/201'.IOI,.85如表4所描述；表4:A晶型的拉曼光镨吸收峰<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的A晶型进一步以差示扫描量热(DSC)为特征，差示扫描量热是在封闭的金坩埚中、使用10Kmin"的力口热速率进行的，给出了在98-100。C具有峰最大值的熔化吸热线，如图6所给出。为了制备结晶形式，可以使用本领域众所周知的结晶技术，例如悬浮、沉淀、再结晶或蒸发。可以使用稀释、饱和或超饱和溶液、在有或者没有具有合适的成核剂的晶种存在下进行结晶。可以应用最高至溶剂(溶剂混合物)沸点的温度以形成溶液。冷却至-5。C以引发结晶和沉淀，优选冷却至室温。通过包括下列步骤的方法，可以制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型在-5。C,在枯烯中搅拌非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的悬浮液；进一步力口入4古歸，以1'吏;冗;定完成；过滤收集固体。在第二种方法中，通过包括下列步骤的方法，可以制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型在4(TC,在l-辛醇中搅拌非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的悬浮液；进一步加入l-辛醇，以使沉淀完成；过滤收集固体。制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的另一个方法包括下列步骤在5。C,在乙酸乙酯/庚烷1:2(V/V)的混合物中搅拌非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的悬浮液；进一步加入冷的乙酸乙酯/庚烷1:2(V/V)，^f吏沉淀完成；过滤收集固体。在进一步方法中，通过包括下列步骤的方法，可以制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型在室温下，在乙酸乙酯/己烷1:1(V/V)的混合物中搅拌非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的悬浮液；进一步加入己烷，以使沉淀完成；过滤收集固体。还可以利用包括下列步骤的方法，制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型在20-35。C,在甲苯/异丙醚大约1:2(V/V)的混合物中搅拌非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的悬浮液；通过离心收集固体。制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的另一个方法包括下列步骤在乙酸乙酯/己烷0.5:1(V/V)的混合物中，通过加热至50°C，将非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯溶解；通过将溶液快速冷却至0°C，沉淀出固体；过滤收集固体。制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的进一步的方法包括下<、，P"tn在室温下，在乙酸乙酯/己烷1:1(V/V)的混合物中，将非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯溶解；使溶液与己烷饱和的氛围接触，沉淀出固体；过滤收集固体。制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的另一个方法包括下列步骤在室温下，在乙酸乙酉旨/己烷2:1(V/V)的混合物中，将非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯溶解；4吏溶液与己烷々包和的氛围接触过4复，沉淀出固体；和过滤收集固体。可以利用包括下列步骤的方法，制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯A晶型在室温下，在曱基叔丁基醚中，将阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型溶解；加入庚纟克，4f到沉淀；摇动悬浮液；进一步加入庚烷，以使沉淀完成；过滤收集固体。制备阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯A晶型的另一个方法包括下列步骤在室温下，在乙酸乙酯/己烷2:1(V/V)的混合物中，将非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型溶解；力口入己烷，沉淀出固体；摇动悬浮液；过滤收集固体。本发明的另一个方面提供了式(I)的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯17结晶形式A或B作为药物的用途，该药物具有抗炎症、抗血栓形成和抗血小板的活性，用于治疗急性冠状动脉综合症、中风、周围性血管疾病和与内皮功能紊乱相关的所有病症，用于治疗和/或预防神经变性病症例如阿尔海默氏和帕金森疾病以及自身免疫病症例如多发性硬化。本发明还提供了药物组合物，其至少包含阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯结晶形式A或B以及药学领域通常使用的无毒佐剂和/或载体。本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯结晶形式A或B与至少一种用于治疗心血管性疾病的化合物的组合，治疗心血管性疾病的化合物选自ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，P-肾上腺素能阻断剂，钾通道阻断剂，抗血栓形成剂例如阿司匹林，亚硝化ACE抑制剂，亚硝化血管紧张素II受体拮抗剂，亚硝化P-肾上腺素能阻断剂和亚硝化阿司匹林。应该给予的活性组分日剂量可以是单一剂量，或它可以是分为几个较小剂量(全天给予)的有效量。通常，总的日剂量可以优选5至1000mg。用本发明化合物和/或用本发明药物组合物治疗所提及疾病的给药方案和给药频率，可以按照各种因素选择，包括例如患者的年龄、体重、性别和医学症状，以及疾病的严重程度，给药途径，药理学考虑和用其它药物的最终伴随治疗。在有些情况下，低于或高于上述范围的剂量水平和/或更频繁的用药可能是合适的，逻辑上其在医生的判断范围之内，并且取决于疾病状态。本发明的两个化合物可以口服、胃肠外、直肠或局部给予，通过吸入或气溶胶给予，依照要求，用最终含有常规无毒可药用载体、佐剂和赋形剂的制剂。局部给药还可以包4舌<吏用透皮给药，例如透皮贴片或离子电渗装置。本文使用的术语"肠胃外，，包括皮下注射、静脉内、肌注、胸骨内注射或输液技术。可以按照本领域已知的方法、使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂配制注射制剂，例如无菌的注射含水或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。在可接受的载体和溶剂之中，有水、林4各溶液和等渗氯化钠溶液。此外，可以传统地使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于这种目的，在注射制剂中可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油脂，另外，可以使用脂肪酸，例如油酸。用于直肠给予药物的栓剂可以如下制备将活性组分与合适无刺激性的赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混合。口服固体剂型可以包括胶嚢、片剂、丸剂、粉末、粒剂和凝胶剂。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常实践中，这种剂型还可以包括其它非惰性稀释剂的物质，例如润滑剂，例如硬脂酸4美。在月交嚢、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含緩冲剂。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣制备。水)的可药用乳化液、溶液、悬浮液、浆液和酏剂。这种组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂和甜味剂、调味剂等等。实验部分结晶形式以下列实验条件下的X射线粉末衍射、拉曼光谱和DSC予以表;f正使用BrukereX射线衍射仪(modelD8Advance)获得X射线粉末书t射数据。系统描述铜Koc辐射，电压35kV,电流45mA;使用BrukerRFS100仪器(带有OPUS3.1软件)获得拉曼光谱数据；Nd:YAG1064nm激发；100mW激光功率；Ge才全测器；64扫描；3500-25cm"范围；2cm"分辩率；差示扫描量热实验在PerkinElmerDSC7或PerkmElmerPyris1上运行。在封闭的铝或金坩埚内部分析样品，将样品在N2环境中装填。加热速率是10KmiiT1，-50至125匸范围。按照WO2004/105754的实施例7制备非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯。实施例1阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的制备将51mg非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯悬浮在0.2ml枯烯中。将悬浮液在-5。C下搅拌。15分钟之后，进一步加入1.8ml枯烯。合计搅拌21.5小时之后，滤出白色固体。获得的产品是结晶B,其特点在于图1所示的X射线粉末衍射图，并进一步以示于图2的拉曼光谱为特征。差示扫描量热表明样品具有溶化吸热线，其在104-105。C具有峰最大值，如图3所示。实施例2阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的制备将100.4mg非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯悬浮在0.2mll-辛醇中。将悬浮液在搅拌下加热至4(TC。20《、钟之后，进一步力口入1.8mll-辛醇。另外搅拌4小时之后，滤出固体。X射线粉末衍射图和拉曼光谱与实施例1所得到的B晶型的一致。实施例3阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的制备在5°C,将105.1mg阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯非晶形式在0.3ml冷乙酸乙酯/庚烷1:2(V/V)中搅拌1小时。通过进一步加入1.7ml冷乙酸乙酯/庚烷1:2(V/V)，完成沉淀。过滤收集固体。X射线粉末衍射图和拉曼光谱与实施例1所得到的B晶型的一致。实施例4阿托伐他汀4-(硝基氣基)丁基酯B晶型的制备将141.9mg阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯非晶形式悬浮在0.3ml冷乙酸乙酯/己烷1:1(V/V)中。10分钟之后，在搅拌下，向浑浊的溶液中另外加入0.5ml己烷，得到白色固体，将其过滤收集。X射线粉末衍射图和拉曼光谱与实施例1所得到的B晶型的一致。实施例5阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的制备将74.5mg阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型悬浮在3.5ml甲苯和6ml异丙醚中。在20-35。C搅拌11天之后，离心回收产品。X射线粉末衍射图和拉曼光谱与实施例1所得到的B晶型的一致。实施例6阿托伐他汀4-(硝基氣基)丁基酯B晶型的制备在5(TC,将73.2mg阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型溶于3.520ml乙酸乙酯/己烷1:2(V/V)的混合物中。将澄清溶液搅拌5分钟，然后快速地冷却至0°C，搅拌1.5小时。然后在室温下搅拌悬浮液1小时，在真空条件下过滤。获得37.3mg白色粉末。X射线粉末衍射图和拉曼光谱与实施例i所得到的b晶型的一致。实施例7阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的制备将84.5mg阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型溶于3.5ml乙酸乙酯/己烷1:1(V/V)中。将保存在开口管瓶中的溶液放进含有己烷储池的更大的封闭管瓶中。在4天之内观察到沉淀。真空过滤后，回收固体，产生68.5mg白色固体。X射线粉末衍射图和拉曼光语与实施例1所得到的B晶型的一致。实施例8阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型的制备将82.9mg阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型溶于0.8ml乙酸乙酉旨/己烷2:l(V/V)中。将溶液保存到开口管瓶中，并放进含有己烷储池的更大的封闭管瓶中。将悬浮液搅拌过夜。真空过滤后，回收固体，产生68.5mg白色固体。X射线粉末衍射图和拉曼光谱与实施例1所得到的B晶型的一致。实施例9阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯A晶型的制备将295.8mg阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型溶于2.8ml乙酸乙酉旨/己烷2:l(V/V)中。力口入7.2ml己烷。在室温下将悬浮液摇动1.5小时，然后滤出固体。获得的产品是结晶A,其特点在于图4所示的X射线粉末衍射图，并进一步以示于图5的拉曼光谱为特征。差示扫描量热表明样品具有溶化吸热线，其在98-100。C具有峰最大值，如图6所示。实施例10阿托伐他汀4-〖硝基氧基)丁基酯A晶型的制备将80.0mg阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯B晶型溶于5ml甲基叔丁基醚中。加入9ml庚烷。在室温下将悬浮液摇动1.5小时，然后进一步加入0.4ml庚烷。进一步摇动16.5小时之后，分离固体并分析。X射线粉末衍射图和拉曼光谱与实施例9所得到的A晶型的一致。一Ai，，JL-聪、疋'f生i干"r.在40。C和75。/o的相对湿度条件下，与非晶形式比较，评价阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯A和B晶型的稳定性。将阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯A晶型、B晶型和非晶形式在40。C和在75%相对湿度下保存在开口管瓶中一个月，一和四周之后，利用拉曼光谱和PXRD检测样品。结果表明，一和四周之后，尽管表明固态A晶型和B晶型没有差别，但非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的PXRD和拉曼分析显示，样品转变成B晶型。结果概括在下列表5中。表5:在40。C和75y。相对湿度下的非晶形式、A和B晶型的稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯A晶型和B晶型在报道的条件下可以稳定至少四周。非晶形式是不稳定的，当接触热量和湿度时，快速转化为B晶型。评价非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯在水悬浮液中的稳定性。在室温下，将非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯悬浮在水中，同时搅拌，并在l、7和28天之后，利用拉曼光谱;险测。一天之后，拉曼光谱相当于纯非晶形式的拉曼光谱；7天之后，在1664cm"处的强度有变化，表明B晶型开始结晶；28天之后，拉曼光谱证实结晶在进行中，进一步的PXRD分析证明了非晶形式和B晶型的混合物。结果概括在下列表6中。表6:非晶形式在水悬浮液中的稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在室温下，非晶形的阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯在水悬浮液中是不稳定的。7天之后，观察到可检测数量的B晶型，在后面的三周之后，证实了进一步的转化。权利要求1.(βR，δR)-2(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B。2.按照权利要求l的结晶形式B，其中结晶形式的特点在于X射线粉末衍射图在下列2-theta(26)处具有峰9.47±0.1/14.26±0.1;15.03±0.1/16.97±0.1;18.70±0.1/19-04±0-1,'19.71土0.1,'19.92±0.1/20.82±0.1/21.21±0.1/21.77土0.1z22.17土0.1,'22.44±0.1/22.67±0.1/23.97±0.1/24.89土0.1,'25.24±0.1,-28.23土0.1,'30.36±0.1/33.54±0.1.3.按照权利要求l的结晶形式B,其中结晶形式的特点在于X射线粉末衍射图如图1所示。4.按照权利要求1至3的任一项的结晶形式B,其中结晶形式的特点在于拉曼光谱在下列波长(入)cm"处具有主要吸收峰3064;2963;2947;2943;2918;2890;1665;1603;1560;1528;1508;1481;1452;1435;1409;1400;1365;1311;1241;1182;1159;1036;1006;996;825;198;112;86。5.按照权利要求1至4的任一项的(PR,511)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法，其包括下列步骤在國5。C,搅拌非晶形的(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯在枯烯中的悬浮液；进一步加入枯烯，使沉淀完成；过滤收集固体。6.按照权利要求1至4的任一项的(pR,511)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法，其包括下列步骤在4(TC,搅拌非晶形的(PR,5R>2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯在l-辛醇中的悬浮液；进一步加入l-辛醇，4吏沉淀完成；过滤收集固体。7.按照权利要求1至4的任一项的(PR,511)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法，其包括下列步骤杜！)l;，^:3千3f曰—日九,曰3(pk,ok)陽z(4-弗Im冬丞)-p,o-—，宝恭國:)隱(^隱t基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯在乙酸乙酯/庚烷1:2(V/V)的混合物中的悬浮液；进一步加入冷乙酸乙酯/庚烷1:2(V/V),完成沉淀；过滤收集固体。8.按照权利要求1至4的任一项的(PR，5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法，其包括下列步骤在室温下，搅拌非晶形的(PR,5尺)-2(4-氟苯基)-p,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯在乙酸乙酯/己烷1:1(V/V)的混合物中的悬浮液；进一步加入己烷，-使沉淀完成；过滤收集固体。9.按照权利要求1至4的任一项的(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P，5-二羟基_5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法，其包括下列步骤在20-35°C,搅拌非晶形的(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基—5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯在甲苯/异丙醚大约1:2(V/V)的混合物中的悬浮液；离心收集固体。10.按照权利要求1至4的任一项的(011,511)-2(4-氟苯基)-&,5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法，其包括下列步骤在乙酸乙酯/己烷0.5:1(V/V)的混合物中，通过加热至50°C，将非晶形的(PR，5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基一4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯溶解；将〉容液快速地冷却至(TC,沉淀出固体；在室温下过滤收集固体。11.按照权利要求1至4的任一项的(PR，5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法，其包括下列步骤在室温下，在乙酸乙酯/己烷1:1(V/V)的混合物中，将非晶形的(PR,511)-2(4-氟苯基)-p,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯溶解；使溶液接触己烷饱和的氛围，沉淀出固体；过滤收集固体。12.按照权利要求1至4的任一项的(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法，其包括下列步骤在室温下，在乙酸乙酯/己烷2:1(V/V)的混合物中，将非晶形的(PR,511)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯溶解；使溶液接触己烷饱和的氛围，沉淀出固体；过滤收集固体。13.按照权利要求1至4的任一项的(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B,用作为药物。14.^又利要求1至4的任一项所定义的化合物，用于治疗炎症、血栓性疾病和血小板凝聚活性。15.权利要求1至4的任一项所定义的化合物，用于治疗急性冠状动脉综合症、中风、周围血管疾病和与内皮功能紊乱有关的病症。16.权利要求1至4的任一项所定义的化合物，用于治疗神经变性和自身免疫病症。17.权利要求1至4的任一项所定义的化合物，用于治疗阿尔海默氏疾病、帕金森疾病和多发性硬化。18.药物组合物，其包含药学有效量的权利要求1至4的任一项所定义的(PR,511)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-111-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B和可药用佐剂和/或载体。19.按照权利要求18的药物组合物，以合适的口服、肠胃外、直肠、和经皮给药形式，通过吸入喷雾或气溶胶形式。20.(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-111-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式A。/\il上n7T一<,，JT丄，一八//_/.，—FTTTZa+f上/,l_T3Tt/i、/丄》H1-T_，7"21.<Bcr'^、々XTJ^r,J^日;J5舌日—曰％八A，升T3吉曰—目》、日'、J373、仁丁人射线粉末衍射图在下列2画theta(26)处具有峰9.19土0.1;10.42±0.1;11.49±0.1;18.48土0.1;18.98±0.1;19.53±0.1;19.68土`0.1;20.22±0.1;20.80±0.1;21.04±0.1;21.52±0.1;21.77±0.1;23.16±0.1;23.53±0.1;25.66±0.1;26.78±0.1;27.85±`0.1。22.按照权利要求20的结晶形式A,其中结晶形式的特点在于X射线粉末衍射图如图4所示。23.按照权利要求20至22的任一项的结晶形式A,其中结晶形式的特点在于拉曼光谱在下列波长(入)cm"处具有主要吸收峰3057;2968;2944;2929;2919;1662;1605;1533;1509;1481;1462;1446;1423;1409;1380;1367;1313;1280;1243;1180;1156;1035;1006;997;880;857;227;201;101;85。24.按照权利要求20至23的任一项的(PR,5尺)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-111-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式A的制备方法，其包括下列步骤在室温下，在曱基叔丁基醚中，将(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯B晶型溶解；加入庚烷；摇动悬浮液；进一步加入庚烷，完成沉淀；过滤收集固体。25.按照权利要求20至23的任一项的(pR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-111-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式A的制备方法，其包括下列步骤在室温下，在乙酸乙酉旨/己烷2:1(V/V)的混合物中，将非晶形的(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯溶解；加入己烷，沉淀出固体；摇动悬浮液；过滤收集固体。26.按照权利要求5至8的任一项的(PR,5R)-2(4-氟苯基)-P,5-二轻基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4画[(苯基J^基)丰炭國基]-lH-p比p各画l國庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式A，用作为药物。27.权利要求20至23的任一项所定义的化合物，用于治疗炎症、血栓性疾病和血小板凝聚活性。28.权利要求20至23的任一项所定义的化合物，用于治疗急性冠状动脉综合症、中风、周围血管疾病和与内皮功能紊乱有关的所有病症。29.权利要求20至23的任一项所定义的^ft合物，用于治疗神经变性和自身免疫病症。30.权利要求20至23的任一项所定义的化合物，用于治疗阿尔海默氏疾病、帕金森疾病和多发性硬化。31.药物组合物，其包含药学有效量的权利要求20至23的任一项所定义的(PR,5R)-2(4-氟苯基》P,5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基一4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式A和可药用佐剂和/或载体。32.按照权利要求31的药物组合物，以合适的口服、肠胃外、直肠、局部和经皮给药形式，通过吸入喷雾或气溶胶给药。33.组合物，其包含权利要求1至4的任一项或权利要求20至23的任一项所定义的(PR,511)-2(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-lH-吡咯-l-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B或A与至少一种用于治疗心血管性疾病的化合物的组合。34.按照权利要求33的组合物，其中用于治疗心血管疾病的化合物选自ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，P肾上腺素能阻断剂，4丐通道阻断剂，抗血栓形成剂，阿司匹林，亚硝化ACE抑制剂，亚硝化血管紧张素II受体拮抗剂，亚硝化P-肾上腺素能阻断剂和亚硝化阿司匹林。全文摘要本发明涉及由式(I)代表的(βR，δR)-2(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯(阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯)的称为A晶型和B晶型的两种结晶形式。本发明还涉及制备A和B晶型的方法，包含两种形式的药物组合物，和它们用于治疗和/或预防急性冠状动脉综合症、中风、神经变性病症例如阿尔海默氏和帕金森疾病以及自身免疫疾病例如多发性硬化的用途。文档编号C07D207/00GK101668740SQ200880010838公开日2010年3月10日申请日期2008年3月19日优先权日2007年4月13日发明者A·邦范蒂,F·尼科利,F·贝尼迪尼,S·比翁迪申请人:尼科克斯公司