钛化合物及亚胺的不对称氰化方法

专利名称：钛化合物及亚胺的不对称氰化方法
技术领域：
本发明涉及一种钛化合物及使用这种钛化合物根据亚胺的不对称氰化反应制备旋光α-氨基腈的方法。所述旋光α-氨基腈可用作药物和精细化学品合成中的中间体。
背景技术：
合成α _氨基酸的最古老、最有效且经济的方法之一是利用醛或酮与氨(或等同 物)在氰化物源存在下进行三组分Strecker反应。所得氨基腈随后水解产生相应的α -氨 基酸，如图IA中的反应所示。图IB示出了改进的Strecker反应，这是流行且广泛使用的 合成α _氨基酸的替代方法，其中使用胺代替氨并且在预先形成亚胺后进行氢氰化。尽管Strecker反应高效且通用，但该反应的催化不对称方式或亚胺的催化不对 称氢氰化直到20世纪90年代中期才见报道。从那时起，合成旋光α _氨基酸特别是非蛋白 源α-氨基酸的高效不对称方法的开发已经取得相当大的进展。有机金属催化剂和有机催 化剂也都被用在亚胺的不对称氢氰化中，以在适当氰化物源存在下制备相应的手性α -氨 基腈。虽然已报道有好到优异的结果，但许多这些催化剂体系使用价格昂贵的配体和通过 多步合成制得的催化剂以及严苛的条件如低温。因此需要改进的化合物和方法。

发明内容
本发明提供了用于不对称合成反应的钛催化剂，所述钛催化剂通过使经水与钛醇 盐接触获得的反应混合物与通式(a)所表示的旋光配体接触而制备， 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、酰 基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中各基团可具有取代基，或者R1、! 2、! 3和R4中的两个或更 多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；A *表示含两个或更多个碳原子且具有不 对称碳原子或轴向不对称性的基团。在一些实施方案中，所述通式(a)所表示的旋光配体可由通式(b)表示，
(b),其中Ra、Rb、Re和Rd各自为氢原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰 基，其中各基团可具有取代基，或者R^R1MT和Rd中的两个或更多个可连接在一起形成环， 所述环可具有取代基；Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个为不同的基团；带*的两个碳原子或其 中的至少一个成为不对称中心；表示为(NH)和(OH)的部分不属于A*，分别表示氨基和羟 基，对应于所述通式(a)中与Α*键合的那些基团；R5、R6、R7和R8独立地为氢原子、卤素原 子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、烷氧基、芳氧 基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，这些基团可具有取代基，并且各自可连接在 一起形成环。本发明还提供了亚胺的不对称氰化方法，所述方法包括使亚胺与氰化剂在本发明 的钛催化剂存在下反应。在一些实施方案中，所述亚胺由通式(C)表示， 其中R9和Rltl独立地为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基，其 中各基团可具有取代基，且R9不同于Rki ；R9和Rw可连接在一起形成环，所述环可具有取代 基；R11为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基、膦酸酯、膦酰基、氧化膦、 烷氧基羰基、亚硫酰基或硫氧基(sulfoxy)，其中各基团可具有取代基；R11可与R9或Riq相 连而通过碳链形成环，所述环可具有取代基。亚胺的不对称氰化方法可包括使亚胺与氰化剂在催化剂存在下反应形成旋光 α -氨基腈，其中所述催化剂以相对于亚胺约0. 5-30摩尔％的量存在，并包含钛醇盐预催 化剂(如通过使水与钛醇盐单体接触制得的部分水解的钛醇盐预催化剂)与具有和钛配位 能力的旋光化合物之间的相互作用的产物。在一些实施方案中，所述催化剂的存在量相对 于亚胺为约1-30摩尔％。在一些实施方案中，所述催化剂的存在量相对于亚胺低于10摩 尔％ (如2. 5-5.0摩尔％)。所述方法可在适合特定应用的任何温度和任何反应时间下进 行。在一些实施方案中，所述方法在_78°C到80°C之间的反应温度下进行。在一些实施方 案中，所述方法可包括使亚胺与氰化剂在催化剂存在下于高于0°C的温度和/或短于六小 时或短于两小时的反应时间下反应，收率为至少50%或在某些情况下高至定量产率，其中 获得良好到优异的对映体过量(如至少90%)的旋光α-氨基腈。


图IA示出了经由Strecker反应及随后水解所得氨基腈来合成α -氨基酸。图IB示出了经由改进的Strecker反应及随后水解所得氨基腈来合成α -氨基酸。图2示出了根据本发明的一个实施方案，N-苄基亚苄基胺在本发明的旋光钛催化 剂和三甲基甲硅烷基腈存在下的不对称氰化。图3示出了根据本发明的一个实施方案，旋光α-氨基腈的一锅法合成。图4示出了根据本发明的一个实施方案，N-苄基亚苄基胺在本发明的旋光钛催化 齐IJ、三甲基甲硅烷基腈和氰化氢存在下的不对称氰化。图5示出了根据本发明的一个实施方案，N-苄基亚苄基胺在本发明的旋光钛催化 剂以及三甲基甲硅烷基腈和氰化氢的混合物存在下的不对称氰化。图6示出了根据本发明的一个实施方案，N-苄基亚苄基胺在本发明的旋光钛催化 齐U、三甲基甲硅烷基腈和氰化氢存在下的不对称氰化。图7示出了根据本发明的一个实施方案，N-亚苄基-1，1- 二苯基甲胺在本发明的 旋光钛催化剂、三甲基甲硅烷基腈和氰化氢存在下的不对称氰化。通过下面结合附图给出的详细描述，本发明的其他方面、实施方案和特征将变得 明了。这些附图是示意性的而非按比例绘制。为清楚起见，并非每个组成部分在每幅图中 都标出，也并未示出本发明各实施方案中对本领域技术人员理解本发明而言不是必要的每 个组成部分。通过引用结合到本文中的所有专利申请和专利均通过引用全文并入。如果存 在冲突，以本说明书(包括定义)为准。详细描述本发明涉及一种钛化合物及使用这种钛化合物根据亚胺的不对称氰化反应制备 旋光α-氨基腈的方法。本发明的化合物(如催化剂)和方法涉及可用于不对称合成反应包括碳碳键形成 反应的钛催化剂。在一些实施方案中，本发明提供了用于不对称Strecker型反应(如亚胺 的不对称氰化以合成旋光α-氨基腈)的催化剂和相关方法。本发明提供了基于由易获得 的结构单元得到的价廉且稳定的配体的高效催化剂。可有利地在温和反应条件如室温和/ 或环境条件下使用本发明的催化剂和方法来获得高产率(如>99%)和优异的对映选择性 (如> 90%、> 95%、> 98% )。本发明涉及以下发现可以使用高效催化剂及其中比以前的方法使用更少量催化 剂和更短反应时间的相关方法来高产率且高光学纯度地制备旋光α-氨基腈。旋光α-氨 基腈是药物、精细化学品等的合成中有用的中间体。在一些实施方案中，旋光α-氨基腈是 α-氨基酸的合成中有用的中间体。在一组特定的实施方案中，本发明涉及使用部分水解 的钛醇盐催化剂体系在旋光配体如三齿N-水杨基-β -氨基醇存在下进行的亚胺不对称氰 化以合成旋光α-氨基腈。如本文中所述，本发明提供了用于不对称合成反应的钛催化剂。 所述钛催化剂可通过以下步骤制备将水或水源与钛醇盐合并以形成反应混合物，然后可 使所述反应混合物与旋光配体接触。下面的术语适用于本发明中提到的任何基团，除非另有说明。术语“烷基”指含1-20个碳原 子的直链、带支链或环状烷基。在本发明的一个实 施方案中，烷基可含1-15个碳原子，例如1-10个碳原子。直链烷基的实例可包括但不限于 甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、壬基、正癸基等。带支链烷基 的实例可包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、戊基(amyl)等。环状烷基的实例可以是但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、
环辛基等。术语“烯基”指含2-20个碳原子如1-10个碳原子的直链、带支链或环状烯基，其 中存在至少一个碳-碳双键。烯基的实例可包括但不限于乙烯基、烯丙基、巴豆基、环己烯
基、异丙烯基等。术语“炔基”指含2-20个碳原子如2-10个碳原子的炔基，其中存在至少一个 碳-碳三键。实例可包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基等。
术语“烷氧基”指含1-20个碳原子如1-10个碳原子的直链、带支链或环状烷氧基， 其中烷基与带负电荷的氧原子键合。实例可包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基、正丁氧基、环戊氧基、环己氧基、薄荷氧基等。术语“芳基”指由含6-20个碳原子的简单芳环衍生得到的任何官能团或取代基。 在本发明的一个实施方案中，所述芳基可含6-10个碳原子。实例可包括但不限于苯基、萘
基、联苯基、蒽基等。术语“芳氧基”指含6-20个碳原子如6-10个碳原子的芳氧基，其中芳基与带负电 荷的氧原子键合。实例可包括但不限于苯氧基、萘氧基等。术语“芳杂环基”指含3-20个碳原子如1-10个碳原子的芳杂环基，其中芳基的至 少一个碳原子被杂原子如氮、氧或硫所替代。实例可包括但不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、 吡啶基等。术语“非芳杂环基”指含4-20个碳原子如4-10个碳原子的非芳杂环基，其中非芳 基的至少一个碳原子被杂原子如氮、氧或硫所替代。实例可包括但不限于吡咯烷基、哌啶 基、四氢呋喃基等。术语“酰基”指含2-20个碳原子如1-10个碳原子的烷基羰基和含6_20个碳原子 如1-10个碳原子的芳基羰基。术语“烷基羰基”指但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等。术语“芳基羰基”指但不限于苯甲酰基、萘甲酰基、蒽基羰基等。术语“烷氧基羰基”指含2-20个碳原子如2-10个碳原子的直链、带支链或环状烷 氧基羰基。实例可包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、正辛氧基羰基、 异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、环辛氧基羰基、L-薄荷氧基羰 基、D-薄荷氧基羰基等。术语“芳氧基羰基”指含7-20个碳原子如7-15个碳原子的芳氧基羰基。实例可 包括但不限于苯氧基羰基、α-萘氧基羰基等。术语“氨基羰基”指含氢原子、烷基、芳基的氨基羰基，并且与氮原子键合的除羰基 之外的取代基中的两个可连接在一起形成环。实例可包括但不限于异丙基氨基羰基、环己 基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、叔戊基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二异丙 基氨基羰基、二异丁基氨基羰基、二环己基氨基羰基、叔丁基异丙基氨基羰基、苯基氨基羰 基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吲哚羰基等。术语“氨基”指含氮作为关键原子的有机化合物及一类官能团。该术语指具有氢 原子、直链、带支链或环状烷基的氨基或具有芳基的氨基。与氮原子键合的两个取代基可连 接在一起形成环。具有烷基或芳基的氨基的实例可包括但不限于异丙基氨基、环己基氨基、叔丁基氨基、叔戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二异丁基氨基、二环己 基氨基、叔丁基异丙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吲哚基等。术语“卤素原子”指F、Cl、Br、I等。术语“甲硅烷基”指含2-20个碳原子的甲硅烷基，其中所述甲硅烷基可被视为烷 基的硅类似物。实例可包括但不限于三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。术语“甲硅烷氧基”指含2-20个碳原子的甲硅烷氧基。实例可包括但不限于三甲 基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基等。所有上面提到的基团均可任选具有一个或多个取代基。本发明的上下文中“具有 一个或多个取代基”意味着以上化合物的至少一个氢原子可被F、Cl、Br、I、0H、CN、N02、NH2、 SO2、烷基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、含氧基团、含氮基团、含硅基团等所替代。
含氧基团的实例可包括但不限于含1-20个碳原子的那些基团，如烷氧基、芳氧 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰氧基等。含氮基团的实例可包括但不限于含1-20个碳原子 的氨基、含1-20个碳原子的酰胺基、硝基、氰基等。含硅基团的实例可包括但不限于含1-20 个碳原子的那些基团，如甲硅烷基、甲硅烷氧基等。取代烷基的实例可包括但不限于氯甲基、2-氯乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、 全氟乙基、全氟己基、取代或未取代的芳烷基如苄基、二苯基甲基、三苯甲基、4-甲氧基苄 基、2-苯基乙基、枯基、α-萘基甲基、2-吡啶基甲基、2-糠基、3-糠基、2-噻吩基甲基、2-四 氢糠基、3-四氢糠基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苯氧基乙基、异丙氧基甲基、叔丁氧基甲基、 环己氧基甲基、L-薄荷氧基甲基、D-薄荷氧基甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、苯氧基甲基、 乙酰氧基甲基、2，4，6_三甲基苯酰氧基甲基、2-( 二甲基氨基)乙基、3-( 二苯基氨基)丙 基、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基等。取代烯基的实例可包括但不限于2-氯乙烯基、2，2_ 二氯乙烯基、3-氯异丙烯基寸。取代炔基的实例可包括但不限于3-氯-1-丙炔基、2-苯基乙炔基、3-苯基-2-丙 炔基、2-(2_吡啶基乙炔基)、2_四氢呋喃基乙炔基、2-甲氧基乙炔基、2-苯氧基乙炔基、 2_( 二甲基氨基)乙炔基、3-( 二苯基氨基)丙炔基、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙炔基等。取代烷氧基的实例可包括但不限于2，2，2-三氟乙氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧 基、2-苯基乙氧基、2-吡啶基甲氧基、糠氧基、2-噻吩基甲氧基、四氢糠氧基等。取代芳基的实例可包括但不限于4-氟苯基、五氟苯基、甲苯基、二甲基苯基如3， 5- 二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-异丙基苯基、3，5- 二异丙基苯基、2，6- 二异丙基苯 基、4-叔丁基苯基、2，6- 二叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3，5- 二甲氧基苯基、3，5- 二异丙氧 基苯基、2，4，6-三异丙氧基苯基、2，6- 二苯氧基苯基、4- ( 二甲基氨基)苯基、4-硝基苯基、 3，5_双(三甲基甲硅烷基)苯基、3，5_双(三甲基甲硅烷氧基)苯基等。取代芳氧基的实例可包括但不限于五氟苯氧基、2，6_ 二甲基苯氧基、2，4，6_三甲 基苯氧基、2，6- 二甲氧基苯氧基、2，6- 二异丙氧基苯氧基、4- ( 二甲基氨基)苯氧基、4-氰 基苯氧基、2，6_双(三甲基甲硅烷基)苯氧基、2，6_双(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基等。取代芳杂环基的实例可包括但不限于N-甲基咪唑基、4，5-二甲基-2-呋喃基、 5- 丁氧基羰基-2-呋喃基、5- 丁基氨基羰基-2-呋喃基等。取代的非芳杂环基的实例可包括但不限于3-甲基-2-四氢呋喃基、N-苯基-4-哌啶基、3-甲氧基-2-吡咯烷基等。取代烷基羰基的实例可包括但不限于三氟乙酰基等。取代芳基羰基的实例可包括但不限于五氟苯甲酰基、3，5-二甲基苯甲酰基、2，4， 6-三甲基苯甲酰基、2，6_ 二甲氧基苯甲酰基、2，6_ 二异丙氧基苯甲酰基、4-( 二甲基氨基) 苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、2，6_双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰基、2，6_双(三甲基甲硅烷 氧基)苯甲酰基等。含卤素原子的烷氧基羰基的实例包括2，2，2-三氟乙氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲 氧基苄氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、枯氧基羰基、α -萘基甲氧基羰基、2-吡啶基甲氧基 羰基、糠氧基羰基、2-噻吩基甲氧基羰基、四氢糠氧基羰基等。取代芳氧基羰基的实例可包括但不限于五氟苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰 基、2，4，6_三甲基苯氧基羰基、2，6_ 二甲氧基苯氧基羰基、2，6_ 二异丙氧基苯氧基羰基、 4_( 二甲基氨基)苯氧基羰基、4-氰基苯氧基羰基、2，6-双(三甲基甲硅烷基)苯氧基羰 基、2，6_双(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基羰基等。
取代氨基羰基的实例可包括但不限于2-氯乙基氨基羰基、全氟乙基氨基羰基、 4-氯苯基氨基羰基、五氟苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、2-苯基乙基氨基羰基、α -萘基甲 基氨基羰基、2，4，6-三甲基苯基氨基羰基等。取代氨基的实例可包括但不限于2，2，2-三氯乙基氨基、全氟乙基氨基、五氟苯基 氨基、苄基氨基、2-苯基乙基氨基、α-萘基甲基氨基、2，4，6_三甲基苯基氨基等。一方面，本发明涉及用于不对称合成反应如亚胺的不对称氰化的钛催化剂。所述 钛催化剂可通过使包含钛醇盐的反应混合物与旋光配体接触而制备。所述包含钛醇盐的反 应混合物可通过将水、钛醇盐和任选的其他组分如溶剂、水解剂、添加剂等合并获得。在一 些实施方案中，所述钛醇盐在没有水的情况下可呈单体形式，而一旦与水接触即可产生部 分水解的钛醇盐物质即“预催化剂”。本文中所用的“预催化剂”可指一旦活化即可在反应 中产生活性催化剂物质的化学物质。例如所述部分水解的钛醇盐预催化剂可与旋光配体结 合形成催化剂。本文中所用的术语“催化剂”包括参与反应的活性形式催化剂以及可原位 转化成活性形式催化剂的催化剂前体(如预催化剂)。在一些实施方案中，钛催化剂的制备中使用的钛醇盐可为通式(d)所表示的化合 物，Ti(0R，)XY(4_X) (d)其中R’为烷基或芳基，其中各基团可具有取代基；Y是卤素原子、烷基、芳基或 酰基；χ是0-4的整数。在一些实施方案中，R’为烷基，如乙基、正丁基、正丙基、异丙基 等。在一些情形下，Y是卤素原子或酰基，如乙酰丙酮化物。例如，所用的钛醇盐可为 Ti (OMe) 4、Ti (OEt) 4、Ti (On-Pr) 4、Ti (Oi-Pr) 4、Ti (On-Bu) 4、TiCl(Oi-Pr)3 或[EtOCOCH = C(O)MeJ2Ti(Oi-Pr)20在一些实施方案中，R，为芳基。本发明的钛化合物(如催化剂)可由通过使水与钛醇盐单体接触而获得的部分水 解的钛醇盐的反应混合物与通式(a)所表示的旋光配体制备， 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、酰 基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中各基团可具有取代基，或者R1、! 2、! 3和R4中的两个或更 多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；A *表示含两个或更多个碳原子且具有不 对称碳原子或轴向不对称性的基团。在某些情况下，R1、R2、R3或R4可为任选地具有一个或多个取代基的烷基。此外， Ri、R2、R3和R4中的两个或更多个可连接在一起形成环。所述环可为脂族或芳族烃环。所形 成的环可各自稠合形成环。在一些实施方案中，脂族烃环为10元或更少元的环，如3元至 7元环，或5元或6元环。脂族烃环可具有不饱和键。芳族烃环可为6元环如苯环。例如， 当R1、! 2、! 3和R4中的两个连接在一起形成-(CH2)4-或-CH = CH-CH = CH-时，可分别形成 环己烯环(包括在脂族烃环内)或苯环(包括在芳族烃环内)。所述环可具有一个或多个 取代基，包括卤素原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、硝基、氰基、甲硅烷基和甲硅烷氧 基等ο在一组实施方案中，R1和R2为氢原子，R3和R4连接在一起形成苯环，其中所述苯 环可具有一个或多个取代基。在通式(a)中，Α*表示具有不对称碳原子或轴向不对称性的含两个或更多个碳原 子、优选2-40个碳原子的旋光基团，其可具有取代基。A*的实例包括如下结构， 其中表示为(N)和(OH)的部分不属于A *，分别表示氨基和羟基，对应于上面通式 (a)中与Α*键合的那些基团。在某些情况下，所述旋光配体由通式(b)表示， 其中Ra、Rb、Re和Rd各自为氢原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰 基，其中各基团可具有取代基，或者R^R1MT和Rd中的两个或更多个可连接在一起形成环， 所述环可具有取代基；Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个为不同的基团；带*的两个碳原子或其 中的至少一个成为不对称中心；表示为(NH)和(OH)的部分不属于A*，分别表示氨基和羟 基，对应于所述通式(a)中与Α*键合的那些基团；R5、R6、R7和R8独立地为氢原子、卤素原 子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、烷氧基、芳氧 基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其可具有取代基，其中各基团可连接在一起 形成环。在某些情况下，Ra为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基 或苄基，Rb、Re和Rd为氢原子。旋光配体的实例包括但不限于， 本发明的钛催化剂可通过使水与钛醇盐接触获得的反应混合物与如上所述通式 (a)所表示的旋光配体接触而制备。所述钛催化剂的制备还可包括使用溶剂如有机溶剂。例 如，所述反应混合物可通过在水与有机溶剂的混合物中使钛醇盐与旋光配体结合获得。在 某些情况下，所述有机溶剂可包含一定量的水。钛醇盐、水与通式(a)所表示的旋光配体的 摩尔比可在1.0 0. 1 0. 1到1.0 2.0 3.0的范围内。该范围内的任何摩尔比均可 适用于本发明。在一些实施方案中，旋光钛催化剂通过首先使钛醇盐(如四醇钛)化合物与水解 剂在有机溶剂中反应形成部分水解的钛醇盐物质来制备。在某些情况下，所述水解剂为水 或水源。所述水源(本文中称为“水”)可为例如无机水合物(如包含水分子的无机盐)。 无机水合物的实例包括但不限于 Na2B4O7 · 10H20、Na2S04 · 10H20、Na3P04 · 12H20、MgS04 · 7H20、 CuSO4 · 5H20、FeSO4 · 7H20、AlNa(SO4)2 · 12H20、AlK(SO4)2 · 12H20 等。当使用吸湿分子筛时， 可使用暴露于室外空气的商品如分子筛3A、4A等，且可使用任何粉状分子筛和粒状分子 筛。此外，也可使用十一水合硅胶或沸石作为水源。另外，当使用无机水合物或分子筛时， 在与配体(如旋光配体)反应之前可容易地将其通过过滤从反应混合物中移出。此时，基 于1摩尔的钛醇盐化合物，水的含量可为约0. 1-2. 0摩尔、或约0. 2-1. 5摩尔、或甚至约1 摩尔。加入上 述量的水并搅拌。此时，可将钛醇盐化合物预先溶解在溶剂中，而水可在加入 前在溶剂中进行稀释。水也可通过包括以雾的形式加水的方法、包括使用配有高效搅拌器 的反应容器的方法等直接加入。适用于本发明的有机溶剂的实例包括卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲 基苯等；芳烃溶剂如甲苯、二甲苯等；酯溶剂如乙酸乙酯等；和醚溶剂如四氢呋喃、二氧杂 环己环、二乙醚、二甲氧基乙烷等。在一些实施方案中，使用卤代溶剂或芳烃溶剂。加水时所用溶剂的总量基于ι毫摩尔的钛醇盐化合物可为约l_500mL、或约10-50mL。应指出，部分水解的钛前体的使用可导致亚胺不对称氰化中转化率和对映选择性的总体提高。钛醇盐与水反应的温度可为不会使溶剂冻结的任何温度。例如，所述反应可在约 室温如15-30°C下进行。根据所用溶剂的沸点，所述反应也可在更高的温度下(例如通过加 热)进行。反应所需的时间随一般条件如待加水的量、反应温度等的不同而异。在一些实 施方案中，所需的搅拌时间为约30分钟以形成钛催化剂。接下来，可加入旋光配体并搅拌。基于钛醇盐化合物和水，所述旋光配体的加入量 要使得钛与旋光配体的摩尔比为约0.5 1到1 4或该范围内的任何摩尔比。在一些实 施方案中，Ti 旋光配体的摩尔比可为约1 1到1 3。在一些实施方案中，Ti 旋光 配体的摩尔比为1 1。在一些实施方案中，所述旋光配体可溶解在溶剂中或可不溶解而直接加入。当使 用溶剂时，所述溶剂与上面加水步骤中所用的溶剂可以相同或不同。当新加入溶剂时，其量 基于1毫摩尔的钛原子可为约1-约5. OOOmL、或约1-约500mL。此时，反应温度不受特别 限制，但所述化合物通常可通过在约室温如15-30°C下搅拌约5分钟到约1小时或约30分 钟到约1小时来制备。在某些情况下，本发明的钛化合物的制备可有利地在环境条件下进行。但也应理 解，本发明的钛化合物的制备可在干燥和/或惰性气氛下或不严格符合干燥和惰性条件下 进行。惰性气体的实例包括氮气、氩气、氦气等。在搅拌反应混合物后，可获得本发明的钛化合物(如钛催化剂)。如本文中所述，旋光钛催化剂的制备中可使用一种或多种溶剂。在某些情况下，溶 剂的使用可促进钛化合物的形成。溶剂可选择为溶解钛醇盐、旋光配体、其他组分中的任何 一种或其组合以促进催化剂的形成。溶剂的实例包括卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿等；卤代 芳烃溶剂如氯苯、邻-二氯苯、氟苯、三氟甲基苯等；芳烃溶剂如甲苯、二甲苯等；酯溶剂如 乙酸乙酯等；和醚溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己环、二乙醚、二甲氧基乙烷等。在一些实施方 案中，可使用卤代烃溶剂或芳烃溶剂。在一些实施方案中，也可使用上述溶剂的混合物。旋光钛催化剂的制备中所用溶剂的总量基于钛醇盐化合物中1毫摩尔的钛原子 可为约1-约5. OOOmL或约10-约500mL。此时的反应温度不受特别限制，但反应通常可在 约15-30°C下进行。制备所述钛催化剂所需的反应时间可在约5分钟到1小时、或约30分 钟到约1小时范围内。在某些情况下，制备所述钛催化剂所需的反应时间为30分钟。本发明的一个有利特征在于如上制备的钛化合物可用于不对称催化反应而无需 进一步纯化。也就是说，可以制得所述钛化合物并直接用于后续的不对称反应，任选在制备 所述钛化合物的同一反应容器中。这可省去对纯化步骤或其他合成步骤的需要并减少废物 如溶剂和杂质的产生。本发明的一些实施方案提供了制备旋光α-氨基腈的方法。在本发明的方法中， 亚胺底物可用作起始原料。所述方法可包括使亚胺底物与氰化剂在如本文中所述的钛催化 剂存在下任选地在溶剂、添加剂等存在下反应。在某些情况下，所述亚胺为不对称亚胺，也 就是说，所述亚胺在C = N键的碳上具有至少两个不同的取代基。在某些情况下，所述亚胺 为前手性化合物，并可适当地选择为与亚胺的不对称氰化后所希望的旋光α -氨基腈产物 相对应。
在某些情况下，本发明的方法可包括使用通式(C)所表示的亚胺， 其中R9和Rltl独立地为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基，其 中各基团可具有取代基，且R9不同于Rki ；R9和Rw可连接在一起形成环，所述环可具有取代 基；R11为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基、膦酸酯、膦酰基、氧化膦、 烷氧基羰基、亚硫酰基或硫氧基，其中各基团可具有取代基；R11可与R9或Rw相连而通过碳 链形成环，所述环可具有取代基。在一些实施方案中，R9为烷基或芳基，R10为氢原子，R11为烷基或芳基。在一些实 施方案中，R9为氢原子，R10和R11独立地为烷基或芳基。R9或Rltl的实例包括但不限于苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、 2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基 苯基、4-硝基苯基、呋喃基、吡啶基、肉桂基、2-苯基乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。R11的实例包括苄基、二苯甲基、9-芴基、2-羟基苯基、4-甲氧基苯基、烯丙基、叔丁 氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基膦酰基、对甲苯基亚硫酰基、对甲苯基磺酰基、均三甲苯磺酰 基等。R11也可如在3，4-二氢异喹啉等中一样作为环的一部分。本文中所述的亚胺底物可通过本领域熟知的方法合成，例如通过醛或酮与胺缩合 制备相应的亚胺底物。所述方法涉及使用氰化剂作为不对称氰化反应中氰根离子的来源。适用于本发明 的氰化剂的实例包括但不限于氰化氢、三烷基甲硅烷基腈、丙酮合氰化氢、氰基甲酸酯、氰 化钾-乙酸、氰化钾-乙酸酐、三丁基氰化锡等。在一些实施方案中，所述氰化剂为三烷基 甲硅烷基腈。所述氰化剂可单独使用或与其它氰化剂相组合(例如以氰化剂的混合物)使 用。在一些实施方案中，所述氰化剂是三烷基甲硅烷基腈和氰化氢的混合物。例如，可将氰 化氢气体与溶剂相组合(例如作为溶解在溶剂中的气体)而添加到反应容器中。基于1摩 尔的亚胺底物，在某些情况下，所述氰化剂在反应中的用量为0. 1-3摩尔、0. 5-3摩尔(例 如0. 5-2. 5摩尔)、1-3摩尔、1. 05-2. 5摩尔，或在某些情况下为1. 5-2. 5摩尔。在一些实施 方案中，基于亚胺底物可使用1. 1当量的氰化剂。在一些实施方案中，基于亚胺底物可使用 1. 5当量的氰化剂。可以在一定时间内将所述氰化剂加到反应容器中，例如5分钟至10小 时、10分钟至5小时，或在一些情形下，30分钟至1小时。在一些实施方案中，所述方法有利地使用便宜且容易获得的氰化剂，例如氰化氢。 例如，所述方法可利用氰化氢作为氰化剂在催化量的三烷基甲硅烷基腈(例如TMSCN)存在 下进行。如本文中所述，在亚胺的不对称氰化中可使用一种或多种溶剂。溶剂的实例包括 卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿等；卤代芳烃溶剂如氯苯、邻二氯苯、氟苯、三氟甲基苯等 ’芳 烃溶剂如甲苯、二甲苯等；酯溶剂如乙酸乙酯等；醚溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己环、二乙 醚、二甲氧基乙烷等。在一些实施方案中，所述溶剂为卤代烃溶剂或芳烃溶剂。所述溶剂可单独地或以溶剂的混合物组合地使用。在一些实施方案中，基于Immol作为底物的亚胺，所 用溶剂的总量可为约0. l_5mL，或在某些情况下为0. 2-lmL。本文中所述的反应可通过用如本文中所述的方法制备旋光钛催化剂，然后向所述 钛催化剂中加入亚胺底物和氰化剂来进行。所得混合物可在任何反应温度如-78至80°C或 更高的温度下搅拌约15分钟到6小时，以生成旋光α-氨基腈产物。在一些实施方案中， 在约O至30°C的反应温度下搅拌所述混合物。在一些实施方案中，本发明的方法包括在不对称反应中使用基于1摩尔亚胺量为 0. 01-30摩尔％、0. 25-10摩尔％、2. 5-10摩尔％、或2. 5-5. 0摩尔％的钛催化剂(就钛原子 而言)° 所述不对称氰化反应进行的温度可为不会使反应组分包括催化剂、亚胺底物、氰 化剂或其他任选组分包括溶剂和添加剂冻结的任何温度。在某些情况下，所述反应可在约 室温如15-30°C下进行。根据所用溶剂的沸点，所述反应也可在更高的温度下(例如通过加 热)进行。反应所需的时间随一般条件如反应温度等的不同而异。在某些情况下，反应时 间为6小时或更短、4小时或更短、2小时或更短、1小时或更短、45分钟或更短、30分钟或更 短、或者在某些情况下为15分钟或更短。在一些实施方案中，所需的搅拌时间为约15-60 分钟以高产率且高对映选择性地形成旋光α-氨基腈产物。在某些情况下，所述不对称氰化反应可有利地在环境条件下进行。但也应理解，本 发明的钛化合物的制备可在干燥和/或惰性气氛下或不严格符合干燥和惰性条件下进行。 惰性气体的实例包括氮气、氩气、氦气等。在搅拌反应混合物后，可获得所述旋光α-氨基
腈产物。在一些实施方案中，亚胺的不对称氰化中也可使用添加剂。例如，添加剂可加到包 含钛催化剂、亚胺底物、氰化剂和/或溶剂的混合物中。添加剂可在反应过程中，即钛催化 剂的制备过程中和/或亚胺底物的氰化过程中的任何时间加入。所述添加剂可为例如包含 至少一个羟基的物质(如水、醇、二醇、多元醇等)。在一些实施方案中，所述添加剂为水。 在一些实施方案中，所述添加剂为醇。适用作添加剂的醇的实例包括脂族醇和芳族醇(其 中各基团可具有取代基)和/或其组合。在某些情况下，所述醇为烷基醇，包括含10个或 更少碳原子的直链、带支链或环状烷基醇。烷基醇的一些实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙 醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、环戊醇、环己醇等。所述烷基醇可具有一个或多个取代基，包括 卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。含卤素原子的烷基醇的实例包括含10个或 更少碳原子的卤代烷基醇如氯甲醇、2-氯乙醇、三氟甲醇、2，2，2_三氟乙醇、全氟乙醇、全 氟己醇等。在某些情况下，所述醇可为芳族醇，包括含6-20个碳原子的芳基醇。芳基醇的一 些实例包括苯酚、萘酚等。所述芳基醇在芳基上可具有一个或多个取代基，包括商素原子如 氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等或含20个或更少碳原子的烷基。含卤素原子的芳基醇的 实例包括含6-20个碳原子的卤代芳基醇如五氟苯酚等。含烷基的芳基醇的实例包括二甲 基苯酚、三甲基苯酚、异丙基苯酚、二异丙基苯酚、叔丁基苯酚、二叔丁基苯酚等。在某些情况下，所述添加剂可包含超过一个羟基。例如，所述添加剂可为二醇或多 元醇。在某些情况下，基于亚胺底物的量，所述添加剂的添加量可为0.25当量、0.5当量、1. O当量、1. 5当量、2. O当量或更多。在某些情况下，所述添加剂可作为纯试剂加入或作为溶剂中的溶液加入。在某些情况下，所述添加剂可为一种或多种化合物。在一些实施方案中，当使用水作为不对称氰化反应中的添加剂时，钛催化剂可通过使用无机水合物作为水解剂来制备。在一些实施方案中，当使用醇作为不对称氰化反应 中的添加剂时，钛催化剂可通过使用甲苯中的残余水(如200-400ppm)作为水解剂来制备。在一组实施方案中，当在亚胺的不对称氰化中使用水或醇(如正丁醇)作为添加 剂时，使用本文中所述的钛催化剂可观察到高催化活性和对映选择性。在一些实施方案中， 加入0. 5当量的水或1. 0当量的正丁醇时，亚胺底物可在15分钟内基本完全转化为所希望 的旋光α -氨基腈。在某些情况下，可观察到至少80% ee、至少85% ee、至少90% ee、至 少95% ee、至少98% ee的对映选择性。在一个特定的实施方案中，亚胺的不对称氰化可用 2. 5-5摩尔％的如本文中所述的钛催化剂在室温下进行，在15分钟内以大于99%的产率生 成对映选择性高达98% ee的产物。在某些情况下，本发明的方法可包括“一锅法”合成。也就是说，本发明可涉及(至 少)三组分一锅法合成α-氨基腈。术语“一锅法”反应是本领域熟知的，是指可在一个步 骤中生成产物的化学反应(否则可能需要多步合成)和/或包括一系列可在单个反应容器 中进行的步骤的化学反应。一锅法可省去对中间体分离(如纯化)及其他合成步骤的需 要，同时减少废物(如溶剂、杂质)产生。此外，可减少合成这类化合物所需的时间和成本。 在一个实施方案中，“一锅法”合成可包括将至少一些反应组分同时加入单个反应室中。在 一个实施方案中，“一锅法”合成可包括将各试剂依次加入单个反应室中。在一些实施方案 中，亚胺的不对称氰化可以按一锅法反应进行，其中使用醛和胺作为底物原位形成亚胺底 物。例如，在某些情况下，亚胺可通过使羰基化合物在伯胺存在下反应而原位生成。图3示 出了根据本发明一个实施方案的α "氨基腈的“一锅法”合成。尽管本文已经描述和举例说明本发明的几个实施方案，但本领域普通技术人员容 易想出用于实施本文所述的功能和/或获得本文所述的结果和/或一个或多个优点的各种 其它方式和/或结构，这些变动和/或修改都被认为在本发明的范围内。更通常地，本领 域技术人员容易认识到，本文所述的所有参数、尺寸、材料和构造是说明性的，实际参数、尺 寸、材料和/或构造取决于利用本发明教导的具体应用。本领域技术人员会认识到或能够 仅使用常规实验确定本文所述的本发明具体实施方案的许多等同方案。因此，要理解的是， 前述实施方案仅作为实例给出，在所附权利要求及其等同物的范围内，本发明可以以不是 具体描述和要求保护的其它方式实施。本发明涉及本文所述的各个特征、体系、制品、材料、 试剂盒和/或方法。此外，如果这些特征、体系、制品、材料、试剂盒和/或方法并不相互不 一致，则两个或更多个这类特征、体系、制品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合也包括在 本发明的范围内。除非明确作出相反的说明，本说明书和权利要求书中所用的量词“一个”或“一种” 应理解为是指“至少一个”或“至少一种”。本说明书和权利要求书中的用语“和/或”应被理解为是指“其中任一或两者”的 要素如此连接，即在一些情况下要素联合存在和在另一些情况下要素分别存在。除非明确 地作出相反的说明，不是通过“和/或”用语具体指明的要素的其它要素可任选存在，无论与具体指明的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当与开放式词语如“包 含”、“包括”联用时，“A和/或B”可以在一个实施方案中是指A但无B (任选包括不是B的 要素)；在另一实施方案中是指B但无A(任选包括不是A的要素)；在再一实施方案中是指 A和B (任选包括其它要素)等。本说明书和权利要求书中所用的“或”应被理解为具有与如上定义的“和/或”相 同的含义。例如，当隔开一串要素项时，“或”或“和/或”应被解释为包括性的，即包括许 多或一连串要素中的至少一个，而且包括多于一个的要素项和任选包括其它未列举的项。 只有清楚作出相反说明的用语，如“仅一个”或“恰好一个”或在权利要求书中使用时的 “由...组成”是指包括许多或一连串要素中的恰好一个要素。通常，当前面带有排他性术 语，如“任一”、“之一”、“仅一个”或“恰好一个”时，本文所用的术语“或”只应被解释为表示 排他性的择一选择(即“这个或那个但非两者”)。权利要求书中所用的“基本由...组成” 具有如专利法领域中所用的其普通含义。如本文说明书和权利要求书中所用的，针对一串的一个或多个要素的用语“至少 一个”应被理解为是指选自该一串要素中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一 定包括该一串要素中具体列举的各个和每个要素中的至少一个，且不排除该一串要素中的 任何要素组合。这种定义也允许任选存在除用语“至少一个”所针对的一串要素中具体指 明的要素以外的要素，无论与具体 指明的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实 例，“A和B的至少一个”(或等同地，“A或B的至少一个”，或等同地，“A和/或B的至少一 个”)可以在一个实施方案中是指至少一个A，任选包括多于一个A且不存在B (任选包括不 是B的要素)；在另一实施方案中是指至少一个B，任选包括多于一个B且不存在A (任选包 括不是A的要素)；在再一实施方案中是指至少一个A，任选包括多于一个A和至少一个B， 任选包括多于一个B (任选包括其它要素)；等等。在权利要求书以及在上述说明书中，所有过渡用语，如“包含”、“包括”、“带有”、 “具有”、“含有”、“涉及”、“拥有”等都理解为是开放式的，即是指包括但不限于。如United States Patent Office Manual of PatentExamining Procedures, Section 2111.03 中所 述，只有过渡用语“由...组成”和“基本由...组成”分别是封闭式或半封闭式的过渡用语。
实施例下面参照实施例更具体地说明本发明。但本发明不限于这些实施例。实施例1下面的实施例描述了制备如本文中所述的钛化合物(如催化剂)的一般过程。将 Ti (On-Bu) 4(0· 5mmol)和0. 1当量的Na2B4O7 · IOH2O置于手套箱的反应小瓶中，并加入3mL 干燥的甲苯(10-30ppm的水)。将溶液在氮气氛中于室温下搅拌18h。然后过滤溶液并加 入干燥的甲苯(10-30ppm的水)以形成IOmL溶液，将该溶液再搅拌24_72h以获得0. 05M 的部分水解的Ti (On-Bu)4预催化剂的甲苯溶液。或者，使用含100-400ppm水的甲苯制备部分水解的Ti-醇盐预催化剂。将 Ti (On-Bu) 4(0. 5mmol)置于手套箱的反应小瓶中，并加入IOmL含100-400ppm水的甲苯。将 溶液于室温下搅拌l_18h以得到0. 05M的部分水解的Ti (On-Bu)4预催化剂的甲苯溶液。
这两种方法也可在没有保持严格惰性的条件下进行，如将甲苯加在手套箱外并搅 拌所希望的时间。最后，通过将0. 05M的部分水解的Ti (On-Bu)4的甲苯溶液(200微升)与100-500微升甲苯中的表1所示的旋光配体搅拌5-30分钟来原位制备手性钛催化剂。实施例2下面的实施例描述钛化合物在如本文中所述的亚胺不对称氰化中使用的一般过 程。将根据实施例1中所述方法制备的手性钛催化剂用在图2所示的不对称氰化反应 中。将该手性钛催化剂(基于亚胺底物，10摩尔％)置于烧瓶中，并加入N-苄基亚苄基胺 (0. 2mmol)和三甲基甲硅烷基腈(基于亚胺底物，0. 1-2当量)。将所得物质于室温下搅拌 20小时，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表1中。实施例3以与实施例2中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表1中所示的 旋光配体。结果示于表1中。实施例4以与实施例2中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表1中所示的 旋光配体。结果示于表1中。实施例5以与实施例2中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表1中所示的 旋光配体且反应于室温下搅拌47小时。结果示于表1中。实施例6以与实施例2中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表1中所示的 旋光配体。结果示于表1中。表1 用于亚胺的不对称氰化的配体的筛选 实施例7在下面的实施例中用醇作为添加剂进行不对称氰化反应。手性钛催化剂通过将甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4与实施例4中所示的旋光配体搅拌30分钟来原位制 备，部分水解过程中的水含量和Ti 水的毫摩尔比如表2所示。然后，按如下一般过程将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将 该手性钛催化剂(基于亚胺底物，10摩尔％ )置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺 (0. 2mmol)、三甲基甲硅烷基腈(相对于亚胺底物，2当量)和作为添加剂的丁醇(基于亚胺 底物，1. 0当量)。将所得物质于室温下搅拌2小时，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产 率和对映体过量(ee)。结果示于表2中。实施例8以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是反应于室温下搅拌4 小时。结果示于表2中。实施例9以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物为 1. 5当量的丁醇且反应于室温下搅拌1小时。结果示于表2中。实施例10以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物为 0.5当量的丁醇。结果示于表2中。实施例11以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解 齐U，部分水解过程中的水含量和Ti 水的毫摩尔比如表2所示。结果示于表2中。实施例12以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解 齐U，部分水解过程中的水含量和Ti 水的毫摩尔比如表2所示。反应于室温下搅拌15分 钟。结果示于表2中。实施例13以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(基于亚胺底 物为0. 5当量)作为添加剂且反应于室温下搅拌15分钟。结果示于表2中。实施例14以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(基于亚胺底 物为0. 5当量)作为添加剂且反应于室温下搅拌30分钟。结果示于表2中。实施例15以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(基于亚胺底 物为0.5当量)作为添加剂。结果示于表2中。实施例16以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(基于亚胺底 物为1.0当量)作为添加剂。结果示于表2中。实施例17以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(基于亚胺底物为1.5当量)作为添加剂。结果示于表2中。实施例18以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(基于亚胺底 物为0.5当量)作为添加剂。结果示于表2中。实施例19以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(基于亚胺底 物为0. 25当量)作为添加剂且反应于室温下搅拌15分钟。结果示于表2中。实施例20以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(基于亚胺底 物为0.25当量)作为添加剂且反应于室温下搅拌1小时。结果示于表2中。实施例21以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解 齐U，部分水解过程中的水含量和Ti 水的毫摩尔比如表2所示。使用水(基于亚胺底物为 0. 5当量)作为添加剂且反应于室温下搅拌15分钟。结果示于表2中。实施例22以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解 齐U，部分水解过程中的水含量和Ti 水的毫摩尔比如表2所示。使用水(基于亚胺底物为 0. 5当量)作为添加剂且反应于室温下搅拌45分钟。结果示于表2中。实施例23以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解 齐U，部分水解过程中的水含量和Ti 水的毫摩尔比如表2所示。使用水(基于亚胺底物为 0. 25当量)作为添加剂且反应于室温下搅拌15分钟。结果示于表2中。实施例24以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解 齐U，部分水解过程中的水含量和Ti 水的毫摩尔比如表2所示。使用水(基于亚胺底物为 0. 25当量)作为添加剂且反应于室温下搅拌30分钟。结果示于表2中。实施例25以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解 齐U，部分水解过程中的水含量和Ti 水的毫摩尔比如表2所示。使用水(亚胺底物为0.25 当量)作为添加剂且反应于室温下搅拌1小时。结果示于表2中。表2 添加剂与不同的部分水解的Ti (OnBu)4的影响 实施例26在下面的实施例中用醇作为添加剂进行不对称氰化反应。手性钛催化剂通过将甲 苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4与如实施例4中所示的旋光配体及部分水解过程中 的残余水(200ppm)搅拌30分钟来原位制备。然后按如下一般过程将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性 钛催化剂(基于亚胺底物为10摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0. 2mmol)、 三甲基甲硅烷基腈(相对于亚胺底物为1. 5当量)和作为添加剂的丁醇(基于亚胺底物为 1. 0当量)。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率 和对映体过量(ee)。结果示于表3中。实施例27以与实施例26中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用Ti (OEt)4来制 备手性钛催化剂。结果示于表3中。实施例28以与实施例26中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用11(01 104来制 备手性钛催化剂。结果示于表3中。表3 由不同Ti醇盐单体制得的部分水解的Ti醇盐的影响 实施例29在下面的实施例中，不对称氰化反应没有在严格符合惰性条件下进行。手性钛催 化剂通过将甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4与如实施例4中所示的旋光配体及部 分水解过程中的残余水(200ppm)搅拌30分钟来原位制备。然后按如下一般过程将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性 钛催化剂(基于亚胺底物为10摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0. 2mmol)、 三甲基甲硅烷基腈(相对于亚胺底物为2. 0当量)和作为添加剂的丁醇(基于亚胺底物为 1. 0当量)。将所得物质于室温下搅拌15分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和 对映体过量(ee)。结果示于表4中。
实施例30以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物 为5摩尔％的手性钛催化剂。结果示于表4中。实施例31以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物 为2.5摩尔％的手性钛催化剂。结果示于表4中。实施例32以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物 为2. 5摩尔％的手性钛催化剂且反应于室温下搅拌30分钟。结果示于表4中。实施例33以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物 为1.0摩尔％的手性钛催化剂。结果示于表4中。实施例34以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物 为1. 0摩尔％的手性钛催化剂且反应于室温下搅拌30分钟。结果示于表4中。实施例35以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物 为5. 0摩尔％的手性钛催化剂和1. 5当量的TMSCN。结果示于表4中。实施例36以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物 为5. 0摩尔％的手性钛催化剂和1. 5当量的TMSCN，且反应于室温下搅拌30分钟。结果示 于表4中。实施例37以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物 为5. 0摩尔％的手性钛催化剂和1. 0当量的TMSCN，且反应于室温下搅拌30分钟。结果示 于表4中。实施例38以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用基于亚胺底物 为5. 0摩尔％的手性钛催化剂和1. 05当量的TMSCN，且反应于室温下搅拌1小时。结果示 于表4中。表4 催化剂和TMSCN的浓度对N-苄基亚苄基胺的氰化的影响 实施例39在下面的实施例中，按如下一般过程进行不对称氰化反应。手性钛催化剂通过将 含200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4与如表5中所示的旋光配体(在含 200ppm水的甲苯中)搅拌30分钟来原位制备。然后将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(基于 亚胺底物为5摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0. 2mmol)、三甲基甲硅烷基 腈(相对于亚胺底物为1. 5当量)和作为添加剂的丁醇(基于亚胺底物为1. 0当量)。将 所得物质于室温下搅拌15-60分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量 (ee)。结果示于表5中。实施例40以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的 旋光配体。结果示于表5中。实施例41以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的 旋光配体。结果示于表5中。实施例42以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的 旋光配体。结果示于表5中。实施例43以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的 旋光配体。结果示于表5中。实施例44以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的 旋光配体。结果示于表5中。表5 手性配体对N-苄基亚苄基胺的氰化的影响 实施例45[156]在下面的实施例中，按如下一般过程进行不对称氰化反应。手性钛催化剂通 过将含200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4与如实施例4中所示的旋光配 体(在含200ppm水的甲苯中)搅拌30分钟来原位制备。[157]然后将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂 (亚胺底物为5摩尔％)置于烧瓶中，依次加入如表6中所示的亚胺(0. 2mmol)、三甲基甲 硅烷基腈(相对于亚胺底物，1. 5当量)和作为添加剂的丁醇(基于亚胺底物，1. O当量)。 将所得物质于室温下搅拌15-60分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过 量(ee)。结果示于表6中。实施例46[158]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例47[159]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例48[160]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例49
[161]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例50[162]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例51 [163]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例52[164]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例53[165]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例54[166]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例55[167]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例56[168]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例57[169]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例58[170]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例59[171]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例60[172]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例61[173]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例62
[174]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例63
[175]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例64[176]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例65[177]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例66[178]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例67[179]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例68[180]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物进行分析。结 果示于表6中。实施例69[181]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物进行分析。结 果示于表6中。实施例70[182]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物进行分析。结 果示于表6中。实施例71[183]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物进行分析。结 果示于表6中。实施例72[184]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物进行分析。结 果示于表6中。实施例73[185]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物进行分析。结 果示于表6中。实施例74[186]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。实施例75[187]以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中 所示的亚胺底物。结果示于表6中。表6.亚胺的不对称氰化的底物范围 实施例76在下面的实施例中，按下面过程进行一锅法不对称氰化反应，如图3中所示。手性 钛催化剂通过将含200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4与图3中所示的手 性配体(在含200ppm水的甲苯中)搅拌30分钟来原位制备。在单独的烧瓶中将苯甲醛(0. 2mmol)和苄胺(0. 2mmol)搅拌10_30分钟以原位形成亚胺。然后向烧瓶中加入手性钛催化剂(基于醛或胺底物为5摩尔％)和三甲基甲硅烷基腈(0. 4mmol)。将所得物质于室温下搅拌15分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产 率和对映体过量(ee)。所得产物的产率> 99%，对映体过量为74%。实施例77在下面的实施例中，按如下一般过程在HCN存在下进行图4所示的不对称氰化反 应。手性钛催化剂通过将含200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4与实施例 4中所示的旋光配体(在含200ppm水的甲苯中)搅拌30分钟来原位制备。然后将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(基于 亚胺底物为5摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0. 2mmol)、三甲基甲硅烷基 腈(相对于亚胺底物为1. 5当量)和HCN(0. 02mmol)的0. 8M甲苯溶液(基于亚胺底物为 1.0当量)。将所得物质于室温下搅拌。在60分钟和15小时取中间样品，进行NMR和HPLC 分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表7中。实施例78以与实施例77中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用0. 04mmol的 HCN。结果示于表7中。实施例79以与实施例77中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用0. IOmmol的 HCN。结果示于表7中。实施例80以与实施例77中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用0. 15mmol的 HCN。结果示于表7中。实施例81以与实施例77中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用0. 2mmol的HCN。 结果示于表7中。表7.利用TMSCN作为氰化物源和HCN作为质子源的苄亚胺氰化 实施例82在下面的实施例中，按如下一般过程在HCN存在下进行图5所示的不对称氰化反 应。在该试验中，CN—的总浓度保持在相对于亚胺底物为1. 1当量。手性钛催化剂通过将含 200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4与如实施例4中所示的旋光配体(在 含200ppm水的甲苯中)搅拌30分钟来原位制备。然后将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(基于 亚胺底物为5摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0. 2mmol)、三甲基甲硅烷基 腈(0. 17mmol)和HCN的0. 8M甲苯溶液(0. 06mmol)。将所得物质于室温下搅拌。在60分 钟时取样，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表8中。实施例83以与实施例77中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用0. Ilmmol的 TMSCN和0. Ilmmol的HCN。结果示于表8中。实施例84以与实施例77中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用0. 06mmol的 TMSCN和0. 17mmol的HCN。结果示于表8中。表8.利用TMSCN和HCN的混合物作为氰化物源的苄亚胺氰化 实施例85在下面的实施例中，按如下一般过程使用HCN作为主要的氰化剂并在少量三甲基 甲硅烷基腈(TMSCN)存在下进行图6所示的不对称氰化反应。在该试验中，CN_的总浓度保 持在相对于亚胺底物为1. 1当量。手性钛催化剂通过将含200ppm水的甲苯中所需量的部 分水解的Ti (On-Bu) 4与如实施例4中所示的旋光配体(在含200ppm水的甲苯中)搅拌30 分钟来原位制备。然后将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(基于 亚胺底物为5摩尔％ )置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0. 2mmol)和三甲基甲硅烷 基腈(0. Ilmmol)。室温下使用注射泵将HCN(0. llmmol)的0. 8M甲苯溶液在1小时内缓慢 加入此搅拌溶液中。加入后，再将反应混合物搅拌15分钟，取样进行NMR和HPLC分析来确 定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表9中。
实施例86以与实施例85中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用0. 05mmol的 TMSCN和0. 17mmol的HCN。结果示于表9中。实施例87以与实施例85中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用0. 02mmol的 TMSCN和0. 20mmol的HCN。结果示于表9中。实施例88 以与实施例85中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用0. Olmmol的 TMSCN和0. 2Immol的HCN。结果示于表9中。表9.利用HCN作为氰化物源在TMSCN存在下苄亚胺的氰化 实施例89在下面的实施例中，按如下一般过程利用HCN作为主要的氰化剂在少量三甲基甲 硅烷基腈(TMSCN)存在下进行图7所示的不对称氰化反应。在该试验中，CN-的总浓度保 持在相对于亚胺底物为1. 1当量。手性钛催化剂通过将含200ppm水的甲苯中所需量的部 分水解的Ti (On-Bu) 4与如实施例4中所示的旋光配体(在含200ppm水的甲苯中)搅拌30 分钟来原位制备。然后将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(基于 亚胺底物为5摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-亚苄基-1，1-二苯基甲胺(0. 2mmol)和 三甲基甲硅烷基腈(0. Ilmmol)。室温下使用注射泵将HCN(0. Ilmmol)的0. 8M甲苯溶液在 45分钟内缓慢加入此搅拌溶液中。加入后，再将反应混合物搅拌15分钟，取样进行NMR和 HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。转化率和对映体过量的值分别为95%和 97%。
权利要求
一种用于不对称合成反应的钛催化剂，所述钛催化剂通过使水与钛醇盐接触获得的反应混合物与通式(a)所表示的旋光配体接触而制备，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中各基团可具有取代基，或者R1、R2、R3和R4中的两个或更多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；和A＊表示含两个或更多个碳原子且具有不对称碳原子或轴向不对称性的基团。FPA00001070678100011.tif
2.权利要求1的钛催化剂，其中所述通式(a)所表示的旋光配体由通式(b)表示， 其中Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰基，其中各 基团可具有取代基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的两个或更多个可连接在一起形成环，所述环可 具有取代基；R^RlMT和Rd中的至少一个为不同的基团；带*的两个碳原子或其中的至少一 个成为不对称中心；表示为(NH)和(OH)的部分不属于A*，分别表示氨基和羟基，对应于所 述通式(a)中与Α*键合的那些基团；R5> R6> R7和R8独立地为氢原子、卤素原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、烷 氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其 可具有取代基，其中各基团可连接在一起形成环。
3.权利要求2的钛催化剂，其中Ra为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基或苄基，Rb、Rc和Rd为氢原子。
4.权利要求2或3的钛催化剂，其中所述旋光配体具有以下结构，
5.一种亚胺的不对称氰化方法，所述方法包括使亚胺与氰化剂在权利要求1-4中任一 项的钛催化剂的存在下反应。
6.根据权利要求5的亚胺的不对称氰化方法，其中所述方法在含至少一个羟基的添加 剂的存在下进行。
7.根据权利要求5或6的亚胺的不对称氰化方法，其中所述亚胺由通式(c)所表示， 其中R9和Rltl独立地为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基，其中各基团 可具有取代基，且R9不同于Rici;R9和Rki可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；R11为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基、膦酸酯、膦酰基、氧化膦、 烷氧基羰基、亚硫酰基或硫氧基，其中各基团可具有取代基；Rn可与R9或Rw相连而通过碳链形成环，所述环可具有取代基。
8.根据权利要求5或6的亚胺的不对称氰化方法，其中所述氰化剂为氰化氢、三烷基甲 硅烷基腈、丙酮合氰化氢、氰基甲酸酯、氰化钾_乙酸、氰化钾_乙酸酐或三丁基氰化锡。
9.根据权利要求5或6的亚胺的不对称氰化方法，其中所述氰化剂为三烷基甲硅烷基腈。
10.根据权利要求5的亚胺的不对称氰化方法，其中所述氰化剂为三烷基甲硅烷基腈和氰化氢的混合物。
11.根据权利要求6的亚胺的不对称氰化方法，其中所述添加剂为醇、二醇、多元醇、酚 或水。
12.根据权利要求5-11中任一项的亚胺的不对称氰化方法，其中所述亚胺通过在伯胺 存在下使羰基化合物反应而原位生成。
全文摘要
本发明涉及用于不对称合成反应的钛催化剂，所述钛催化剂通过使水与钛醇盐接触获得的反应混合物与通式(a)所表示的旋光配体接触而制备，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、烷基等，A＊表示含两个或更多个碳原子且具有不对称碳原子或轴向不对称性的基团。本发明还涉及亚胺的不对称氰化方法，其中所述方法包括使亚胺与氰化剂在所述钛催化剂的存在下反应。
文档编号C07F7/28GK101848916SQ200880108848
公开日2010年9月29日 申请日期2008年9月26日 优先权日2007年3月29日
发明者克里斯蒂娜·查伊, 吉永一彦, 巴拉穆鲁甘·拉马林加姆, 永田卓司, 阿卜杜勒·马吉德·塞亚亚德 申请人:新加坡科技研究局;三井化学株式会社