专利名称：瑞巴派特粗品的提纯方法
瑞巴派特粗品的提纯方法
涉及领域
本发明涉及瑞巴派特的生产，尤其是对瑞巴派特粗品的提纯，属于有机化合物合成与分离技术领域。
背景技术：
瑞巴派特是一种喹诺酮化合物，其化学名称为2-(4-氯苯甲酰胺
基)-3-(1， 2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸，可用于制备胃粘膜保护剂，有预防溃疡发生和促进溃疡愈合作用，能够增加胃粘膜血流量、前列腺素E2的合成和胃粘液分泌，清除氧自由基，促进消化性溃疡的愈合及炎症的改善。
(vi) (a) (b)
式(Vi)是瑞巴派特的结构式，其粗品(Vi，)通常采用以下三种方法合成，所获瑞巴派特粗品经进一步提纯，然后再用于制备胃粘膜保护剂等。
方法一，美国专利US4578381提出，用溴、N-溴代琥珀酰亚胺或类似物溴化N-乙酰乙酰苯胺，然后用硫酸闭环得到溴甲基喹诺酮(i);接着，在甲、乙醇钠的溶液中，溴甲基喹诺酮(i)与乙酰胺基丙二酸二乙酯(ii)反应得到喹诺酮丙二酸二乙酯化合物(iii)，在盐
酸溶液中喹诺酮丙二酸二乙酯化合物(iii)脱除乙酰基得到喹诺酮氨基酸化合物(iv)，该化合物(iv)在碱性条件下与对氯苯甲酰氯(v)进行酰化反应得到瑞巴派特粗品(Vi，)。其反应过程如下式所示
方法二，溴甲基喹诺酮(i)的制备与方法一相同，然后在甲、乙醇钠的溶液中，溴甲基喹诺酮(i)与对氯苯甲酰氨基二乙酸二乙
酯(vii)反应得到化合物(viii)，然后经碱化、酸化得到瑞巴派特粗品(Vi')。其反应过程如下式所示
方法三，Morita等人在1991年提出，溴甲基喹诺酮(i)在POCl3条件下得到化合物(ix)，化合物(ix)与化合物(x)反应得到(xi)，然后经过开环得到化合物(xii)，接着在环氧丙垸和盐酸的条件下脱
4除甲酯和氧代氯化，得到化合物(Xiii)，最后，化合物(Xiii)在碱
性条件下与对氯苯甲酰氯(v)进行酰化反应得到瑞巴派特粗品(vi')。
其反应过程如下式所示
(vi 〕 (v) (xiii) (xii)
上述三种制备方法，其反应步骤较多，涉及多种反应物和中间产
物，因此，反应制得的瑞巴派特粗品(vi')必须经过提纯才能用于后
道应用。现有技术中，通常采用脱色精制的方法对瑞巴派特粗品进行
提纯，但是，提纯后的瑞巴派特，其纯度难以超过99.5%，这种状况 制约了瑞巴派特胃粘膜保护剂的制备与使用。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术存在的上述问题，提供一种瑞巴派 特粗品的提纯方法，以获得纯度大于99.5%的瑞巴派特，满足其在制 药等方面的使用要求。
本发明的技术解决方案是
瑞巴派特粗品的提纯方法，在醇水混合溶剂中加入碱，使瑞巴派 特粗品全溶解，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，然后滴加浓盐酸， 调节PH到2-3，析出固体物，过滤烘干，得到提纯后的瑞巴派特，
5其特征在于所加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于3:1。
进一步地，上述的瑞巴派特粗品的提纯方法，其中，所述瑞巴派
特粗品在加碱溶解以及加酸析出过程中，操作温度控制在15(TC以下。
更进一步地，上述的瑞巴派特粗品的提纯方法，其中，所述醇水
混合溶剂所使用的"醇"是乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO) 或N,N-二甲基甲酰胺(DMF);所述在醇水混合溶剂中加入的碱是 KOH、 NaOH或有机胺；所述浓酸是浓盐酸。
由此，本发明通过控制瑞巴派特粗品在醇水混合溶剂中溶解时所 加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于3:1，并且在加碱溶解以及加 酸析晶时的操作温度控制在15(TC以下，抑制了喹诺酮开环反应，减 少了结构与瑞巴派特非常相似的杂质(a)和(b)的产生，从而获得 纯度大于99.5%的瑞巴派特，为提升瑞巴派特在胃粘膜保护剂等制药 方面的应用程度创造了条件。
具体实施例方式
本发明以提纯瑞巴派特粗品为目的，通过分析顽固杂质的结构和 成因，针对性地提出解决办法，起到了较好的提纯效果。
如背景技术所述，本申请的发明人通过多种方法制备瑞巴派特粗 品，对其脱色精制时，纯度均难以超过99.5%。经RP-HPLC杂质分 离，以及质谱、红外光谱和氢谱全面的分析研究，发现难以去除的两 种杂质是式(a)和(b)所示的两种物质；而且，这两种物质很大程 度上来自于脱色精制过程。即精制过程中， 一方面获得了提纯后的 瑞巴派特(vi)，另一方面也产生了难以去除的杂质(a)和(b)。由于杂质(a)和(b)的结构与瑞巴派特接近，米用重结晶等方 法很难去除；而且，多次重结晶必然会损失一定量的产品，影响收率 和成本。所以，控制杂质(a)和(b)的产生，是瑞巴派特粗品提纯 的关键。本申请的发明人通过对结晶条件的探索和研究，发现采取以 下措施可以抑制杂质(a)和(b)的产生
措施1——瑞巴派特粗品在醇水混合溶剂中溶解时，所加入的碱 的量与瑞巴派特的摩尔比小于3:1，成盐后完全溶解，因碱性强度控 制在喹诺酮开环条件以下，可以减少开环产生杂质(a)和(b);
措施2——瑞巴派特粗品在加碱溶解以及加酸析晶时，操作温度 控制在150'C以下，同样可以来减少杂质(a)和(b)的产生，得到 纯度大于99.5%的瑞巴派特。
上述方法简单有效，所述醇水混合溶剂可以采用乙醇、四氢呋喃、 二甲基亚砜DMSO或N，N-二甲基甲酰胺DMF 。
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7与水配制，瑞巴派特粗品溶解时加入的碱可以是KOH、 NaOH 或者有机胺。
而且，措施1和措施2分开来实施，对于减少杂质(a)和(b) 均有效。当然，两条措施同时实施，将进一歩减少杂质(a)和(b) 的含量。
比如，瑞巴派特粗品在乙醇/水混合溶剂中溶解，加入KOH的量 与瑞巴派特摩尔比控制在2.5:1，缓慢升温，直到成盐后完全溶解， 回流10分钟，加入浓盐酸，PH调到2-3，析出大量产品，冷却到10°C 左右，抽滤得提纯后的瑞巴派特产品。经HPLC分析，杂质(a)和 (b)的含量均小于0.1%，瑞巴派特纯度大于99.5%。其过程如下
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下面以具体实例对本发明技术方案作进一步说明，其仅为典型应 用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。
K实施例13
38.5克瑞巴派特粗品，纯度97.5%，加入到300ml的30%乙醇水 溶液中，加入14克KOH，缓慢升温，直到全溶解，加入活性炭2g， 再缓慢升温到回流，回流10分钟后热过滤除去活性炭，缓慢滴加浓 盐酸，调节PH到2-3，控制温度不超过卯。C，搅拌降温120分钟， l(TC左右抽滤烘干，得瑞巴派特精品。HPLC检验，瑞巴派特含量 99.53%，杂质(a)含量0.05%、杂质(b)含量0.08%，收率95.1%。〖实施例2〗
76克瑞巴派特粗品，纯度97.8%，加入到600ml的30%乙醇水 溶液中，加入27.5克KOH，缓慢升温，直到全溶解，加入活性炭4g， 再缓慢升温到回流，回流10分钟后热过滤除去活性炭，缓慢滴加浓 盐酸，调节PH到2-3，控制温度不超过9(TC，搅拌降温100分钟， l(TC左右抽滤烘干，得瑞巴派特精品。HPLC检验，瑞巴派特含量 99.61%，杂质(a)含量0.03%、杂质(b)含量0.07%，收率96.5%。
〖实施例3〗
80克瑞巴派特粗品，纯度97.3%，加入到600ml的20%四氢呋 喃水溶液中，加入28克KOH，缓慢升温，直到全溶解，加入活性炭 4g，再缓慢升温到回流，回流10分钟后热过滤除去活性炭，缓慢滴 加浓盐酸，调节PH到2-3，控制温度不超过8(TC，搅拌降温100分 钟，l(TC左右抽滤烘干，得瑞巴派特精品。HPLC检验，瑞巴派特含 量99.60%，杂质(a)含量0.04%、杂质(b)含量0.08%，收率94.1%。
〖实施例4〗
76克瑞巴派特粗品，纯度97.8%，加入到600ml的20%DMF水 溶液中，加入55克三乙胺，缓慢升温，直到全溶解，加入活性炭4g， 再缓慢升温到回流，回流10分钟后热过滤除去活性炭，缓慢滴加浓 盐酸，调节PH到2-3，控制温度不超过11(TC，搅拌降温100分钟， l(TC左右抽滤烘干，得瑞巴派特精品。HPLC检验，瑞巴派特含量 99.58%，杂质(a)含量0.02%、杂质(b)含量0.06%，收率93.7%。
〖实施例5〗
76克瑞巴派特粗品，纯度97.8%，加入到600ml的30%DMF水 溶液中，加入27.5克KOH，缓慢升温，直到全溶解，加入活性炭4g，再缓慢升温到回流，回流10分钟后热过滤除去活性炭，缓慢滴加浓
盐酸，调节PH到2-3，控制温度不超过12(TC，搅拌降温100分钟， l(TC左右抽滤烘干，得瑞巴派特精品。HPLC检验，瑞巴派特含量 99.67%，杂质(a)含量0.02%、杂质(b)含量0.05%，收率93.2%。
〖实施例6〗
76克瑞巴派特粗品，纯度97.3%，加入到600ml的30%DMSO 水溶液中，滴加93克三正丁胺(N(CH2CH2CH2CH3)3)，缓慢升温， 直到全溶解，加入活性炭4g，再缓慢升温到回流，回流10分钟后热 过滤除去活性炭，缓慢滴加浓盐酸，调节PH到2-3，控制温度不超 过13(TC，搅拌降温100分钟，l(TC左右抽滤烘干，得瑞巴派特精品。 HPLC检验，瑞巴派特含量99.64%，杂质(a)含量0.02%、杂质(b) 含量0.05%，收率94.6%。
权利要求
1、瑞巴派特粗品的提纯方法，在醇水混合溶剂中加入碱，使瑞巴派特粗品全溶解，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，然后滴加浓盐酸，调节PH到2-3，析出固体物，过滤烘干，得到提纯后的瑞巴派特，其特征在于所加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于3∶1。
2、 根据权利要求1所述的瑞巴派特粗品的提纯方法，其特征在 于所述瑞巴派特粗品在加碱溶解以及加酸析出过程中，操作温度控 制在15(TC以下。
3、 根据权利要求1或2所述的瑞巴派特粗品的提纯方法，其特 征在于所述醇水混合溶剂所使用的醇是乙醇、四氢呋喃、二甲基亚 砜或N,N-二甲基甲酰胺。
4、 根据权利要求1或2所述的瑞巴派特粗品的提纯方法，其特 征在于所述在醇水混合溶剂中加入的碱是KOH、 NaOH或有机胺。
5、 根据权利要求1或2所述的瑞巴派特粗品的提纯方法，其特 征在于所述浓酸是浓盐酸。
全文摘要
本发明涉及瑞巴派特粗品的提纯方法，在醇水混合溶剂中加入碱，使瑞巴派特粗品全溶解后加入活性炭脱色，然后滴加浓盐酸，调节pH到2-3，析出固体物，过滤烘干得提纯后的瑞巴派特。该过程中，控制所加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于3∶1，并且在加碱溶解以及加酸析晶时的操作温度控制在150℃以下，从而抑制喹诺酮开环反应，减少了与瑞巴派特结构非常相似的两种杂质的产生，获得纯度大于99.5％的瑞巴派特，为提升瑞巴派特在胃粘膜保护剂等制药方面的应用程度创造了条件。
文档编号C07D215/227GK101463005SQ20091002879
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月8日 优先权日2009年1月8日
发明者岳年春, 斌 徐, 徐仁华 申请人:苏州中科天马肽工程中心有限公司