用于制备3-卤代-4,5-二氢-1h-吡唑的中间体的制作方法

专利名称：用于制备3-卤代-4,5-二氢-1h-吡唑的中间体的制作方法
本申请是以下申请的分案申请申请日2003年7月29日；申请号03818171.1(PCT/US2003/023820)；发明名称同上。
背景技术：
目前仍然需要其它制备3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑的方法。这些化合物包括有用的中间体，所述中间体用于制备农作物保护剂、药品和其它精细化工产品。
已有一些制备3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑方法的报道。例如，J.P.CHUPP，J.Heterocyclic Chem.1994，31，1377-1380报道，通过使相应的氧代吡唑烷与三氯氧化磷反应制备3-氯-4，5-二氢-1H-吡唑。M.V.Gorelik et al..Joumal of Organic Chemistry U.S.S.R.1985，21，773-781(Zhumal Organicheskoi Khimii 1985，21(4)，851-859的英文译文)公开了，通过从相应的3-氨基-4，5-二氢-1H-吡唑制备重氮盐中间体，从而制备3-氯-4，5-二氢-1H-吡唑。K.K.Bach et al.，Tetrahedron 1994，50(25)，7543-7556公布，通过使丙烯酸酯与肼酰氯中间体偶极环加成制备3-氯-4，5-二氢-1H-吡唑，其中肼酰氯中间体是用N-氯代琥珀酰亚胺使乙醛酸的腙发生脱羧氯化作用而形成的。仍然需要替代的方法，尤其具有更广化学结构普遍性并使用工业商业化供应的低成本试剂的方法。
发明概述 本发明涉及制备式I的3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑化合物的方法
其中L为任选取代的碳部分； 每个R独立选自任选取代的碳部分； k为0-4的整数； 且X1为卤素。
本方法包括使式II的4，5-二氢-1H-吡唑化合物与式HX1的化合物在适合溶剂中反应
其中X2为OS(O)mR1、OP(O)p(OR2)2或不同于X1的卤素； m为1或2； p为0或1； R1选自烷基和卤代烷基以及任选被1到3个选自烷基和卤素的取代基取代的苯基；而且 每个R2独立选自烷基和卤代烷基以及任选被1到3个选自烷基和卤素的取代基取代的苯基。
本发明还涉及制备式III化合物的方法
其中X1为卤素； 每个R3独立为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基； Z为N或CR5； R5为H或R3； R6为CH3、F、Cl或Br； R7为F、Cl、Br、I或CF3； R8a为C1-C4烷基； R8b为H或CH3；并且 n为0-3的整数， 该方法使用下式Ia的化合物
其中R4为H或任选取代的碳部分。
本方法的特征为通过上面所述方法制备式Ia的化合物(即一个亚类的式I化合物)。
发明详述 在本发明中，术语“碳部分”是指碳原子与4，5-二氢-1H-吡唑环骨架相连的取代基。由于碳部分L和R(包括R4)为被反应中心分开的取代基，它们可包含大量各种由现代合成有机化学方法制备的碳型基团。本发明的方法可普遍适用于各种式I起始化合物和式II产物。本领域的技术人员会发现，某些基团对卤化氢敏感，并可在反应条件下被转化。本领域的技术人员还会发现，某些基团为碱性，并可与卤化氢成盐，因此本发明的方法可能还需要其它的卤化氢。
因此“碳部分”包括烷基、烯基和炔基，它们可为直链或支链。“碳部分”还包括碳环和杂环，它们可以是饱和，部分饱和或完全不饱和环。而且，如果满足Huckel规则，不饱和环可以是芳族环。碳部分的碳环和杂环可形成包含相连在一起的多个环的多环系统。术语“碳环”是指形成环骨架的原子均为碳的环。术语“杂环”是指至少一个环骨架原子不是碳的环。“饱和碳环”是指环骨架碳原子通过单键彼此连接的环；除非另有说明，剩余的碳价被氢原子占据。术语“芳族环系统”表示完全不饱和碳环和杂环，多环系统中至少一个环是芳族的。芳族表示每个环原子基本上在同一个平面上，并且具有与环平面垂直的p轨道，而且环上有(4n+2)个π电子，n为0或正整数，符合Buckel规则。术语“芳族碳环系统”包括完全芳族碳环和多环系统中至少一个环是芳族的碳环。术语“非芳族碳环系统”表示完全饱和碳环以及部分或完全不饱和碳环，其中环系统中没有环有芳族环。术语“芳族杂环系统”和“杂芳环”包括完全芳族性杂环和多环系统中至少一个环为芳族的杂环。术语“非芳族杂环系统”表示完全饱和杂环以及部分或完全不饱和杂环，不饱和杂环中没有任何环有芳族环。术语“芳基”表示至少一个环为芳族环而且该芳族环与分子其它部分连接的碳环或杂环。
关于L、R和R4的碳部分是任选取代的。有关这些碳部分的术语“任选取代的”是指无取代或具有至少一个非氢取代基的碳部分。说明性任选取代基包括烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳族基、羟基羰基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、环烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳氨基羰氧基、烷氧基羰基氨基、链烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基，每个取代基任选被进一步取代；以及卤素、氰基和硝基。进一步的任选取代基独立选自以上就取代基本身列举的取代基等基团，从而形成L、R和R4新的取代基，如卤代烷基、卤代烯基和卤代烷氧基。进一步举例来说，烷基氨基可进一步被烷基取代，形成二烷基氨基。取代基也可以连接在一起，形象地说，从两个取代基中的每一个取代基或者从一个取代基和所述支持性分子结构中除去一个或两个氢原子，然后所述基团连接起来产生环状结构和多环结构，所述环状结构和多环结构稠合或附加连接在支持所述取代基的分子结构上。例如，将苯环上相邻的羟基和甲氧基连接，形成含有-O-CH2-O-基团的稠合二氧戊环结构。羟基与其相连的分子结构连接起来，可形成包括环氧化物的环醚。说明性取代基还包括氧，当它与碳相连时形成羰基官能团。同样，硫与碳相连时形成硫代羰基官能团。在碳部分L或R中，取代基连接可形成环或多环结构。碳部分L和R说明性实施方案为同一个取代基中包含至少两个R部分或者包含L部分和至少一个R部分(即形成环系统)。由于4，5-二氢吡唑部分构成一个环，在同一基团中包含两个连位的R部分或者包含两个连位L和R部分，会形成稠二环或多环系统。在同一取代基中包含两个偕位R部分会形成螺环结构。
在本发明中，“烷基”无论是单独使用还是复合词性使用，如“烷硫基”或“卤代烷基”，均包括直链烷基或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。术语“1-2烷基”表示所述取代基1-2个可取代位置可以是独立选定的烷基。“烯基”包括直链烯烃或支链烯烃，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基以及不同丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯烃基，例如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链炔烃，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可包含多个三键的部分，如2，5-己二炔基。“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“链烯氧基”包括直链或支链链烯氧基部分。“链烯氧基”的实例包括H2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直链或支链炔氧基部分。“炔氧基”的实例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。“烷硫基”包括支链或直链烷硫基部分，例如甲硫基、乙硫基和不同丙硫基、丁硫基、戊基硫和己硫基异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基基团的两种旋光对映体。“烷基亚磺酰基”的实例包括CH3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基异构体。“烷基磺酰基”的实例包括CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。“烷基氨基”、“烯基硫基”、“烯基亚磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基硫基”、“炔基亚磺酰基”、“炔基磺酰基”等术语的定义类似上面的实例。“烷基羰基”的实例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。
“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同丁氧基羰基或戊氧基羰基异构体。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷氧基”包括通过氧原子相连的同样基团，如环戊氧基和环己氧基。“环烷基氨基”是指是氨基氮原子与环烷基基团和一个氢原子相连，包括如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基。“(烷基)(环烷基)氨基”是指是环烷基氨基中氮上的氢原子被烷基取代的基团；实例包括(甲基)(环丙基)氨基、(丁基)(环丁基)氨基、(丙基)环戊基氨基、(甲基)环己基氨基等。“环烯基”包括例如环戊烯基和环己烯基以及具有超过一个双键的基团，如1，3-环己二烯基和1，4-环己二烯基。
术语“卤素”无论单独使用还是复合词性使用，如“卤代烷基”，包括氟、氯、溴或碘。术语“1-卤素”表示所述取代基上一个或两个可取代位可以是独立选定的卤素。并且，当用于复合词如“卤代烷基”中时，所述烷基可以部分或完全被卤素取代，所述卤素原子可以相同也可不同。“卤代烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
取代基中的碳原子总数由前缀“Ci-Cj”表示，其中i和j例如为1到3的数字；例如C1-C3烷基表示甲基到丙基。
虽然对于适合本发明方法的式I和II没有明确的大小限制，优选的式II包含4-100个碳原子，更优选是4-50个，最优选是4-25个，以及包含3-25个杂原子，更优选3-15个，最优选3-10个。杂原子通常选自卤素、氧、硫、氮和磷。式I和II中的两个杂原子是二氢吡唑环氮原子；X1为卤素，X2含有至少一个杂原子。
虽然对于L和R(包括R4)没有明确的大小限制，L和R(包括R4)中任选取代的烷基部分的烷基链通常包括1-6个碳原子，更优选为1-4个碳原子，最优选为1-2个碳原子。L和R(包括R4)中任选取代的烯基和炔基部分的烯基或炔基链通常包括2-6个碳原子，更优选为2-4个碳原子，最优选为2-3个碳原子。
同样，对于R1和R2列出的基团没有明确的大小限制，但是烷基，包括衍生物如烷氧基和卤代烷基，通常为C1-C6，更优选为C1-C4，最优选为C1-C2。
如上所述，碳部分L、R和R4可为芳环或芳环系统(其它基团除外)。芳环或芳环系统的实例包括苯环、5元或6元杂芳环、芳族8元、9元或10元稠合二碳环系统和芳族8元、9元或10元稠合二杂环系统，二环系统中每个环或环系统任选被取代。关于这些L和R碳部分的术语“任选取代(的)”指碳部分未被取代或具有至少一个非氢取代基。这些碳部分可以被其所能容纳最大数目的任选取代基取代，其所有可取代的碳或氮原子上的氢原子被非氢取代基取代。优选任选取代基数目(存在时)为1-4个。任选被1-4个取代基取代的苯基的实例如示例展示1中的U-1，其中Rv为任选非氢取代基，r为0-4的整数。任选被1-4个取代基取代的芳族8元、9元或10元稠合二碳环系统的实例包括任选被1-4个取代基取代的萘基，如示例展示1中U-85，以及任选被1-4个取代基取代的1，2，3，4-四氢萘基，如示例展示1中U-86，其中Rv为任何取代基，r为0-4的整数。任选被1-4个取代基取代的5元或6元杂芳环的实例包括示例展示1U-2到U-53的环，其中Rv为任何取代基且r为1-4的整数。任选被1-4个取代基取代的芳族8元、9元或10元稠合二杂环系统的实例包括示例展示1U-54到U-84，其中Rv为任何取代基且r为0到4的整数。其它L和R的实例包括任选被1-4个取代基取代的苯甲基，如示例展示1U-87，以及任选被1-4个取代基取代的苯甲酰基，如示例展示1U-88，其中Rv为任何取代基，r为0-4的整数。
虽然在结构U-1到U-85中结构式存在RV基团，但是注意它们不一定存在，因为它们是任选取代基。需要取代基填充其化合价的氮原子用H或Rv对其取代。注意一些U基团只能被少于4个Rv基团取代(如U-14、U-15、U-18到U-21和U-32到U-34只能被一个Rv取代)。注意当(Rv)r和U之间的结合位点示为不固定时，(Rv)r可连接于U基团上任何可取代的碳原子和氮原子。注意当U基团上的结合位点示为不固定时，U基团可通过取代氢原子，通过U基团上任选可连接的碳原子连接于式I和II其余部分。
示例展示1



如上所述，碳部分L、R和R4可能为(其它基团除外)饱和或部分饱和碳环和杂环，它们进一步被任选取代。关于这些L和R碳部分的术语“任选取代的”指碳部分不被取代或有至少一个非氢取代基。这些碳部分可被其所能容纳最大数目的任选取代基取代，其所有可取代的碳或氮原子上的氢原子被非氢取代基取代。一般来说，任选取代基数目(存在时)为1-4个。饱和或部分饱和碳环的实例包括任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C3-C8环烷基。饱和或部分饱和杂环的实例包括5元或6元非芳族杂环，其任选包括一个或两个环组成部分，该部分选自C(＝O)、SO或S(O)2，所述杂环任选被取代。这样的L和R碳部分的实例包括示例展示2中G-1到G-35。注意当这些G基团上的连接位点示为不固定时，G基团可通过G基团上任选可取代的碳或氮原子，通过取代氢原子，连接于式I和II其余部分。所述任选取代基可通过取代氢原子，连接于任何可取代的碳原子和氮原子(所述取代基未在示例展示2标出，因为它们为任选取代基)。注意当G包含选自G-24到G-31、G-34和G-35的环时，Q2可选自O、S、NH或被取代的N。
示例展示2
注意，L、R和R4碳部分可为任选取代的。如上所示，除了其它基团外，L和R碳部分通常可包括进一步任选被1-4个取代基取代的的U基团或G基团。这样，L和R碳部分可包含选自U-1到U-88或G-1到G-35的U或G基团并且其进一步被其它取代基取代，所述取代基包括1-4个U或G基团(它们可以相同或不同)，这样使其具有核心U或G基团和任选进一步取代的取代基U或G基团。特别值得注意的是包含任选被1-3个其它取代基任选取代的U基团L碳部分。例如，L可为U-41基团。
如流程1所示，根据本发明的方法，式II的4，5-二氢-1H-吡唑与HX1反应，形成不同的式I3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑化合物。
流程1
其中L、R、X1、X2和k同发明简述中的定义。
上述反应在合适的溶剂中进行。要达到最佳结果溶剂应为非亲核性溶剂，其对HX1相对惰性并可溶解式II的化合物。合适的溶剂包括二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯和乙腈。反应可在大气压下或在接近大气压下或在压力容器中高于大气压下进行。起始原料HX1可以以气体的形式加入式II化合物和溶剂的反应混合物中。当式II化合物中的X2为卤素如Cl时，优选反应产生的HX2通过喷雾或其它合适方法除去。此外，可首先使起始原料HX1溶解于其高度可溶的惰性溶剂(例如乙酸)，然后直接或在溶液中与式II的化合物接触。同样当式II的化合物中X2为卤素如Cl时，通常需要大大超过一当量的HX1(如4到10当量)，这取决于期望的转化水平。当X2为OS(O)mR1或OP(O)p(OR2)2时，一当量的HX1可提供高转化率，但是当式II的化合物含有至少一个碱性官能团(如含氮杂环)时，通常需要超过一当量的HX1。反应可在0到100℃之间进行，最方便的是接近周围环境的温度(如约10-40℃)，最优选是约20到30℃。加入路易斯酸催化剂(如溴化铝，用于制备式I，其中X1为Br)可促进反应。式I的产物用本领域技术人员熟知的通常方法分离，包括萃取、蒸馏和结晶。
本发明方法的优选起始化合物包括式II化合物，其中m为2，p为1。优选中X2为卤素或OS(O)mR1(优选其中m为2)的式II起始化合物其。进一步优选的起始化合物是这样的式II化合物其中X2为Cl或OS(O)mR1，m为2，R1为C1-C6烷基、CF3或任选被1到3个选自C1-C4烷基的取代基取代的苯基，更优选R1为C1-C2烷基、苯基或4-甲基苯基。本发明特别优选的方法包括使用这样的式II起始化合物其中X2为Cl或OS(O)2R1，并且R1为甲基、苯基或4-甲基苯基。本发明特别优选的方法使用的式II起始化合物中，X2为Cl或OS(O)2R1，并且R1为苯基或4-甲基苯基。
本发明方法的优选产物包括这样的式I化合物其中X1为Cl、Br或I。更优选的产物包括这样的式I化合物其中X1为Cl或Br。最优选的产物包括其中X1为Br的式I化合物。本发明方法特别有用的实施方案包括制备式I化合物，其中X1为Cl或Br，所述式I化合物是用式II化合物制备得到的，其中式II化合物中X2为OS(O)2R1，其中R1例如为甲基、苯基或4-甲基苯基，更优选为苯基或4-甲基苯基。
本发明优选方法包括这样的方法其中式II起始化合物为式IIa，式I产物为式Ia，如下面流程2所示。
流程2
其中X1和X2同式I和II定义； 每个R3独立为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基； R4为H或任选取代的碳部分； Z为N或CR5； R5为H或R3；且 n为选自1到3的整数。
本领域的技术人员知道，式Ia为式I的亚类化合物，且式IIa为式II的亚类化合物。
虽然对于流程2的方法，已介绍的各种任选取代的碳部分在式Ia的酯中作为R4是有用的，但是通常R4为最多含有18个碳原子的基团，并且其选自烷基、烯基和炔基；以及苯甲基和苯基，各基团任选被烷基和卤素取代。R4最优选为C1-C4烷基。
值得注意的是，流程2中所示的方法中，Z为N，n为1，R3为Cl或Br并在3位上。同样值得注意的是流程2中所示的方法，其中X2为卤素或OS(O)2R1，优选R1为甲基、苯基或4-甲基苯基。同样值得注意的是流程2中所示的方法，其中X1为Br或Cl且优选X1为Br。尤其值得注意的是流程2中所示的方法，其中X1为Br，X2为Cl或OS(O)mR1，m为2，R1为苯基或4-甲基苯基。
当式IIa化合物中存在碱性官能团(如Z为N和/或R3为烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或(烷基)(环烷基)氨基)时，典型需要超过一当量的HX1以达到满意的转化率，即使此时X2为OS(O)mR1或OP(O)p(OR2)2。当式IIa中Z为N，R3不是烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或(烷基)(环烷基)氨基，且X2为S(O)2R1时，使用少至1.5到2当量的HX1即可达到极佳的转化率。
其中X2为卤素的式II起始化合物可从相应式1化合物制备，如流程3所示。
流程3
其中X2为卤素，L、R和k同前定义。
将式1的化合物用卤化试剂处理，通常在溶剂中，得到相应的式II卤代化合物。可用的卤化试剂包括磷酰卤、三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰氯、二卤基三烷基正膦、二卤基二苯基正膦、乙二酰氯、碳酰氯、四氟化硫和(二乙基氨基)三氟化硫。优选为磷酰卤和五卤化磷。为达到完全转化，相对于式1化合物至少要使用0.33当量的磷酰卤(即磷酰卤与式1的摩尔比为至少0.33)，优选在0.33和1.2当量之间。为达到完全转化，相对于式1化合物至少要使用0.20当量的五卤化磷，优选在0.20和1.0当量之间。此卤化反应的典型溶剂包括卤代烷烃如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷及类似物，芳族溶剂如苯、二甲苯、氯苯及类似物，醚如四氢呋喃、对二氧六环、二乙醚及类似物，极性非质子溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺及类似物。可任选加入有机碱，如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺及类似物。还可任选加入催化剂，如N，N-二甲基甲酰胺。优选的方法是溶剂为乙腈并且没有碱。典型地，当使用乙腈时不需要碱或催化剂。优选方法的进行为向乙腈中混入式1的化合物。再在合适的时间内加入卤化试剂，混合物放置在要求的温度下至反应完成。典型反应温度为约20℃到乙腈的沸点之间，典型反应时间为少于2小时。然后用无机碱如碳酸氢钠、氢氧化钠及类似物，或用有机碱，如乙酸钠，中和反应物料。需要的产物即式II化合物可通过本领域的技术人员熟知的方法分离，包括萃取，结晶和蒸馏。
如流程4所示，其中R1为0S(O)mR1或OP(O)p(OR2)2的式II起始化合物可同样从相应的式1化合物制备，其制备方法是使它与X3S(O)mR1(2)或X3P(O)p(OR2)2(3)分别反应，其中X3为亲核反应离去基团。卤素如Cl对X3特别有用。对X3S(O)mR1同样有用的是X3为OS(O)mR1(即式2为R1S(O)mOS(O)mR1)；当R1为CF3时X3为OS(O)mR1特别有用。从反应可行性和相对低成本的方面来看，X3为Cl是通常优选的。
流程4
其中X2为OS(O)mR1或OP(O)p(OR2)2，X3为离去基团，L、R、R1、k、m和p同前定义。
在本方法中，式1化合物通常在有溶剂或碱存在下与式2化合物(X2为OS(O)mR1时)或式3化合物(X2为OP(O)p(OR2)2时)反应。合适的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈及类似物。合适的碱包括叔胺(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺)和离子碱如碳酸钾及类似物。优选的碱为叔胺。通常至少使用一当量(优选为稍稍过量，如5-10％)式2化合物或式3化合物和涉及式1化合物的碱以完全转化。通常反应在约-50℃到溶剂沸点之间的温度下进行，更优选为约0℃到环境温度之间(即约15到30℃)。典型的反应在几小时到几天内完成；反应进程可用本领域的技术人员熟知的技术监测，如薄层层析和1HNMR光谱分析。随后处理反应混合物，如用水洗涤、干燥有机相和蒸发溶剂。所需要的产物即式II化合物可通过本领域的技术人员熟知的方法分离，包括萃取、结晶和蒸馏。
由于式IIa为式II的亚类化合物，式IIa化合物可通过流程3和4所述的方法，从相应式1a化合物制备，后一化合物为式1的亚类化合物。

其中R3、R4、Z和n同式IIa的定义。
式1化合物可通过许多本领域的技术人员熟知的现代合成方法学制备。例如，式1a化合物可如流程5所示，从式4和式5化合物制备。
流程5
其中R3、R4、Z和n同式IIa的定义。
在本方法中，式4的肼化合物与式5化合物(可使用延胡索酸酯或顺丁烯二酸酯或它们的混合物)在有碱和溶剂存在下反应。所述碱典型为金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂及类似物。对式4化合物应使用超过0.5当量的碱，优选0.9-1.3当量之间。应使用超过1.0当量的式5化合物，优选1.0-1.3当量之间。可使用极性质子有机溶剂和极性非质子有机溶剂，如醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及类似物。优选溶剂为醇，如甲醇和乙醇。特别优选醇与组成延胡索酸酯或顺丁烯二酸酯的醇和醇盐碱的醇相同。进行本反应通常是在溶剂中混和式4化合物和碱。混合物可被加热或冷却到期望的温度，用一段时间加入式5化合物。通常反应温度为0℃到所用溶剂的沸点之间。反应可在超过大气压的压力下进行，以提高溶剂的沸点。通常优选温度为30-90℃之间。加入式5化合物的时间可快至热传递允许的时间。典型加入时间为1分钟到2小时之间。最佳反应时间和加入时间根据式4和式5化合物特性不同而变化。加入后，反应混合物保持在反应温度下一段时间。根据反应温度，所需保持时间可能为0到2小时。通常保持时间为10到60分钟。然后通过加入有机酸，如乙酸及类似物，或无机酸，如盐酸、硫酸及类似物，酸化反应物料。根据反应条件和分离方式，式1a化合物上的-CO2R4官能团可被水解为-CO2H；例如，反应物料中存在水可促进此水解。如果形成羧酸(-CO2H)，可采用本领域熟知的酯化方法，使羧基逆向转化为-CO2R4，其中R4例如为C1-C4烷基。所需要的产物即式1a化合物可通过本领域的技术人员熟知的方法分离，如结晶、萃取或蒸馏。
可以认为，利用前面的描述本领域的技术人员可最大程度的利用本发明。因此，随后的实施例仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本发明公开内容。以下实施例中的步骤说明了整个合成转化方法中的每步程序，并且每步的起始原料可不必通过其它实施例或步骤中所述的特定制备方法制备。除了层析溶剂混合物或另有说明外，百分比为重量百分比。除非另有说明，层析溶剂混合物的部分或百分比为体积百分比。1HNMR光谱表示为四甲基甲硅烷的低磁场ppm；“s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三峰，“q”表示四峰，“m”表示多重峰，“dd”表示两个双峰，“dt”表示两个三峰，“br s”表示宽单峰。
实施例1 通过用溴取代氯制备 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 步骤A制备2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷-甲酸乙酯 向装有机械搅拌装置、温度计、加液漏斗、回流冷凝器和氮气入口的2-L四颈烧瓶中加入纯乙醇(250mL)和乙醇钠的乙醇溶液(21％，190mL，0.504mol)。混合物在约83℃下加热至回流。然后用3-氯-2(1H)-吡啶酮腙(68.0g，0.474mol)处理。混合物再加热回流约5分钟。黄色淤浆再滴加顺丁烯二酸二乙酯(88.0mL，0.544mol)处理约5分钟。在加入方法中回流速度明显增加。在加入完成时所有的起始原料已经溶解。所得橙红色溶液保持回流约10分钟。在冷却至65℃后，反应混合物用冰乙酸处理(50.0mL，0.873mol)。形成沉淀。混合物用水(650mL)稀释，使沉淀溶解。橙色溶液在冰浴中冷却。产物在28℃时开始沉淀。淤浆在2℃下放置2小时。产物通过过滤分离，用乙醇水溶液(40％，3×50mL)洗涤，并在滤器上空气干燥约1小时。得到的标题产物为高度结晶的亮橙色粉末(70.3g，55％产率)。1HNMR没有观察到明显的杂质。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，2.35(d，1H)，2.91(dd，1H)，4.20(q，2H)，4.84(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.27(d，1H)，10.18(s，1H)。
步骤B制备3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 向装有机械搅拌装置、温度计、回流冷凝器和氮气入口的2-L四颈烧瓶中加入乙腈(1000mL)、2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯(即步骤A的产物)(91.0g，0.337mol)和三氯氧化磷(35～mL，0.375mol)。当加入三氯氧化磷时，混合物从22C自身加热到25C并形成沉淀。亮黄色淤浆被加热到83℃下回流35分钟，沉淀因此溶解。所得橙色溶液保持回流45分钟，因而变成黑绿色。用蒸馏头代替回流冷凝器，蒸馏除去650mL溶剂。向第二个装有机械搅拌装置的2-L四颈烧瓶中加入碳酸氢钠(130g，1.55mol)和水(400mL)。浓缩的反应混合物用15分钟加入到碳酸氢钠淤浆中。所得的两相混合物剧烈搅拌20分钟，此时停止放气。混合物用二氯甲烷(250mL)稀释然后搅拌50分钟。混合物用

545硅藻土助滤剂(11g)处理，过滤除去抑制相分离的黑色泥状物质。由于滤液清楚分相缓慢，将其用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀释，再用更多

545(15g)处理。过滤混合物，滤液转移至分液漏斗。分离较重的深绿色有机层。重新过滤碎片层(rag layer)(50mL)并加入有机相。此有机溶液(800mL)用硫酸铝(30g)和硅胶(12g)处理，淤浆磁力搅拌30分钟。过滤淤浆，除去硫酸铝和硅胶，溶液变为深蓝绿色。滤饼用二氯甲烷(100mL)洗涤。滤液用旋转蒸发仪浓缩。产物为黑琥珀色油(92.0g，93％产率)。1HNMR可观察到的杂质仅有1％的起始原料和0.7％的乙腈。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，3.26(dd，1H)，3.58(dd，1H)，4.11(q，2H)，5.25(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.12(d，1H)。
步骤C制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 向3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步骤B的产物)(8.45g，29.3mmol)的二溴甲烷(85mL)溶液中通入溴化氢。90分钟后停止气流，反应混合物用碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。干燥并减压蒸发有机相获得油状标题产物(9.7g，99％产率)，产物静置结晶。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，3.24(ABX体系中AB的1/2，J＝9.3，17.3Hz，1H)，3.44(ABX体系中AB的1/2，J＝11.7，17.3Hz，1H)，4.18(q，2H)，5.25(ABX中的X部分，1H，J＝9.3，11.9Hz)，6.85(dd，J＝4.7，7.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)。
实施例2 通过用溴取代甲苯磺酸基制备 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 步骤A制备1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-.二氢-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 在0℃下，向2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯(即实施例1步骤A的产物)(10.0g，37.1mmol)和对甲苯磺酰氯(7.07g，37.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中滴加三乙胺(3.75g，37.1mmol)。再次加入对甲苯磺酰氯(0.35g，1.83mmol)和三乙胺(0.19g，1.88mmol)。然后使反应混合物升至室温并搅拌过夜。混合物再用二氯甲烷(200mL)稀释并用水洗涤(3×70mL)。干燥并蒸发有机相，留下油状标题产物(13.7g，87％产率)，产物缓慢形成结晶。用乙酸乙酯/己烷重结晶的产物于99.5-100℃熔融。
IR(nujol)1740，1638，1576，1446，1343，1296，1228，1191，1178，1084，1027，948，969，868，845cm-1。
1HNMR(CDC13)δ1.19(t，3H)，2.45(s，3H)，3.12(ABX体系中AB的1/2，J＝17.3，9Hz，1H)，3.33(ABX体系中AB的1/2，J＝17.5，11.8Hz，1H)，4.16(q，2H)，5.72(ABX中的X部分，J＝9,11.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝4.6，7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)。
步骤B制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 向1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步骤A的产物)(5g，11.8mmol)的二溴甲烷(50mL)溶液中通入溴化氢。60分钟后气流停止，反应混合物用碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。干燥并减压蒸发有机相获得油状标题产物(3.92g，100％产率)，产物静置结晶。产物的1HNMR光谱与实施例1步骤C产物相同。
实施例3 通过用溴取代苯磺酸基制备 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 步骤A制备1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-3-[(苯基磺酰基)氧代]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 在0℃下，用1小时向2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯(即实施例1，步骤A的产物)(5.0g，18.5mmol)和苯磺酰氯(3.27g，18.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中滴加三乙胺(1.85g，18.5mmol)。温度不允许超过1℃。继续搅拌反应混合物2小时，再加入苯磺酰氯(0.5g，1.85mmol)。再进一步滴加三乙胺(0.187g，1.85mmol)至混合物中。再搅拌0.5小时，混合物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)间分配。干燥(MgSO4)并蒸发有机层，获得橙色固体标题产物(7.18g，94％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶的产物于84-85℃熔融。
IR(nujol)1737，1639，1576，1448，1385，1346，1302，1233，1211，1188，1176，1088，1032，944，910，868，846cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，3.15(ABX体系中AB的1/2，J＝8.8，17.3Hz，1H)，3.36(ABX体系中AB的1/2，J＝11.8，17.3Hz，1H)，4.17(q，2H)，5.23(ABX的X部分，J＝8.8，11.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)，7.71-7.55(m，4H)，8.01(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)，8.08(dd，J＝1.0，2.6Hz，2H)。
步骤B制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 将1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-3-[(苯基磺酰基)氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步骤A的产物)(1.0g，2.44mmol)的乙酸溶液(4mL)加入溴化氢的乙酸溶液(33％，1.2g，4.89mmol)。约1小时后将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，干燥(MgSO4)并蒸发合并萃取物，获得油状标题产物(0.69g，85％产率)，产物缓慢结晶。1HNMR光谱与实施例1步骤C的产物相同。
通过本文所述方法与本领域熟知的方法结合，式II化合物可被转化为式I化合物，如表1中列出的式Ia和式IIa的说明。表中使用的缩写为t为叔，s为仲，n为正，i为异，Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，i-Pr为异丙基，t-Bu为叔丁基，Ph为苯基。
表1
X1为Br；X2为OS(O)2Ph
X1为Br；X2为OS(O)2Ph-4-Me
X1为Br；X2为OS(O)2Me
X1为Br，X2为Cl
X1为Cl；X2为OS(O)2Ph-4-Me
X1为Br；X2为OS(O)2Me
X1为Br
本发明的3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑制备方法可用于制备各种式I化合物，这些化合物是制备农作物保护剂、药品和其它精细化工产品的有用中间体。示例展示3列出了可根据本发明方法制备的3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑的实例，所述化合物实例可从具有OS(O)mR1(如OS(O)2CH3或OS(O)2Ph)、OP(O)p(OR2)2(如OP(O)(OMe)2)或不同卤素取代基(如Cl取代Br，或Br取代Cl)的相应4，5-二氢-1H-吡唑制备，包括在制备具有杀真菌、除草或植物生长调节用途的化合物时有用的3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑。这些实施例用作说明而不是限制本发明方法不同应用的范围。其它可根据本发明方法制备的化合物可用于制备药用制品，如抗炎剂、变态反应抑制剂、抗惊厥剂、镇静剂等。
示例展示3

在可根据本发明方法制备的化合物中，式Ia化合物对制备式III化合物特别有用。

其中Z、X1、R3和n同前定义；R6为CH3、F、Cl或Br；R7为F、Cl、Br、I或CF3；R8a为C1-C4烷基；R8b为H或CH3。优选Z为N，n为1，R3为Cl或Br且在3位上。
式III化合物作为杀虫剂时有用，例如参见2001年9月27号公开的PCT公开号WO 01/70671以及2001年9月21号申请的美国专利申请60/324,173，2001年9月21号申请的美国专利申请60/323,941和2002年4月2号申请的美国专利申请60/369,661。制备式8和式III化合物的方法见2002年7月31号申请的美国专利申请60/400352[BA9308 US PRV]；2003年2月11号申请的美国专利申请60/446438[BA9308 US PRV1]，它们通过引用整体结合到本文中；以及2002年4月2号申请的美国专利申请60/369,660。
式III化合物可通过流程6-9所示方法从相应式Ia化合物制备。
如流程6中所示，式Ia化合物任选在酸存在下，用氧化剂处理。
流程6
其中R3、R4、Z、X1和n同式Ia的定义。
式Ia化合物优选作为本步骤的起始原料，其中R4为C1-C4烷基。氧化剂可为过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸氨、过硫酸氢钾(如

)或高锰酸钾。为完全转化，对式Ia的化合物应使用至少一当量的氧化剂，优选为从约一到两当量。典型的此氧化反应在溶剂存在下进行。溶剂可为醚如四氢呋喃、对二氧六环及类似物，有机酯如乙酸乙酯、碳酸二甲酯及类似物，或极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈及类似物。此氧化步骤适合使用的酸包括无机酸如硫酸、磷酸及类似物，有机酸如乙酸、苯甲酸及类似物。当使用酸时，对式Ia化合物应使用超过0.1当量的酸。为完全转化，可使用一到五当量的酸。对其中Z为CR5的式Ia化合物，优选氧化剂为过氧化氢且氧化优选在无酸下进行。对其中Z为N的式Ia化合物，优选氧化剂为过硫酸钾且氧化优选在硫酸存在下进行。反应进行可通过在需要的溶剂中混和式Ia化合物和酸，如果使用酸的话。随后以合适的速率加入氧化剂。通常反应温度为从低至0℃到高至溶剂的沸点，以获得完成反应的合理反应时间，优选少于8小时。期望的产物即式6化合物可通过本领域的技术人员熟知的方法分离，包括萃取、层析、结晶和蒸馏。
式6羧酸化合物中R4为H时，它可通过水解相应式6酯化合物制备，其中R4例如为C1-C4烷基。羧酸酯化合物可通过许多方法，包括无水条件下的亲核裂解或涉及使用酸或碱的水解法(关于方法的综述参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269)，转化为羧酸化合物。对式6化合物，优选碱催化性水解法。合适的碱包括碱金属(如锂、钠或钾)氢氧化物。例如，酯可溶解于水和醇如乙醇的混合物。在用氢氧化钠或氢氧化钾处理后，酯被皂化以提供羧酸的钾盐或钠盐。用强酸如盐酸或硫酸酸化，获得式6的羧酸，其中R4为H。此羧酸可通过本领域技术人员熟知的方法分离，包括萃取、蒸馏和结晶。
将式6的吡唑羧酸，其中R4为H，与式7的邻氨基苯甲酸偶合，得到式8的氧氮杂萘酮。在流程7中，通过在叔胺如三乙胺或吡啶存在下，向R4为H的式6的吡唑羧酸中依次加入甲磺酰氯，然后加入式7的邻氨基苯甲酸，再第二次加入叔胺和甲磺酰氯，直接制备式8的氧氮杂萘酮。
流程7
其中R3、R6、R7、X1、Z和n同式III的定义。
此方法通常获得较好的氧氮杂萘酮产率。
流程8描述制备式8氧氮杂萘酮的另一种方法，涉及将式10吡唑酰氯与式9衣托酸酐偶合，直接获得式8氧氮杂萘酮。
流程8
其中R3、R6、R7、X1、Z和n同式III的定义。
例如吡啶或吡啶/乙腈等溶剂适合此反应。式10的酰氯可通过已知方法如用亚硫酰氯或草酰氯氯化，从相应的R4为H的式6的酸得到。
式III的化合物可通过使式8的氧氮杂萘酮与式11的C1-C4烷基胺和(C1-C4烷基)(甲基)胺反应制备，如流程9所示。
流程9
其中R3、R6、R7、R8a、R8b、X1、Z和n同前定义。
此反应可在无溶剂下进行和在各种合适溶剂中进行，溶剂包括乙腈、四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷或氯仿，最佳的反应温度为从室温到溶剂的回流温度。氧氮杂萘酮与胺反应产生邻氨基苯甲酰胺的一般反应在化学文献中有详细记载。关于氧氮杂萘酮化学的综述见Jakobsen et al.，BIORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY 2000，8，2095-2103及其列出的参考文献。还可参见Coppola，J.HeterocyclicChemistry 1999，36，563-588。
权利要求
1.一种下式IIa化合物
其中每个R3独立为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R4为H或C1-C4烷基；
X2为OS(O)mR1；
m为1或2；
R1选自C1-C2烷基、苯基或4-甲基苯基；
Z为N或CR5；
R5为H或R3；并且
n为1-3的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R4为C1-C4烷基。
3.权利要求2的化合物，其中Z为N，n为1，R3为Cl或Br且在3位上。
4.权利要求3的化合物，其中m为2，R1为苯基或4-甲基苯基。
5.权利要求4的化合物，其中R4为乙基，R3为Cl并且R1为苯基。
6.权利要求4的化合物，其中R4为乙基，R3为Cl并且R1为4-甲基苯基。
7.权利要求1的化合物，其中Z为N，R4为乙基，R3为3-Cl并且X2为OS(O)2Ph或OS(O)2Ph-4-Me。
全文摘要
本发明涉及制备式(I)3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑化合物的方法，所述方法包括使HX1与不同式(II)4，5-二氢-1H-吡唑化合物反应，其中X1为卤素，L、R、k和X2如说明书中的定义。本发明还公开了式(III)化合物的制备，其中X1、R3、R6、R7、R8a、R8b和n如说明书中的定义。
文档编号C07D401/04GK101607957SQ20091013940
公开日2009年12月23日 申请日期2003年7月29日 优先权日2002年7月31日
发明者G·D·安尼斯 申请人:纳幕尔杜邦公司