专利名称：一种离子液体催化的环合反应方法
技术领域：
本发明涉及一种沙坦类药物的合成方法，具体指一种离子液体催化的环合反应方法制备联苯四氮唑。离子液体的加入充当了相转移催化的作用的，从而提高了反应的速度。该发明具有反应时间短，效率高等优点，适用于沙坦类药物的合成，主要涉及沙坦类药物中间体联苯四氮唑的制备。 本发明可用于缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦药物关键中间体联苯四氮唑的制备，反应通式为
HN 、^
NaN3/Et3N*HCIILs
R为缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦相应的取代基。本发明涉及一种离子液体催化的环合反应方法，其特征在于离子液体催化联苯腈叠氮化物和盐酸盐在芳香烃溶剂中反应制备沙坦类药物的联苯四氮唑中间体；催化为联苯腈的0. 1% 10% mol ;叠氮化物和盐酸盐用量均在1 3倍摩尔当量联苯
前体与剂用量腈之间选择；反应温度为80
140°C ;反应时间10 30h
NaN3/Et3N*HCI
ILs
催化剂选自离子液体(1) (3)中一种
(1)
R卜…R
n:x_
(2)
(3)
n=1~12X=CI, Br,
BF4, PF6 上式中1^，1 2，1 3，1 4为离子液体(1)、(2)中阳离子的四个取代基，选用碳数在1 14的烷烃或芳烃；离子液体(3)中碳数n取值为1 12 ;X为离子液体(1) (3)的阴离子，选自Cl、Br、I、BF4、PF6中的一种。
具体实施例方式
本发明用以下实施例说明，但本发明并不限于下述实施例，在不脱离前后所述宗旨的范围下，变化实施都包含在本发明的技术范围内。
实施例1
实施方法将联苯腈(la) :74mmol，干燥的叠氮化钠222mmo1，干燥的三乙胺盐酸盐222mmo1，四丁基溴化铵1. 5mmol，二甲苯100mL，加入到250mL反应瓶中，升高温度并控制在108t:，反应20h后停止反应。取样分析，转化率约95%，收率为86%。
实施例2 同实施例1，所用催化剂为四苯基溴化铵，其他不变，得转化率为80%，收率约72%。 实施例3 同实施例l，所用催化剂为十二烷基三苯基碘化铵，其他不变，得转化率为76%，收率为65%。
实施例4 同实施例l，所用催化剂为1-甲基-3-丁基咪唑氯盐，其他不变，得转化率为86%，收率为70%。
实施例5 同实施例l，所用催化剂为1-甲基-3-十二烷基咪唑四氟硼酸盐，其他不变，得转化率为84%，收率为64%
实施例6 同实施例1 ，所用催化剂为四苯基溴化辚，其他条件不变，得到转化率86 % ，收率为67%。 实施例7 同实施例1 ，所用催化剂为四丁基氯化辚，其他条件不变，得到转化率88 % ，收率为68%。 实施例8 同实施例l，所用催化剂为十二烷基三苯基碘化辚，其他条件不变，得到转化率84%，收率为64%。
实施例9 同实施例l，反应时间为30h，其他条件不变，得转化率为99%，收率为90%。
实施例10 同实施例l，反应时间为10h，其他条件不变，得转化率为69%，收率为65%。
实施例11 同实施例l，所用反应温度为IO(TC，其他条件不变，得转化率为58%，收率为48%。 实施例12 同实施例l，所用反应温度为14(TC，其他条件不变，得转化率为99^，收率为
580%。 实施例13 同实施例l，所用的干燥叠氮化锂为222mmol，其他条件不变，得转化率为88%，收
率为75%。 实施例14 同实施例1 ，所用的干燥叠氮化镁为222mmol ，其他条件不变，得转化率为85 % ，收
率为77%。 实施例15 同实施例l，所用的干燥三甲胺盐酸盐为222mmol，其他条件不变，得转化率为90%，收率为85%。
实施例16 同实施例l，所用的干燥三乙胺盐酸盐为74mmol，其他条件不变，得转化率为70%，收率为65%。
实施例17 同实施例l，所用的干燥叠氮化钠为74mmol，其他条件不变，得转化率为65%，收
率为60%。 实施例18 同实施例1 ，所用溶剂为甲苯，其他条件不变，得转化率为85% ，收率为69% 。 实施例19<formula>formula see original document page 6</formula> 同实施例1 ，所用的联苯腈为(lb)，其他条件不变，得转化率为86 % ，收率为80 % 。 实施例20<formula>formula see original document page 6</formula> 同实施例1 ，所用的联苯腈为(lc)，其他条件不变，得转化率为76% ，收率为71 % 。 实施例21<formula>formula see original document page 7</formula> 同实施例1 ，所用的联苯腈为(Id)，其他条件不变，得转化率为84% ，收率为75% 。
权利要求
一种离子液体催化的环合反应方法，其特征在于离子液体催化联苯腈与叠氮化物和盐酸盐在芳香烃溶剂中反应制备沙坦类药物的联苯四氮唑中间体；催化剂用量为联苯腈的0.1％～10％mol；叠氮化物和盐酸盐用量均在1～3倍摩尔当量联苯腈之间选择；反应温度为80～140℃；反应时间为10～30h；其中催化剂选自离子液体(1)～(3)中一种上式中R1，R2，R3，R4为离子液体(1)、(2)中阳离子的四个取代基，选用碳数在1～14的烷烃或芳烃；离子液体(3)中碳数n取值为1～12；X为离子液体(1)～(3)的阴离子，选自Cl、Br、I、BF4、PF6中的一种。F2009102439027C00011.tif
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于环合反应制备的联苯四氮唑中间体可用于制备缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦药物中的一种。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的叠氮化物选自叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化铝、叠氮化镁、叠氮化四丁基铵中的 一种。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的盐酸盐选自三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、三丁胺盐酸盐中的一种。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的芳香烃溶剂选自甲苯、二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯的中一种。￡ R
全文摘要
本发明涉及沙坦类药物的合成方法，特别涉及一种离子液体催化的环合反应方法，可用于沙坦类药物的合成，其特征在于离子液体催化了联苯腈与叠氮化物的环合反应用来制备联苯四氮唑中间体，缩短了反应时间，提高了反应效率。本发明属于药物化学和有机化学的领域，本发明收率较高，成本低，对环境污染小，适宜工业化生产。
文档编号C07D257/04GK101774975SQ20091024390
公开日2010年7月14日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者刁琰琰, 刘欣, 孙剑, 张凯, 张锁江, 李源, 杨普, 王金泉, 闫瑞一 申请人:中国科学院过程工程研究所