专利名称：二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作二酰基甘油酰基转移酶(“DGAT“)抑制剂，特别是二酰基甘油酰基转移酶1(" DGATl “)抑制剂的某些杂环化合物，包含该化合物的药学组合物，和使用该化合物和组合物以治疗或预防各种疾病，包括心血管疾病，血脂障碍，肥胖症和糖尿病 (例如II型糖尿病)的治疗方法。
背景技术：
需要用于治疗与新陈代谢综合征，例如血脂障碍，心血管疾病，肥胖症和糖尿病 (例如II型糖尿病)相关的疾病的额外方法。三酸甘油酯或甘油三酯是在真核生物中的能量存储的主要形式。在哺乳动物中， 这些化合物主要地在三个组织中合成小肠，肝脏，和脂肪细胞。三酸甘油酯或甘油三酯支持饮食脂肪吸收，新合成脂肪酸的包装和在脂肪组织中存储的主要功能(参见Subauste 禾口 Burant，Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders(2003)3, pp. 263-270)。二酰基甘油0-酰基转移酶，亦称甘油二酸酯酰基转移酶或DGAT，是在三酸甘油酯合成中的关键酶。DGAT催化从1，2-二酰基甘油(DAG)和作为底物的长链脂肪族脂肪酰辅酶A的甘油三酯合成中的最终和限速步骤。由此，DGAT在细胞二酰基甘油的代谢中起到必不可少的作用且对于三酸甘油酯生产和能量储存动态平衡是至关重要的(参见Mayorek等 Α European Journal of Biochemistry(1989) 182，pp.395—400)。已经克隆和命名了两种形式的DGAT =DGATl和DGAT2 [参见Cases等人， Proceedings of the National Academy of Science, USA(1998)95, pp. 13018-13023, Lardizabal 等人，Journal of Biological ChemistryUOOl) 276，pp. 38862—38869 和 Cases 等人，Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp. 38870-38876] 虽然这两种酶利用相同的底物，但是在DGATl和DGAT2之间没有同源性。这两种酶都广泛地被表达，然而在各种组织中表达的相对丰度方面确实存在一些差异。在三酸甘油酯代谢，包括吸收以及从头合成，中的病症或不平衡已经和许多疾病风险的发病有关。这些包括肥胖症，胰岛素耐受性综合征，II型糖尿病，血脂障碍，新陈代谢综合征(综合征 X)和冠心病[参见 Kahn,Nature Genetics (2000) 25,pp. 6-7, Yanovski 禾口 Yanovski， New England Journal of Medicine (2002) 346，pp. 591—602， Lewis 等人， Endocrine Reviews(2002) 23, pp. 201, Brazil, Nature Reviews Drug Discovery(2002) 1, pp.408, Malloy 禾口 Kane, Advances in Internal Medicine(2001)47, pp. Ill, Subauste 禾口 Burant，Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003)3, pp. 263-270 以及 Yu 和 Ginsberg，Annals of Medicine (2004) 36，pp. 252-261]。可以通过抑制或减少DGAT酶活性来降低从二酰基甘油到三酸甘油酯的合成的化合物将是用于治疗与三酸甘油酯的异常代谢相关的疾病的有价值的治疗剂。已知的 DGAT 抑制剂包括dibenzoxaz印inones (参见 Ramharack 等人，EP1219716禾ロ Burrows 等人，26th National Medicinal Chemistry Symposium(1998)poster C-22), substituted amino-pyrimidino-oxazines (參见 Fox 等人，10200404775 ，查耳酮如黄腐 酚(參见 Tabata 等人，Phytochemistry (1997) 46, pp. 683-687 和 Casaschi 等人，Journal of Nutrition (2004) 134, pp. 1340-1346)，取代的苄基-膦酸酷/盐类(參见 Kurogi 等人， Journal of Medicinal Chemistry(199d; 39, pp.1433-1437, Goto 等人,Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44,pp. 547-551, Ikeda Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003)，摘要 2P-0401，和 Miyata 等人，JP 2004067635)，芳 基烷基酸衍生物(參见Smith等人，W02004100881和US20040224997)，呋喃和噻吩衍生物 (參见W02004022551)，吡咯并[1,2b]哒嗪衍生物(參见Fox等人，W02005103907)，和取代 的磺酰胺(參见 Budd Haeberlein 和 Buckett，W020050442500)。还已知的DGAT抑制剂是2-溴-棕榈酸(參见Colman等人，Biochimica et Biophysica Acta(1992)pp. 1125，203-9)，2-溴-辛酸(參见 Mayorek 和 Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (198t)ノ 260, pp. 6528-6532), roselipins (麥见 NoriKo 等人，(Journal of Antibiotics (1999) 52，pp. 815—826)，amid印sin (參见 Tomoda 等人， Journal of Antibiotics(1995)48, pp.42-7), isochromophilone, prenylflavonoids(# 见 Chung 等人，Planta Medica (2004) 70, v58_260)，多聚乙炔(參见 Lee 等人， Planta Medica(2004) 70, pp.97-200), cochlioquinones( # B Lee ^ 人，Journal of Antibiotics (2003) 56, pp. 967-969),( Ko ^A, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25，pp. 446-448)，吉非贝齐(參见 Zhu 等人，Atherosclerosis (2002) 164， pp. 221-228)，和取代的 2-羟基喹啉(參见 Ko 等人，Planta Medica(2002)68, pp. 1131-1133)。还已知的DGAT活性调节剂是反义寡核苷酸(參见Monia和Graham， US20040185559)。特别提及的是PCT出版物WO 2007/060140(2007-5-31出版；申请人 F. Hoffmann-La Roche AG)。其中的权利要求1公开了下式的化合物
权利要求
1.化合物或其药学上可接受的盐，该化合物由式I所表示
2.化合物、或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下
3.—种药学组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
4.一种药学组合物，其包含有效量的至少一种权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
5.治疗患者中的心血管疾病、代谢紊乱、肥胖症、肥胖症相关病症、血脂障碍、糖尿病、 糖尿病并发症、受损的葡萄糖耐量或受损的空腹血糖的方法，包括向该患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
6.治疗患者中的心血管疾病、代谢紊乱、肥胖症、肥胖症相关病症、血脂障碍、糖尿病、 糖尿病并发症、受损的葡萄糖耐量或受损的空腹血糖的方法，包括向该患者施用有效量的至少一种权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求5的方法，其中该被治疗的疾病是糖尿病。
8.权利要求6的方法，其中该糖尿病是II型糖尿病。
9.权利要求5的方法，其中该被治疗的疾病是肥胖症。
10.权利要求5的方法，其中该被治疗的疾病是代谢紊乱。
11.权利要求5的方法，进一步包括向该患者施用有效量的至少一种额外的治疗剂，其中该额外的治疗剂选自抗糖尿病剂或抗肥胖症剂。
12.权利要求11的方法，其中该被治疗的疾病是糖尿病。
13.权利要求12的方法，其中该糖尿病是II型糖尿病。
14.权利要求6的方法，其中该被治疗的疾病是代谢紊乱。
15.权利要求6的方法，进一步包括向该患者施用有效量的至少一种额外的治疗剂，其中该额外的治疗剂选自抗糖尿病剂或抗肥胖症剂。
全文摘要
本发明涉及作为二酰基甘油酰基转移酶(″DGAT″)抑制剂的新型杂环化合物，包括该杂环化合物的药学组合物和该化合物用于治疗或预防心血管疾病、代谢紊乱、肥胖症或肥胖症-相关的病症、糖尿病、血脂障碍、糖尿病并发症、受损的葡萄糖耐量或受损的空腹血糖的用途。例证性的本发明的化合物显示如下式(I)
文档编号C07D487/04GK102281919SQ200980154975
公开日2011年12月14日 申请日期2009年11月17日 优先权日2008年11月19日
发明者D·W-S·金, J·F·李, J·H·施维特, M·A·卡普伦, N·佐恩, P·C·丁, R·G·阿斯拉尼安, 曹建华, 武和平, 覃天佑, 邝荣泽, 金炫进, 金载勋 申请人:先灵公司