专利名称：一种工业化制备6-巯基嘌呤的方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种工业化制备6-巯基嘌呤的方法。
背景技术：
6-巯基嘌呤是一种天然嘌呤碱的合成类似物，它主要被用来减慢癌细胞的生长， 用于成人和儿童急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病效果较好；另外，对绒毛膜上皮 癌、恶性葡萄胎、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。关于6-巯基嘌呤的制备方法，PL162708中介绍了以次黄嘌呤和五硫化二磷为原 料，在吡啶中回流，通过硅胶层析柱得到6-巯基嘌呤。该方法使用大量的吡啶，会产生污染 严重的废水，且后处理使用过柱方法，不适合工业化生产。Journal of the American Chemical Society，74，411—14 ; 1952 中介绍了以次黄 嘌呤和五硫化二磷为原料，在四氢萘中回流，经后处理得到6-巯基嘌呤。该方法收率过低， 原料反应不完全。Journal of the American Chemical Society，76，6073-7 ; 1954 中介绍了 以次黄 嘌呤为原料，经过与三氯氧磷氯代得到6-氯嘌呤，再与硫脲反应得到6-巯基嘌呤。该路线 工艺长，使用三氯氧磷导致产生大量的氯化氢气体，污染环境，腐蚀设备，总收率低，成本高
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发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了 一种成本低廉、制备容易的工业化制备 结构如式(1)6-巯基嘌呤的方法。本发明是通过如下技术方案实现的一种工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特殊之处在于以五硫化二磷、苯甲醚和次黄嘌呤为原料，在容器中加热合成得到6-巯基嘌呤； 其中，五硫化二磷与苯甲醚的摩尔比为1 2 30，次黄嘌呤与五硫化二磷的摩尔比为 1 0. 5 5。本发明分两种方式一是一锅法，将五硫化二磷和苯甲醚置于容器中，在60 160°C下加热，全溶后加 入次黄嘌呤在60 190°C下加热反应；或是将五硫化二磷、苯甲醚和次黄嘌呤同时置于容 器中，在60 160°C下加热反应；薄层检测次黄嘌呤消失为反应终点，得到固形物，将固形 物重结晶得到6-巯基嘌呤水合物。二是分步法，将五硫化二磷和苯甲醚置于容器中，在60 160°C下加热，反应1 3小时后冷却，得到结构如式(II)的对甲氧基苯基硫代硫化膦二聚体；在该对甲氧基苯基 硫代硫化膦二聚体中加入有机溶剂后，再加入次黄嘌呤在60 190°C下加热反应，薄层检 测次黄嘌呤消失为反应终点，得到固形物，将固形物重结晶得到6-巯基嘌呤水合物。6-巯基嘌呤的水合物可在100 140°C下加热脱水得到无水6-巯基嘌呤。
本发明的更优方案是所述五硫化二磷与苯甲醚的反应温度优选140 150°C;添 加次黄嘌呤后的反应温度优选110 190°C;所述五硫化二磷与苯甲醚的摩尔比为1 10， 次黄嘌呤与五硫化二磷的摩尔比优选1 1。分步法中，所述有机溶剂为N，N- 二甲基苯胺、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙 酰胺、二甲苯、苯甲醚，其中，优选N，N-二甲基苯胺、苯甲醚。
无论是一锅法还是分步法，都要经过对甲氧基苯基硫代硫化膦二聚体这一中间 体，该中间体是通过五硫化二磷与苯甲醚反应而得，该中间体活性高，遇水或潮气分解，因 此一锅法反应结果优于分步法。本发明的合成原理如下所示一锅法<formula>formula see original document page 4</formula>分步法 、
<formula>formula see original document page 4</formula> 本发明工艺简单，收率高，成本低廉，适于工业化生产。
具体实施例方式实施例1 一锅法制备6-巯基嘌呤称取222g五硫化二磷和1080g苯甲醚，加热至150°C，固体全溶后加入136g次黄 嘌呤，保持150°C。薄层(展开剂二氯甲烷甲醇氨水=90 7 3)检测反应，当次 黄嘌呤显示消失，冷却至室温。过滤，滤液回收套用。固体用水重结晶，得到155g产品，收 率 91.2%，纯度 98. 8%。1HNMR(DMS0) 8 8. 2(1H, s) ；8. 4(lH，s) ； 13. 8(lH，s)。IR(cm_1) 3005，1615，1529，1408，1346，1225，1014，875。实施例2 —锅法制备6-巯基嘌呤称取222g五硫化二磷和1080g苯甲醚，加热至150°C，固体全溶后加入136g次黄 嘌呤，保持150°C。薄层检测反应，当次黄嘌呤显示消失，蒸馏苯甲醚至干，回收苯甲醚。冷 却至室温，固体用水重结晶。得到158g产品，收率92. 9%，纯度98. 6%。
实施例3 —锅法制备6-巯基嘌呤称取222g五硫化二磷、1080g苯甲醚和136g次黄嘌呤同时置于容器中，加热 150°C并保持150°C。薄层检测反应，当次黄嘌呤显示消失，冷却至室温，过滤，滤液回收，固 体用水重结晶，得到150g产品，收率88. 2 %，纯度99. 0 %。实施例4 一锅法制备6-巯基嘌呤取222g五硫化二磷和1080g套用的苯甲醚，加热至150°C，固体全溶后加入136g 次黄嘌呤，保持150°C。薄层检测反应，当次黄嘌呤显示消失，冷却至室温。过滤，滤液回收 套用。固体用水重结晶，得到148g产品，收率87. 1%，纯度98.3%。 实施例5 分步法制备6-巯基嘌呤称取22. 2g五硫化二磷和108g苯甲醚，加热至150°C，保持3小时，冷却析晶，过 滤，得到对甲氧基苯基硫代硫化膦二聚体固体，苯甲醚回收，固体加入108g苯甲醚，加入 13. 6g次黄嘌呤，加热至150°C，至薄层检测反应，当次黄嘌呤显示消失，冷却至室温。过滤， 滤液回收。固体用水重结晶，得到14. 3g产品，收率84. 1%，纯度99.0%。实施例6 分步法制备6-巯基嘌呤称取22. 2g五硫化二磷和108g苯甲醚，加热至150°C，保持4小时，冷却析晶，过 滤，得到对甲氧基苯基硫代硫化膦二聚体固体，苯甲醚回收，固体加入118g N, N-二甲基苯 胺，加入13. 6g次黄嘌呤，加热至180°C，至薄层检测反应，当次黄嘌呤显示消失，冷却至室 温。过滤，滤液回收。固体用水重结晶，得到13. 9g产品，收率81.8%，纯度99. 1%。
权利要求
一种工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于以五硫化二磷、苯甲醚和次黄嘌呤为原料，在容器中加热合成得到6-巯基嘌呤；其中，五硫化二磷与苯甲醚的摩尔比为1∶2～30，次黄嘌呤与五硫化二磷的摩尔比为1∶0.5～5。
2.根据权利要求1所述的工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于将五硫化二 磷和苯甲醚置于容器中，在60 160°C下加热，之后添加次黄嘌呤在60 190°C下加热反 应，薄层检测次黄嘌呤消失为反应终点，回收固形物，将固形物重结晶得到6-巯基嘌呤水 合物。
3.根据权利要求1所述的工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于将五硫化二 磷、苯甲醚和次黄嘌呤同时置于容器中，在60 160°C下反应，薄层检测次黄嘌呤消失为反 应终点，得到固形物，将固形物重结晶得到6-巯基嘌呤水合物。
4.根据权利要求2所述的工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于所述五硫化二 磷和苯甲醚置于容器中加热，全溶后加入次黄嘌呤。
5.根据权利要求2所述的工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于所述五硫化二 磷和苯甲醚置于容器中加热，反应1 3小时后冷却，得到对甲氧基苯基硫代硫化膦二聚 体，在对甲氧基苯基硫代硫化膦二聚体中加入有机溶剂后，再加入次黄嘌呤。
6.根据权利要求2或3所述的工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于所述6-巯 基嘌呤水合物在100 140°C下加热脱水得到无水6-巯基嘌呤。
7.根据权利要求2、3、4或5所述的工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于所述 五硫化二磷与苯甲醚的反应温度为140 150°C。
8.根据权利要求2、4或5所述的工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于添加次 黄嘌呤后的反应温度为110 190°C。
9.根据权利要求1、2、3、4或5所述的工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于所 述五硫化二磷与苯甲醚的摩尔比为1 10，次黄嘌呤与五硫化二磷的摩尔比为1 1。
10.根据权利要求5所述的工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于所述有机溶 剂为N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲苯、苯甲醚，优选N， N-二甲基苯胺、苯甲醚。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，特别公开了一种工业化制备6-巯基嘌呤的方法。该工业化制备6-巯基嘌呤的方法，其特征在于以五硫化二磷、苯甲醚和次黄嘌呤为原料，在容器中加热合成得到6-巯基嘌呤；次黄嘌呤消失为反应终点，回收固形物，将固形物重结晶得到6-巯基嘌呤。本发明工艺简单，收率高，成本低廉，适于工业化生产。
文档编号C07D473/38GK101817822SQ20101010705
公开日2010年9月1日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者张传伟, 林吉茂, 邓兵 申请人:济南久创化学有限责任公司