专利名称：5β,6β环氧甾体化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种甾体化合物及其制备方法，具体的说涉及一种5β，6β环氧甾体化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
甾体化合物(Steroids，又称甾族化合物)广泛存在于动植物体内，是一类重要的天然产物，它们与医药有着密切关系。例如
黄体酮 氢化可的松
睾丸素 胆固醇 甾体化合物的基本碳架是由环戊并多氢菲和三个侧链构成。“甾”字就很形象地表示了甾体化合物的碳架结构特征，“田”表示四个稠合环，分别用A、B、C、D标示，“＜＜＜”则表示三个侧链。其基本骨架如下
甾体化合物的基本骨架具有特殊规定的编号，其编号次序如下
绝大多数甾体化合物碳架的构型具有如下特点甾体母核中四个碳环A、B、C、D在手性碳5、10(A/B)，8、9(B/C)和13、14(C/D)处稠合。其中B/C和C/D的稠合一般为反式(强心苷元和蟾毒苷元等除外)。
A/B环有顺式和反式两种稠合方式，因此存在着两种不同的构型。当A/B顺式稠合时，C5上的氢原子和C10上的角甲基在环平面的同侧，都位于纸平面的前方(用实线表示)，这种构型称为“β构型”，具有这种构型特点的称之为正系，简称5β型。当A/B环反式稠合时，C5上的氢原子与C10上的角甲基在环平面的异侧，C5上的氢原子位于纸平面的后方(用虚线表示)，这种构型称为“α构型”，具有这种构型特点的称之为别系，简称为“5α型”。
正系(5β型) 别系(5α型) A/B顺式稠合 A/B反式稠合 甾体化合物应用于女性抗生育方面的研究已有较大的进展，例如屈螺酮作为新的，效果更好的避孕药物应用于临床。
曾庆橗、王宇辉在华西药学杂志，1991；6(1)36-40中公开了避孕药物中间体合成过程中采用的环氧化试剂为过氧化氢-芳基三氟甲基酮，还有些文献报道在乙酰丙酮络合钒催化下，以叔丁基过氧化氢为环氧化试剂，甲苯为溶剂合成避孕药物中间体甾体化合物。但是上述合成避孕药物中间体甾体化合物的方法存在很大的缺点，所用的催化剂乙酰丙酮络合钒为价格昂贵，用量很大，成本较高；过氧化氢-芳基三氟甲基酮和叔丁基过氧化氢等环氧化剂在生产中存在严重安全隐患。
发明内容
本发明第一个目的在于提供一种新的屈螺酮药物中间体5β，6β环氧甾体化合物。
本发明新的5β，6β环氧甾体化合物用下述通式(1)表示
其中R表示烷氧基或者烷基酰氧基。其中R基可以特戊酰氧基、乙酰氧基、乙氧基等中的一种。
本发明的5β，6β环氧甾体化合物是合成6b，7b15b，16b-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯(屈螺酮)关键中间体，屈螺酮的药理特性非常接近天然孕酮。它除了具有强效孕激素活性外同时具备抗盐皮质激素活性和抗雄激素效应，这是其它合成类孕激素所不具备的。屈螺酮不仅能安全避孕，更具有控制体重和改善肤质的额外效果。屈螺酮的化学结构式如下所示
利用本发明的5β，6β环氧甾体化合物合成屈螺酮的路线如下所示
本发明的另外一个目的在于提供上述5β，6β环氧甾体化合物的制备方法，该方法包括以下步骤 A、环氧化反应在有机溶剂中加入通式(I)化合物，在温度为0-60℃的条件下加入环氧化剂高锰酸钾和催化剂，TLC跟踪环氧化反应，反应完全后除去未反应的高锰酸钾； B、后处理将上述经过环氧化反应后的反应液经过分层、洗涤、减压浓缩、过滤和烘干后得到通式(II)5β，6β环氧甾体化合物；
其中R表示烷氧基或者烷基酰氧基。
本发明的制备方法中采用高锰酸钾作为环氧化剂，高锰酸钾和催化剂从β面进攻C5，C6，C7，有利于多环过渡态2的形成，过渡态2中，氧环也未能完全形成，铜的空d轨道与MnO4-中两个氧及C7上羟基中氧中孤对电子作用形成配合物，接下来锰氧键断裂，进而得到5β，6β环氧化物，而锰被还原。环氧化反应方程式如下所示
其中化合物(I)可以通过市售购得。
在上述5β，6β环氧甾体化合物的制备方法中，步骤A中所述的有机溶剂为卤代烃有机溶剂、叔丁醇和酮类有机溶剂中的一种或多种。作为优选，所述的卤代烃为二氯甲烷，二氯乙烷中的一种，所述的酮类有机溶剂中为丙酮等。进一步的优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷和叔丁醇组成。采用这两种作为制备5β，6β环氧甾体化合物的有机溶剂，价格便宜，溶解性好。
在上述5β，6β环氧甾体化合物的制备方法中，所述的催化剂为硫酸铜、五水硫酸铜、硫酸铁、带有结晶水的硫酸铁中的一种。作为优选，所述的催化剂为五水硫酸铜。
本发明制备5β，6β环氧甾体化合物的反应方程式如下所示
综上所述，本发明具有以下优点 1、本发明的5β，6β环氧甾体化合物是合成6b，7b15b，16b-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯(屈螺酮)关键中间体。
2、本发明的5β，6β环氧甾体化合物的制备方法可以大大降低生产成本，提高环氧化合物的质量和收率，减少环氧化合物中杂质的含量。
图1是5β，6β环氧甾体化合物的紫外吸收光谱图。
图2是5β，6β环氧甾体化合物的红外吸收光谱图。
具体实施例方式 下面通过具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1 在三口反应瓶中加入化合物(I)(其中R基为特戊酰氧基)20g，二氯甲烷200ml，20ml叔丁醇，开启搅拌使化合物(I)完全溶解。滴加含有5g环氧化剂高锰酸钾、2g催化剂五水硫酸铜的水溶液5ml，保持反应温度20-30℃，TLC跟踪环氧化反应2小时(展开剂环己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，当原料点消失即加入亚硫酸钠水溶液终止反应。
萃取分离有机相，将有机相用水洗涤两遍，合并所有水相再用二氯甲烷反提，合并所有有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，减压浓缩，过滤后烘干物料得到目标产物化合物(II)，得到的5β，6β环氧甾体化合物的收率为87.5％，纯度为91.0％。
实施例2 在三口反应瓶中加入化合物(I)(其中R基为乙酰氧基)20g，二氯乙烷200ml，20ml叔丁醇，开启搅拌使化合物(I)完全溶解。滴加含有5g环氧化剂高锰酸钾、2g催化剂硫酸铜的水溶液5ml，保持反应温度0-20℃，TLC跟踪环氧化反应4小时(展开剂环己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，当原料点消失即加入亚硫酸钠水溶液终止反应。
萃取分离有机相，将有机相用水洗涤两遍，合并所有水相再用二氯甲烷反提，合并所有有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，减压浓缩，过滤后烘干物料得到目标产物化合物(II)，得到的5β，6β环氧甾体化合物(II)的收率为85.2％，纯度为92.0％。
实施例3 在三口反应瓶中加入化合物(I)(其中R基为乙氧基)20g，二氯乙烷200ml，20ml叔丁醇，开启搅拌使化合物(I)完全溶解。滴加含有5g环氧化剂高锰酸钾、3g催化剂七水硫酸铁的水溶液5ml，保持反应温度3-40℃，TLC跟踪环氧化反应1小时(展开剂环己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，当原料点消失即加入亚硫酸钠水溶液终止反应。
萃取分离有机相，将有机相用水洗涤两遍，合并所有水相再用二氯甲烷反提，合并所有有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，减压浓缩，过滤后烘干物料得到目标产物化合物(II)，得到的5β，6β环氧甾体化合物(II)的收率为89.2％，纯度为90.5％。
将实施例1纯化后的5β，6β环氧甾体化合物进行紫外吸收光谱分析，结果见附图1. 紫外吸收光谱分析仪器UV-2401；测定方式吸收值；狭缝宽0.2nm；光源改变波长360.0nm。
将实施例3纯化后的5β，6β环氧甾体化合物进行红外吸收光谱分析，结果见附图2. 从图1和图2可以看出，本发明的5β，6β环氧甾体化合物基本符合化合物(II)的结构式。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
权利要求
1.一种5β，6β环氧甾体化合物，该甾体化合物用下述通式(II)表示
其中R表示烷氧基或者烷基酰氧基。
2.一种5β，6β环氧甾体化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
A、环氧化反应在有机溶剂中加入通式(I)化合物，在温度为0-60℃的条件下加入环氧化剂高锰酸钾和催化剂，TLC跟踪环氧化反应，反应完全后除去未反应的高锰酸钾；
B、后处理将上述经过环氧化反应后的反应液经过分层、洗涤、减压浓缩、过滤和烘干后得到通式(II)5β，6β环氧甾体化合物；
其中R表示烷氧基或者烷基酰氧基。
3.根据权利要求2所述的5β，6β环氧甾体化合物的制备方法，其特征在于步骤A中所述的有机溶剂为卤代烃有机溶剂、叔丁醇和酮类有机溶剂中的一种或多种。
4.根据权利要求2或3所述的5β，6β环氧甾体化合物的制备方法，其特征在于所述的催化剂为硫酸铜、五水硫酸铜、硫酸铁、带有结晶水的硫酸铁中的一种。
全文摘要
本发明提供了一种5β，6β环氧甾体化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本5β，6β环氧甾体化合物用下述通式表示其中R表示烷氧基或者烷基酰氧基。该环氧甾体化合物是合成屈螺酮关键中间体。本5β，6β环氧甾体化合物的制备方法包括以下步骤A、环氧化反应；B、后处理。本5β，6β环氧甾体化合物的制备方法可以大大降低生产成本，提高环氧化合物的质量和收率，减少环氧化合物中杂质的含量。
文档编号C07J71/00GK101768203SQ20101012426
公开日2010年7月7日 申请日期2010年3月15日 优先权日2010年3月15日
发明者潘高峰, 尹金玉, 张汝金, 贺一君 申请人:浙江仙居君业药业有限公司