专利名称：一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种如式1所示的氮杂环六肽或其盐的纯化方法。
背景技术：
由于侵入性医疗程序和广谱抗生素的广泛使用，以及癌症和器官移植患者的化疗，恶性血液病，和艾滋病所导致的免疫缺陷的患者数量的急剧增加，使得严重和威胁生命的真菌感染在过去的几十年显著增加。由于毒性，药物相互作用和耐受性使为数不多的抗菌药的使用受到限制。1974年，人们发现了棘球白素类的化合物具有良好的抗菌活性。其作用机理为 通过阻滞病原真菌β _(1，3)-D-葡聚糖的合成，从而阻碍病原真菌的细胞壁的合成，起到抗真菌效果。直至2001年，卡泊芬净正式得到美国FDA的批准上市，人们对抗真菌的药物的研究得到了突破性的进展。卡泊芬净是一个作用位点独特，广谱且低毒的药物，其最初由默克公司作为广谱抗真菌/抗肺囊虫病药物开发而得，化学结构如式1所示。1994年，欧洲专利EP0620232公开了以棘白菌素Btl为原料的卡泊芬净的合成和纯化方法。随后美国专利US5552521继续公开了改进了的卡泊芬净合成纯化方法。两篇专利报道的有关中间体和纯品的纯化方法均采用C18硅胶制备柱进行柱层析分离纯化，收集液采用冷冻干燥的方法，但是，在中间体和成品的纯化和干燥过程中采用C18硅胶柱和冷冻干燥，不仅使得工艺本身的操作难度增大，能耗和对设备要求也都非常高，而且对设备的损坏非常严重，并无法规模化生产。因此，本领域迫切需要提供一种新的如式1所示的氮杂环六肽或其盐的纯化方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的如式1所示的氮杂环六肽或其盐的纯化方法。在本发明的第一方面，提供了一种如式1所示化合物的纯化方法，所述的方法包括步骤(1)将化合物1的粗品上样至大孔吸附树脂；(2)用水溶液、有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶液洗涤大孔吸附树脂；(3)用水溶液、有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶液进行洗脱，得到纯化的如式 1所示化合物；
权利要求
1.一种如式1所示化合物的纯化方法，其特征在于，所述的方法包括步骤(1)将化合物1的粗品上样至大孔吸附树脂；(2)用水溶液、有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶液洗涤大孔吸附树脂；(3)用水溶液、有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶液进行洗脱，得到纯化的如式1所示化合物；
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的大孔吸附树脂选自由苯乙烯与二乙烯苯聚合而成的非极性的芳香吸附树脂；或具有甲基丙烯酸酯单元结构的中等极性的甲基丙烯酸吸附树脂。
3.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述的大孔吸附树脂选自下述树脂的一种或一种以上XAD-1、XAD-2、XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-16、XAD-16HP ；或下述树脂的一种或一种以上HP-10、HP-20、HP-20ss、HP-21、HP-30、HP-40、HP-50、SP-825、SP-850、 SP-70、SP-700、SP-207 ；或下述树脂的一种或一种以上XAD_6、XAD-7、XAD-7HP、XAD-8 ；或是 HP-2MG。
4.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂选自C1-C4醇、C1-C4酮、 乙腈或四氢呋喃。
5.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述C1-C4醇选自下述的一种或一种以上甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；所述C1-C4酮选自下述的一种或一种以上丙酮、丁酮。
6.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述水溶液、有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶液pH彡7。
7.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中使用水溶液、有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶液进行洗脱时有机溶剂浓度)由低到高分梯度进行洗脱。
8.如权利要求1-7任一所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)后还包括步骤(4)将纯化的如式1所示化合物进行结晶得到纯度大于99%的如式1所示化合物。
9.一种如权利要求8所述的纯化方法得到的纯度大于99%的如式1所示化合物。
10.一种如权利要求9所述的纯度大于99%的如式1所示化合物的晶体，其X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2 θ衍射角有特征峰2. 940士0.2°，5. 061 士0.2°， 5. 880士0. 2° 和 8. 960士0. 2°。
11.如权利要求10所述的纯度大于99%的如式1所示化合物的晶体，其X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2Θ衍射角还有特征峰6.661 士 0.2°，10.299 士 0.2°和 17. 900士0.2°。
12.如权利要求10所述的纯度大于99%的如式1所示化合物的晶体，其特征在于，所述的化合物晶体具有如图5所示的红外光谱图。
13.如权利要求10所述的纯度大于99%的如式1所示化合物的晶体，其特征在于，所述化合物晶体的差示扫描量热法图(DSC)上140-146°C有最大吸热峰。
全文摘要
本发明提供了一种如式1所示化合物的纯化方法，所述的方法包括步骤(1)将化合物1的粗品上样至大孔吸附树脂；(2)用水溶液、有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶液洗涤大孔吸附树脂；(3)用水溶液、有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶液进行洗脱，得到纯化的如式1所示化合物。
文档编号C07K7/56GK102219832SQ20101014700
公开日2011年10月19日 申请日期2010年4月15日 优先权日2010年4月15日
发明者卓忠浩, 唐志军, 季晓铭, 李明, 许天惠, 高霄梁 申请人:上海天伟生物制药有限公司