专利名称：依普利酮的制备方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及用于制备依普利酮的重要中间体化合物 5α -氧-7 α -亚甲基-17 β -羟基_3_氧代-17 α -孕甾-9 (11)-烯-21-羧酸-Y -内酉旨 (如式6所示)和9 α，11 α -环氧-5 α -氧-7 α -亚甲基-17 β -羟基_3_氧代-17 α -孕甾-21-羧酸-Y -内酯(如式10所示)，以及这些中间体的制备方法和用途。
背景技术：
依普利酮(Eplerenone)，其结构如下面的式1所示，1984年由瑞士 Cil^a-GeigyAg 公司制备，并于2002年由美国FDA批准上市。依普利酮主要用于治疗原发性高血压以及心肌梗塞后的心力衰竭的药物，也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂。在体内由CYP4503A4代谢，半衰期为4 6小时。依普利酮可用于提高急性心脏病发作后的充血性心力衰竭患者的生存率。依普利酮的合成工作，国内外已有相关专利和文献报道，早期合成工作主要由瑞士 Ciba-Geigy Ag 公司的 Grob J.小组完成(ΕΡ122232 ;US4559332)。之后，G. D. karle 公司的 John NG 小组(W09721720)、Pharmacia&Upjohn 的 Wuts 小组(US2004087562-A1)、 White 小组(US2007066579-A1)以及 Pearlman 小组(W02003082895)分别开发了不同的合成路线。近年也有许多国内专利做过相关的报道(CN101121652、CN1724557, CN1749266), 合成的关键部分都是集中在C-7位α构型的羧酸甲酯结构单元的构建，但这些方法中需要用到剧毒的氰化物试剂，而氰基转换要用到价格昂贵的DIBAH试剂；或者在引入C-7ci位羰基时需要用到贵金属，如醋酸钯等；或者需要用到臭氧和低温(_78°C )等苛刻条件。为了解决现有技术的上述问题，本发明提供了用于制备依普利酮的重要中间体化合物、这些中间体化合物的制备方法及这些中间体化合物用于制备依普利酮的方法。本发明提供的依普利酮的新制备方法没有使用剧毒的氰化物试剂和昂贵的DIBAH试剂，并且在较温和的条件下反应，因而降低了生产成本，在工业生产中具有很高的应用价值。因此，本发明的目的在于提供式6所示化合物(艮P 5 α -氧-7 α -亚甲基-17 β -轻基-3-氧代-17 α -孕甾-9 (11)-烯_21_羧酸-γ -内酯)和式10所示化合物(即9 α，
发明内容11 α -环氧-5 α -氧-7 α -亚甲基-17 β -羟基-3-氧代-17 α -孕甾_21_羧酸-γ -内酯)。本发明的另一目的在于提供式6所示化合物和式10所示化合物的制备方法。本发明的又一目的在于提供式6所示化合物和式10所示化合物分别在制备式1 所示化合物(即依普利酮)中的用途。根据本发明的一个方面，其提供了式6所示化合物和式10所示化合物
权利要求
1.式6所示化合物，即5 α -氧-7 α -亚甲基-17 β -羟基-3-氧代-17 α -孕甾-9(11)-烯-21-羧酸1-内酯
2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤a.在碱性条件下，使式2所示化合物与保护羟基的试剂反应得到式3所示化合物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于， 所述步骤a为使式2所示化合物与碱混合溶于溶剂中，然后与保护羟基的试剂反应得到式3所示化合物，其中，所述碱为三乙胺或吡啶；所述溶剂为吡啶、二氯甲烷或氯仿；反应温度为-25 40 0C ；所述步骤b为通过将碱、酸酐在室温下溶解于溶剂中，加入式3所示化合物，加热升温并反应，形成 Δ 9(11)-烯双键，得到式4所示化合物，其中，所述碱为醋酸钾、醋酸钠、甲酸钾或甲酸钠；所述酸酐为乙酸酐或三氟醋酐；所述溶剂为甲酸、乙酸或三氟醋酸；反应温度为40 150°C ； 所述步骤al为将式2所示化合物与消除羟基的试剂溶解于溶剂中，进行反应得到式4所示的化合物；所述消除羟基的试剂为二甲亚砜/氯化钠复合试剂或PCl5 ；所述的溶剂为CH2C12、 CHC13、THF 或 CCl4 ；反应温度为-50300C ； 在步骤c中，制备格氏试剂的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4_ 二氧六环或甲苯非质子型溶剂； 所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜、乙酰丙酮基亚铜或者CuBr -Me2S 或CuX*2LiX’复合铜盐，其中X和X’各自独立地为Cl、Br或I ；所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、氯化锂、溴化锂、碘化锂或三甲基氯硅烷；所述过氧化试剂为双氧水、叔丁基过氧化氢、邻氯过氧苯甲酸、过氧乙酸或三氟过氧乙酸；氧化水解反应中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4 二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、N, N’ - 二甲基甲酰胺、二甲亚砜和N， N’ - 二甲基乙酰胺中的至少一种；第⑵步反应温度为0 100°C。
4.根据权利要求1所述的化合物在制备依普利酮中的用途，其特征在于，按如下步骤制备a.使式6所示化合物的环醚部分氧化形成含有半缩醛结构的式7所示化合物，
5.根据权利要求4所述的用途，其中， 所述步骤a通过如下方法之一实施
6.式10所示的化合物，即9α，11 α-环氧-5α-氧-7α-亚甲基-17 β-羟基-3-氧代-17 α-孕甾-21-羧酸-Y -内酯，
7.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤使式6所示化合物的Δ9(11)位烯烃发生环氧化反应得到式10所示的化合物，
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将式6所示化合物溶解于溶剂中，调节反应溶液ρΗ，再加入氧化试剂，使式6所示化合物的Δ9αι)位烯烃发生环氧化反应得到式10所示的化合物；其中，所述氧化试剂为间氯过苯甲酸、过氧乙酸、双氧水/醋酸酐复合试剂、双氧水/三氯乙腈复合试剂、双氧水/三氯乙酸酐复合试剂或双氧水/三氯乙酰胺复合试剂；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯；反应溶液的PH≥7 ；反应温度为-50 50°C。
9.根据权利要求6所述的化合物在制备依普利酮中的用途，其特征在于，按如下步骤制备a.氧化式10所示的化合物的环醚部分形成含有半缩醛结构的式11所示化合物；
10.根据权利要求9所述的用途，其中， 所述步骤a通过如下方法之一实施方法1 将式10所示化合物溶解在溶剂中，将二甲基过氧化酮或三氟甲基甲基过氧化酮气体通入到式10所示化合物的溶液中进行反应得到式11所示化合物；所述溶剂为CH2C12、CHC13、CC14、乙酸乙酯、乙腈或丙酮；反应温度为-40 40°C ； 或者，方法2 将式10所示化合物溶解在溶剂中，向溶液中依次加入酮试剂、氧化试剂，并调节反应溶液PH，进行反应得到式11所示化合物；所述氧化试剂为过硫酸氢钾；所述酮试剂为三氟丙酮、三氟甲基乙基酮或丙酮；所述溶剂为水/ 二氯甲烷混合溶剂、水/氯仿混合溶剂、水/四氯化碳混合溶剂、水/乙酸乙酯混合溶剂、乙腈或丙酮；反应溶液的pH为5 10 ；反应温度为-40 40°C ； 所述步骤b为将式11所示化合物溶解在溶剂中，向其中加入氧化剂，反应1 2小时后，得到式12所示化合物；将上述得到的未经纯化的式12化合物溶解于丙酮和水中，加入碱并升温至40 50°C反应2小时，再加入烷基化试剂，再反应1 3小时，之后加入碱的水溶液以及三乙胺再反应1 2小时，然后降温至0°C，滴加浓盐酸终止反应得到式1所示化合物， 其中，所述氧化剂为重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、Swern氧化剂、Dess Martin氧化剂、三氧化铬、重铬酸钾、高碘酸钾、高碘酸钠、高锰酸钾、二氧化锰、氯酸钠/2-甲基丁烯复合试剂或次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物复合试剂；所述碱为 N￡i2C03、K2C03、NaHC03、KHC03、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5. 4. 0] ^^一碳 _7_ 烯或 1,1,3,3-0 甲基胍；所述烷基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯；所述溶剂为丙酮、CH2Cl2或01(13。
全文摘要
本发明提供了用于制备依普利酮的重要中间体化合物5α-氧-7α-亚甲基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-9(11)-烯-21-羧酸-γ-内酯(如式6所示)和9α，11α-环氧-5α-氧-7α-亚甲基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯(如式10所示)、所述中间体化合物的制备方法和用途。
文档编号C07J71/00GK102276684SQ20101019537
公开日2011年12月14日 申请日期2010年6月8日 优先权日2010年6月8日
发明者冯慧瑾, 张斌, 李援朝, 王友富, 王均良 申请人:中国科学院上海药物研究所, 浙江仙居神洲药业有限公司