专利名称：一种头孢丙烯的制备方法
一种头孢丙烯的制备方法技术领域
本发明是关于一种第二代头孢菌素类抗生素头孢丙烯的合成方法，属药物抗生素 领域。
背景技术：
头孢丙烯(Cefprozil)，化学名(6R，7R)_7_[ [ (2R) _2_ 氨基 _2_ (4_ 羟基苯基)乙 酰]氨基]-8-氧代-3- [ (E)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸，其结构式如式(I)所示。
权利要求
1 一种式(I)所示头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，GCLE先经碘取代，与三 苯基磷(Ph3P)混合反应，然后加入乙醛，反应得到GPRE。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤中，在五氯化磷、有机溶剂 混合溶液中，加入有机碱，然后加入GPRE反应，反应完毕加入1，2-丙二醇和脱羧剂，反应得 至Ij APRA0
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述脱羧剂选自三氟乙酸或苯酚或间甲 苯酚中的一种或一种以上，优选脱羧剂为间甲苯酚。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤C3)中，预准备好的对羟基苯甘 氨酸活性酯用碱调节PH，加入APRA，然后用酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶反应，生成 头孢丙烯。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于所述对羟基苯甘氨酸活性酯是由对羟基 苯甘氨酸中加入乙二醇，加入浓硫酸，保温搅拌一定时间后冷却，加入水，用稀氨水调节PH 后所得。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于所述固定化青霉素酰化酶可选自 PGA-450或IPA-750，优选所述固定化青霉素酰化酶为PGA-450。
8.根据权利要求1-7所述制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)在氮气保护下，GCLE、NaIJh3P加入到有机溶剂中，一定温度下搅拌反应，反应完毕 后经过水洗、静置分层获得有机相，有机相加入氢氧化钠反应，反应完毕静置分层获得有机 相，有机相加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕加入硫代硫酸钠溶液，搅拌后静置分层获得有 机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌后过滤、干燥即可得到GPRE ；(2)在五氯化磷、二氯甲烷预混合溶液中，加入砒啶反应，然后加入GPRE反应，反应 完毕加入1，2-丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚反应，反应完毕分离水相，水相用 二氯甲烷洗涤，用25 %氢氧化钠溶液调节PH，得到APRA晶体，经过滤，洗涤，干燥后得到 APRA ；(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH，加入APRA，然后用盐酸调节pH， 加入固定化青霉素酰化酶PGA-450搅拌反应，反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水 洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢 丙烯DMF盐，然后加入水，用盐酸调节pH后加入甲醇反应，反应完毕经溶剂洗涤，干燥后得 到头孢丙烯水合物。
9.根据权利要求1-7所述制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)氮气保护下，GCLE,NaI, Wi3P加入到有机溶剂中，0 40°C搅拌反应，反应完毕后 经过水洗、静置分层获得有机相，有机相冷却至-10 10°C，加入氢氧化钠反应，反应完毕 静置分层获得有机相，有机相降温至-40 10°C，加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕后静 置分层获得有机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌并降温后过滤、干燥即可得到 GPRE ；(2)在五氯化磷、二氯甲烷混合溶液中，滴加入砒啶，冷却至-40 0°C后，然后加入 GPRE反应，然后在-40 0°C加入1，2_丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚在_30 20°C反应，反应完毕后加入少量水，搅拌后静置分离水相，有机相用盐酸萃取后合并水相， 水相用二氯甲烷洗涤，在-10 0°C用25%氢氧化钠溶液调节PH为1 5，得到APRA晶体， 经过滤，丙酮洗涤，干燥后得到APRA ；(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH为碱性，加入APRA，然后用盐酸 调节PH为酸性，加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450)，在0-20°C搅拌反应，反应完毕过滤固 定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐 晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐，然后加入水，用盐酸调节pH为2 6后，加入甲醇在-5-20°C反应，反应完毕经丙酮洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。
10.根据权利要求1-9所述制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯 甲烷、三氯甲烷、环己烷、1，2_ 二氯乙烷中一种或两种以上的混合溶剂，优选为二氯甲烷或 三氯甲烷；步骤(3)中固定化青霉素酰化酶的量为APRA的1-5倍，优选固定化青霉素酰化 酶的量为APRA的1.5-2. 5倍。
全文摘要
本发明公开一种头孢丙烯或其水合物的制备、纯化方法。该方法是采用7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，经过多步反应和纯化制得头孢丙烯。本发明的制备方法过程简单，转化率高，头孢丙烯中顺式异构体含量高，并适合于大规模工业化生产的合成技术。本发明方法制备所得头孢丙烯水合物得率可达到85％以上，其中顺式异构体含量可高达93％。
文档编号C07D501/22GK102030762SQ20101056899
公开日2011年4月27日 申请日期2010年12月2日 优先权日2010年12月2日
发明者史利军, 孙元强 申请人:苏州致君万庆药业有限公司