专利名称：一种盐酸头孢唑兰的制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢唑: 药物抗生素领域。的制备，尤其涉及一种盐酸头孢唑兰的制备及纯化方法，属
背景技术：
头孢唑兰(Cefozopran)，化学名1_[ [ (6R，7R) _7_[ [ (2Z) - (5_ 氨基 _1，2，4_ 噻二 唑-3-基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧酸-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0] 辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[l，2-b]哒嗪内盐，其结构式如式(1)所示。
权利要求
1. 一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)式(6)的GCLE与咪唑[l，2-b]并哒嗪反应生成式(5)化合物；(2)式(5)化合物脱除C-4位的保护基形成式(4)化合物；⑶式⑷化合物水解脱去7位的苯乙酰基得到式(3)的7-ACP ；(4)式(3)的7-ACP与式(2)的头孢唑兰活性酯反应，制得式(1)的头孢唑:反应方程式如下
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，GCLE与咪唑[l，2-b] 并哒嗪在反应溶剂中反应，优选反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一 种以上的混合溶剂，更优选为丙酮或乙腈。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，GCLE与咪唑[l，2-b] 并哒嗪反应温度为10 50°C，优选为20 40°C ；反应时间1 10h，优选3 7h。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，将GCLE与咪唑[l，2-b] 并哒嗪反应产物的溶液中，加入沉淀剂得到反应产物的沉淀，所述沉淀剂可选自水、甲醇、 乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选为水、异丙醇中的一种或它们的混合溶 剂。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，式(5)化合物在脱羧剂 作用下脱除C-4位的保护基形成羧基，所述的脱羧剂选自三氟乙酸、苯酚、间甲苯酚中的一 种或一种以上的混合溶剂，优选为苯酚。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，式(4)化合物酶水解脱 去7位的苯乙酰基得到7-ACP，所述的酶优选为固定化青霉素酰化酶，更优选为PGA-450或 IPA-750。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，在弱碱性水溶液中，式 (4)化合物酶水解脱去7位的苯乙酰基得到7-ACP，优选水溶液pH为7 9，更优选为7. 3 8。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，7-ACP经过水洗去酶、 消色洗涤后调解PH使得7-ACP沉淀析出；优选采用盐酸调解pH为1 5，更优选pH为 1. 5 3，最优选pH为2 2. 5。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，7-ACP与头孢唑兰活性 酯在反应溶剂中反应得到头孢唑兰，然后盐酸化得到盐酸头孢唑兰，所述反应溶剂可选自 水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、三乙胺、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、乙醚中 的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇丙酮、三乙胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的 一种或一种以上的混合溶剂。
10.根据权利要求1-9所述制备方法，其特征在于在易色变的步骤中进行消色处理， 所述的消色处理可采用活性碳或还原剂以消除产物显色现象，所述还原剂可选自硫代硫酸 盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠等中的一种或一种以上的混合。
全文摘要
本发明公开一种盐酸头孢唑兰的制备、纯化方法，该方法是采用GCLE(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苯甲酯)为原料制备头孢唑兰，并经盐酸化后得到盐酸头孢唑兰。本发明的制备方法，其制备过程简单，其纯化部分采用混合溶剂进行萃取、结晶相结合，同时在易色变步骤中加入水溶性还原剂，得到了收率高、颜色好的成品。本发明方法制备所得盐酸头孢唑兰总收率不低于65％。
文档编号C07D519/06GK102002060SQ201010569008
公开日2011年4月6日 申请日期2010年12月2日 优先权日2010年12月2日
发明者史利军, 孙元强 申请人:苏州致君万庆药业有限公司