专利名称：I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体的本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷 I型晶型的制备方法。
背景技术：
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)是一种抗血小板凝结剂药物， 能选择性抑制ADP (腺苷二磷酸)与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/ IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。硫酸氢氯吡格雷也可抑制非ADP引起的血小板聚集， 不影响磷酸二酯酶的活性。2005年以来，氯吡咯雷作为抗凝血药物在临床上用于治疗和预 防心肌梗塞开始在临床心脏病患者中大量应用，服用氯吡咯雷可以明显降低心肌梗塞的发 生几率，氯吡咯雷已成为全球销售额排名前三位的药品，年销售额超过60亿美元。可用于 防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应 用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样 硬化事件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)。氯吡咯雷硫酸氢盐有多种晶型存在，已 得到确认的晶型有不定型、I型、II型等，近来又发现其他的晶型，分别定义为III型、IV型 等。其中比较容易得到的晶型为II型和不定型。据文献报道，I型氯吡格雷更有利于药用。硫酸氢氯吡格雷I型晶型最早公开于EP^1459中有所叙述，但在实际的合成过程 中，很难得到稳定的I型硫酸氢氯吡格雷晶型。目前的硫酸氢氯吡格雷I型晶型的制备方法多是在干燥空气或其他惰性气体的 环境下合成，对环境的要求比较高，且反应的时间较长，本发明人在不断地实验过程中，得 到一种新的制备硫酸氢氯吡格雷I型晶型的方法，一种简单的、节约反应时间、提高产品纯 度的一种硫酸氢氯吡格雷I型晶型的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术性问题为提供一种简单的、节约反应时间、提高产品纯度 的硫酸氢氯吡格雷I型晶型的制备方法，本发明的方法包括以下步骤步骤1，将氯吡格雷盐与有机溶剂和水混合，加入缚酸剂反应，生成氯吡格雷的游 离碱，水层用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩；步骤2，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂，按照硫酸与氯吡格雷游 离碱的摩尔比为0. 8 1. 05 1的比例向溶液中滴加硫酸反应，过滤，干燥得到硫酸氢氯 吡格雷I型晶型。其中步骤1中所述的氯吡格雷盐选自氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷 氢溴酸盐、氯吡格雷氢碘酸盐、氯吡格雷磷酸盐，这些盐可以是非结晶形态，也可以是其它 非I型结晶形态如II型结晶，也可以是不纯的I型结晶形态，有机溶剂选自二氯甲烷、二氯 乙烷或三氯甲烷；缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
步骤2中所述的有机溶剂选自乙酸酯类与丙酮的混合溶剂，二者体积比1 5 10%。，其中乙酸酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。优选的本发明的方法包括以下步骤步骤1，将氯吡格雷盐与溶剂二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷等有机溶剂混合，加 入水，向溶液中加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾或以上缚酸剂的水溶液并搅拌反 应0. 5 1小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定溶液上层的PH值在7 8时静置分层，水相 再以有机相相同的有机溶剂萃取一次，合并有机相并回收0溶剂；步骤2，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入乙酸酯类与丙酮的混合溶剂，搅 拌，使氯吡格雷游离碱溶解完全，温度升至15 45摄氏度，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的 摩尔比为0. 8 1. 05 1的比例向溶液中滴加硫酸溶液(浓度80 98 % )，开始时搅拌 速度为50 75转/分钟，滴加完毕后在120 150转/分钟，继续保温反应3 8小时。 过滤，室温减压干燥(20 25摄氏度)，真空度在0. 08左右，恒重后得到I型硫酸氢氯吡格
田ο本发明的优点主要体现在以下方面将混晶或II型的硫酸氢氯吡格雷溶于二氯甲烷类溶剂中，加入固体碳酸氢钠或 饱和的碳酸氢钠溶液，萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，以乙酸酯类溶剂 与丙酮(二者体积比1 5-10%。)溶解浓缩得到的油状物，在50-150转/分钟的搅拌下， 滴加80-98%的硫酸，控制溶液温度为15-45摄氏度，保温反应1. 5-8小时，搅拌结束后过 滤、洗涤，在减压条件下干燥得到I型硫酸氢氯吡格雷。本发明创造得到了意想不到的效果本实验方法在常温下即可完成，且纯度较高， 克服了原来需在干燥空气或是惰性气体的环境下合成的外部条件，且反应时间缩短一半以 上。本发明的特点为在步骤2中，通过混合溶剂的采用所得到的硫酸氢氯吡格雷的 外观更优，纯度比单纯采用一种溶剂的纯度高。本发明步骤2中采用的混合溶剂，是通过比例筛选获得的，筛选结果如下表1硫酸氢氯吡咯雷成盐条件工艺摸索
权利要求
1.一种硫酸氢氯吡格雷I型晶型的制备方法，其特征在于，经过以下步骤步骤1，将氯吡格雷盐与有机溶剂和水混合，加入缚酸剂反应，生成氯吡格雷的游离碱， 水层用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩；步骤2，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂，按照硫酸与氯吡格雷游离碱 的摩尔比为0.8-1. 05 1的比例向溶液中滴加硫酸反应，过滤，干燥得到硫酸氢氯吡格雷 I型晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中步骤1中所述的氯吡格雷盐选自氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴 酸盐、氯吡格雷氢碘酸盐、氯吡格雷磷酸盐，有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷； 缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；步骤2中所述的有机溶剂选自乙酸酯类与丙酮的混合溶剂，二者体积比1 5-10%。，其 中乙酸酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤步骤1，将氯吡格雷盐与溶剂二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷等有机溶剂混合，加入 水，向溶液中加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾或以上缚酸剂的水溶液并搅拌反应0.5-1小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定溶液上层的PH值在7-8时静置分层，水相再以有 机相相同的有机溶剂萃取一次，合并有机相并回收0溶剂；步骤2，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入乙酸酯类与丙酮的混合溶剂，搅拌，使 氯吡格雷游离碱溶解完全，温度升至15-45摄氏度，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比 为0. 8-1. 05 1的比例向溶液中滴加硫酸溶液，开始时搅拌速度为50-75转/分钟，滴加 完毕后在120-150转/分钟，继续保温反应3-8小时，过滤，室温减压干燥，真空度在0. 08 左右，恒重后得到I型硫酸氢氯吡格雷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤步骤1，将混晶或II型的硫酸氢氯吡格雷溶于二氯甲烷类溶剂中，加入固体碳酸氢钠 或饱和的碳酸氢钠溶液，萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相；步骤2，以乙酸酯类溶剂与丙酮(二者体积比1 5-10%。)溶解浓缩得到的油状物，在 50-150转/分钟的搅拌下，滴加80-98%的硫酸，控制溶液温度为15-45摄氏度，保温反应1.5-8小时，搅拌结束后过滤、洗涤，在减压条件下干燥得到I型硫酸氢氯吡格雷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，保温反应3-8小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤220g氯吡格雷盐酸盐 与1400mL三氯甲烷与水的混合溶液G 3)加入到3L四口瓶中，搅拌，冰水浴下降温15 摄氏度以下后加入30g碳酸氢钠，搅拌20分钟，测水层pH值7-8，静置分层，分出二氯甲烷 层；水层以三氯甲烷200mL萃取一次，合并有机相，减压蒸馏三氯甲烷至干，向游离碱中加 入乙酸乙酯/丙酮(体积比=1 5%。)的1200mL，搅拌使溶解，加热至15摄氏度，开始滴 加10mL98%的硫酸溶液，控制滴加时的温度和搅拌速度分别在15摄氏度和50转/分钟，滴 加完毕后，保温反应，搅拌速度调快至150转/分钟，8小时后，过滤，并用乙酸乙酯/丙酮 (体积比=1 5%。)100ml>2洗涤滤饼，在室温减压干燥Q0-25摄氏度)，真空度在0.08 左右，恒重后得到I型硫酸氢氯吡格雷。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤220g氯吡格雷硫酸氢 盐与1400mL 二氯乙烷与水的混合溶液G 3)加入到3L四口瓶中，搅拌，冰水浴下降温15 摄氏度以下后加入30g碳酸钾，搅拌20分钟，测水层pH值7-8，静置分层，分出二氯乙烷层； 水层以二氯乙烷200mL萃取一次，合并有机相，减压蒸馏二氯乙烷至干，向游离碱中加入乙 酸乙酯/丙酮(体积比=1 10%。)的1200mL，搅拌使溶解，加热至45摄氏度，开始滴加 12. 5mL80%的硫酸溶液，控制滴加时的温度和搅拌速度分别在45摄氏度和50转/分钟，滴 加完毕后，保温反应，搅拌速度调快至150转/分钟，3小时后，过滤，并用乙酸乙酯/丙酮 (体积比=1 10%。) 100mL*2洗涤滤饼，在室温减压干燥O0-25摄氏度)，真空度在0. 08 左右，恒重后得到I型硫酸氢氯吡格雷。
全文摘要
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体的本发明涉及I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，本发明的方法包括以下步骤步骤1，将氯吡格雷盐与有机溶剂和水混合，加入缚酸剂反应，生成氯吡格雷的游离碱，水层用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩；步骤2，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8-1.05∶1的比例向溶液中滴加硫酸反应，过滤，干燥得到硫酸氢氯吡格雷I型晶型。
文档编号C07D495/04GK102070648SQ20101057624
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月7日 优先权日2010年12月7日
发明者刘乃娜, 姚小青, 孙长海, 张存彦, 李俊侠, 李学洁, 王承睿, 王瑞卿, 董凯, 韩梅 申请人:天津红日药业股份有限公司