专利名称：一种合成氨曲南化合物的方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种合成氨曲南化合物的方法。 氨曲南是第一个用于临床的单环-内酰胺抗生素。由百时美施贵宝公司开发， 1984年首先在意大利上市。化学名称为[2S-[2a，3β (Z) ] ] _2_[ [ [1-(2-氨基-4-噻唑 基)-2- [ (2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧化亚乙基]氨基]氧 代]-2-甲基丙酸。分子式C13H17N508S。分子量435. 44。结构式
权利要求
1.一种合成氨曲南化合物的方法，包括下述步骤1)向反应容器中加入水和与水互溶的非水溶剂，再加入反式-3(S)-氨基-4-甲 基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸、三乙胺和(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻 唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯进行反应，用酸调pH后析出晶体， 得到叔丁基氨曲南；2)使叔丁基氨曲南与酸水混合液反应，后处理得到氨曲南。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，加入反式-3(S)-氨基-4-甲 基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸，搅拌降温至-40 5°C ；然后开始滴加三乙胺，至pH值 为5. 0 9. 0 ；加入(Z) -2- [ (2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基 氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯，直到原料加完，继续保温反应1 3小时，，过滤，降温至-40 5°C，用浓盐酸调pH值为1.0 1.5，有白色晶体析出，保温析晶2小时，过滤，得叔丁基氨曲 南；
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，将叔丁基氨曲南加入乙酸、水 混合溶液中，加热至50 55°C搅拌0. 5 3小时，过滤；降温至-40 5°C，停止搅拌、静置 结晶2 6小时；过滤，得到白色固体，用冰冻非水溶剂搅洗0. 5 3小时，过滤，同一溶剂 淋洗，得氨曲南。
4.如权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述与水互溶的非水溶 剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，纯化水和与水互溶的非水溶 剂的投料量为反式-3 (S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸投料量的12 18倍；优选地，非水溶剂的质量百分比浓度为40 % 60 %，优选地，(Z) -2-[(2-氨基噻 唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯投料量为反 式-3 (S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸投料量的3倍。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，滴加三乙胺的过程中同时加 入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙 酸叔丁酯，优选地，(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基 氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯为连续性的少量加入。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，加入(Z)-2-[(2-氨基噻 唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的时间控制 在1 10小时；
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，加入(Z)-2- [ (2-氨基噻唑-4-基)-(苯 并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的过程中，控制pH值为5. 0 9.0 ；优选地，加入(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧 基]-2-甲基丙酸叔丁酯时的温度控制在-40 5°C。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述乙酸和水的质量比为1 1;优选 地，加入乙酸、水混合溶剂为叔丁基氨曲南的3倍。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的冰冻非水溶剂温度 为-40 0°C ；优选地，所述冰冻非水溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种合成氨曲南化合物的方法，包括下述步骤1)向反应容器中加入水和与水互溶的非水溶剂，再加入反式-3(S)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸、三乙胺和(Z)-2-[(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亚甲胺基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯进行反应，用酸调pH后析出晶体，得到叔丁基氨曲南；2)使叔丁基氨曲南与酸水混合液反应，后处理得到氨曲南。本发明方法能减少反应时间，加快反应速率，并能降低生产成本，减少环境污染。
文档编号C07D417/12GK102127068SQ20101062407
公开日2011年7月20日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者张磊, 李润宝, 李立忠, 王勇, 胡成伟, 解晓荣 申请人:山西普德药业股份有限公司