专利名称：制备三碘化羧酸芳香族衍生物的方法
技术领域：
本发明一般涉及制备三碘化芳香族衍生物的方法，包括将氨基亚磺酰基衍生物与α-羟酸缩合，以得到相应的酰氨基衍生物，其代表了合成X-射线造影剂(contrast agent)的有用的中间体。
背景技术：
造影剂，也称作对比剂(contrast media)，常在医学显像检查中使用，以使身体的特定部分变亮并使它们易于观察。其中有X-射线对比剂和碘化非离子对比剂，例如， 泛影酸盐、碘酞酸盐、ioxithalamate、甲泛影酸盐、碘海醇、碘美普尔(The Merck Index, XIII Ed.，2001，No. 5071)、碘帕醇(The Merck Index, XIII Ed.，2001，No. 5073)、碘喷托、碘普胺、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘沙考、碘古酰胺(iogulamide)、碘葡苯胺、碘古酰胺(iogluamide)、醋碘苯酸盐、碘达胺、iocetamide、碘克沙酸盐、碘曲仑、碘酞硫、胆影酸、 碘卡明、碘氧胺酸葡胺、碘托葡甲胺、碘曲仑等。类似的碘化造影剂的其他例子也在例如 W094/14478 (Bracco)中进行描述。这些化合物可以通过很多的合成途径来制备，其中一些的特征在于芳香族氨基衍生物在相应的羧酰胺(carboxamides)中通过与适当的α -羟酸衍生物反应来转化。 所述反应的一个代表性的例子可以在例如WO 02/44132、WO 96/37459、WO 96/37460、US 5，362，905、W097/47590、W0 98/24757、WO 98/28259 和 WO 99/58494 中所公开的制备碘帕醇的方法中发现。参见制备碘帕醇的方法地一般参考，例如下列合成路线I的合成途径合成路线I
权利要求
1.制备下式的化合物的方法，
2.根据权利要求1的制备式I化合物的方法，
3.根据权利要求1-2任一项的方法，其中R是氯原子。
4.根据权利要求1和2任一项的方法，其中R是-OR1,R1是直链或支链C1-C4烷基。
5.根据权利要求4的方法，其中R1是甲基。
6.根据权利要求1-2任一项的方法，其中R是-NH2或-NHR1,R1是任选被一个或多个羟基保护基取代的直链或支链C1-C4烷基。
7.根据权利要求6的方法，其中队是-CH(CH2OCOCH3)2。
8.根据权利要求2的方法，其中(2S)-2-羟基-丙酸的盐选自锂、钠和钾盐。
9.根据权利要求8的方法，其中所述(2S)-2-羟基-丙酸盐是钠盐。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其中所述碱是选自咪唑、IH-苯并三唑或1，2， 4-三唑的杂环碱。
11.根据权利要求10的方法，其中所述杂环碱是1，2，4_三唑。
12.根据权利要求1-11任一项的方法，其在相转移催化剂存在下进行。
13.根据权利要求12的方法，其中所述相转移催化剂是溴化四丁基铵。
14.根据权利要求3的方法，其中所述化合物II是通过将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸与含硫的氯化剂反应得到的，且所述化合物II立即与(2S)-2-羟基-丙酸或其盐反应，得到式I的5-[ (2S) -2-羟基丙酰基氨基]_2，4，6-三碘间苯二甲酰氯。
15.制备碘帕醇的方法，包括权利要求3或14的方法，和由此形成的5-[(2S)-2-羟基丙酰基氨基]-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯与2-氨基-1，3-丙二醇随后的反应。
全文摘要
本发明涉及制备给定的羧酰氨化合物，特别是2，4，6-三碘间苯二甲酸衍生物的方法，所述2，4，6-三碘间苯二甲酸衍生物在制备X-射线造影剂碘帕醇中是有用的中间体。所述方法包括将适当的N-亚磺酰基中间体化合物与商购的-羟酸或其盐反应。
文档编号C07C231/10GK102325748SQ201080008147
公开日2012年1月18日 申请日期2010年3月12日 优先权日2009年3月20日
发明者A·默蒂拉罗, L·拉图阿达, M·布洛柴塔, P·L·阿奈里, R·弗莱塔 申请人:伯拉考成像股份公司