专利名称：放射性标记方法
放射性标记方法本发明涉及用于制备正电子发射断层摄影(PET)放射性配体和[18F]放射性氟化试剂的[18F]放射性氟化化学领域。本发明进一步提供用于制备所述配体和试剂的试剂盒。引入18F的常用方法是用亲核的[18F]氟化物直接置换离去基团，或者使用亲电子试剂比如[18FjF2, [18F]乙酰次萤石(Lerman 等人，Appl. Radiat. Isot. 49 (1984)，806-813) 或 N-[18F]氟吡啶鐵盐(Oberdorfer 等人，Appl. Radiat. Isot. 39 (1988)，806-813)，或者通过两步法，其包括制备18F放射性氟化标记试剂，转而使其通过第二反应(比如烷基化)与配体前体反应。后一种途径通常包括经过亲核中心0、N或S加入，其转而可引起所得PET 放射性配体的代谢不稳定。而且，PET的价值是能够使用近似模拟治疗性药效团的结构的放射性配体，因此并不总是期望将0、N或S加入PET放射性配体内。Steiniger 等人 J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 49(9)， 817-827(2006)描述了使某些芳基硼酸与4_[18F]氟碘苯偶联以形成4_[18F]氟联苯基化合物。类似的偶联已被用于11C-标记领域，特别是用于形成[11C]甲苯基衍生物，例如 Hoestler 等人，J. Labelled Compounds and Radiopharms (2005), 48,629-634。Hoestler 等人，J. Org. Chem. (1998)，63，1348-1351描述了 [11C]甲基碘与烷基硼烷的偶联。但是，仍然需要替代的[18F]放射性氟化试剂或合成子和[18F]放射性氟化方法，其允许在温和条件下将[18F]标记物快速、化学选择性引入生物分子内，以高放射性化学收率和纯度得到[18F]-标记的产物。另外，需要经得起自动化以促进在临床环境中制备[18F]放射性配体的方法。本文描述的方法提供直接[18F]氟烷化以提供用另外方法可能得不到的生物分子。根据本发明的一个方面，提供了制备式(I)化合物的方法Y-((V8 烷基)-18F(I)其中Y是生物学靶向部分，所述方法包含使式(II)化合物与式(III)化合物在合适溶剂中，在碱和过渡金属催化剂的存在下反应Y-B(Z)2(II)其中Y按式(I)化合物限定，B是硼，Z选自羟基、Ch6烷氧基、Ch6烷基、C5_12芳氧基和C5_12芳基，每个Z被1-4个选自羟基、C1^6烷基、CV6烷氧基和卤代基的取代基任选取代，或者两个基团ζ与它们连接的B —起形成有机硼环状部分；X-((V8 烷基)-18F(III)其中X是氯代基、溴代基、碘代基、C1^6烷基磺酸基、卤代CV6烷基磺酸基或者芳基磺酸基(比如三氟甲磺酸基、甲磺酸基、甲苯磺酸基)；(V8烷基按式(I)化合物限定。在式(I)和(III)化合物中，Y是生物学靶向部分，适合是非肽小型药物样分子或其被保护衍生物，典型地是包含碳、氢和任选1-6个选自氧、氮和硫的杂原子的取代或未被取代的，芳族或脂族5-8元单环或者10-18元稠合或非稠合双环系统。式(I)和(III)化合物中的C"烷基是直链或分支的烷基或者环状烷基，适合选
3自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、环己基和环辛基。在式(II)化合物中，术语有机硼环状部分指进一步含有硼的(；_12单环或双环脂族烃基，比如9-硼双环[3. 3. 1]壬基，或者进一步含有硼的(5_12单环或双环芳基，比如
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的方法 Y-(C1-S 烷基)-18F(I) 其中Y是生物学靶向部分， 所述方法包含使式(II)化合物与式(III)化合物在合适溶剂中，在碱和过渡金属催化剂的存在下反 Y-B(Z)2(II)其中Y按式⑴化合物限定，B是硼，Z选自羟基、Cp6烷氧基、Cp6烷基、(5_12芳氧基和 C5_12芳基，每个Z被1-4个选自羟基、CV6烷基、Cp6烷氧基和卤代基的取代基任选取代，或者两个基团Z与它们连接的B —起形成有机硼环状部分； X-((^8 烷基)-18F(III)其中X是氯代基、溴代基、碘代基、C1^6烷基磺酸基、卤代CV6烷基磺酸基或者芳基磺酸基；C"烷基按式(I)化合物限定。
2.权利要求1的方法，其中在式(II)化合物中，Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、甲基和乙基或者基团-B (Z) 2是9-硼双环[3. 3. 1]壬基、
3.权利要求1或2的方法，其中在式(III)化合物中，X是溴代基或碘代基，优选溴代
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中式(III)化合物选自18F-CH2BiV8F-CH2CH2Br和 18F-CH2CH2CH2Br0
5.一种用于制备用于PET的如权利要求1限定的式(I)化合物的放射性药物试剂盒， 所述试剂盒包含i)装有如权利要求1或2限定的式(II)化合物的容器；和 )装有式(IV)化合物的容器 X-(Cm 烷基)-L(IV)其中X是氯代基、溴代基、碘代基、C1^6烷基磺酸基、卤代CV6烷基磺酸基或者芳基磺酸基；C"烷基按式(I)化合物限定；L是选自氯代基、溴代基、碘代基、Cp6烷基磺酸基、卤代 CV6烷基磺酸基或芳基磺酸基的离去基团；和使所述式(IV)化合物和18F-来源接触的装置。
全文摘要
本发明涉及用于制备正电子发射断层摄影(PET)放射性配体和[18F]放射性氟化试剂的[18F]放射性氟化化学领域。本发明进一步提供用于制备所述配体和试剂的试剂盒。
文档编号C07B59/00GK102369172SQ201080015777
公开日2012年3月7日 申请日期2010年3月15日 优先权日2009年3月31日
发明者E·G·罗宾斯, E·阿斯塔德 申请人:哈默史密斯网上成像有限公司