专利名称：杂环化合物及其作为糖原合酶激酶-3抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-;3)的新杂环化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物治疗的方法。
背景技术：
糖原合酶激酶-3 (GSK-3)是由两种同工型(GSK-3 α和GSK-3 β，分子量分别为51 和47kDa)编码的丝氨酸/苏氨酸激酶。它们的激酶催化结构域具有97%的序列相似性。 GSK-3 α同工型具有延长的富含甘氨酸的N-端尾部。已鉴定激酶结构域内有13个氨基酸插入的GSK_3i3的较少剪接变体(表达约总量的15%)。该变体针对tau的活性降低。 GSK-3在进化过程中始终高度保守，迄今在所有的哺乳动物中均发现激酶结构域具有高度同源性。两种同工型遍在表达于哺乳动物组织，包括脑。药理学GSK-3抑制剂不能够选择性抑制两种同工型之一。GSK_3i3在代谢、分化和存活的控制中起重要作用。其最初被鉴定为能磷酸化并由此抑制糖原合酶的酶。后来，人们认识到GSK-3i3与tau蛋白激酶I(IPKl) —样，后者为磷酸化表位中tau蛋白的酶，也发现在阿尔茨海默病和若干tau疾病(tauopathy)中表位被
高度磷酸化。引人关注的是，GSK_3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化致使激酶活性丧失，有人提出该抑制可介导神经营养因子的一些作用。而且，GSK_3i3对β-联蛋白(一种参与细胞存活的蛋白)的磷酸化导致其经泛素化(ubiquitinilation)依赖的蛋白酶体途径的降解。因此，似乎抑制GSK_3i3活性可产生神经营养活性。有证据表明，在一些模型中锂 (GSK-3i3的非竞争性抑制剂)增强神经突发生，并还能通过诱导存活因子(如Bcl-幻以及抑制前凋亡因子(如P53和Bax)的表达提高神经元存活。进一步的研究表明β-淀粉状蛋白增强GSK_3i3活性以及tau蛋白磷酸化。而且， 氯化锂和GSK-3i3反义mRNA阻遏该高度磷酸化以及β -淀粉状蛋白的神经毒性作用。这些观察结果共同表明，GSK-3i3可能是阿尔茨海默病中两种主要病理过程即异常APP(淀粉样前体蛋白)加工和tau蛋白高度磷酸化之间的纽带。这些实验观察结果表明，调节GSK_3i3活性的化合物可应用于治疗神经病理性后果和阿尔茨海默病相关认知和注意力缺陷，以及其他急性和慢性神经变性疾病。它们包括但不限于帕金森病、tau疾病(如额颞顶(frontotemporoparietal)痴呆、皮质基底节(corticcAasal)变性、皮克病(Pick’ s disease)、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病 (argyophilic grain disease))和包括血管性痴呆在内的其它痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；外周神经病；双相性精神障碍、视网膜病和青光眼。GSK-3 β还具有治疗炎性疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎方面的效用。GSK_3i3还具有治疗其他疾病方面的效用，例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖； 骨质疏松症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症例如乳腺癌、非小细胞性肺癌、甲状腺癌、T或B细胞性白血病和若干病毒诱发的肿瘤。
一篇关于GSK-3、其功能、其治疗潜能和其可能的抑制剂的综述参见“Glycogen Sythase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors :Drug Discovery and Developments (糖原合酶激酶3 (GSK-3)及其抑制剂药物发现和进展)，，，A. Martinez等(主编)，John Wiley and Sons,2006。B. Barth φ (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7(6), 1996,300-312)
了 6-烷基取代的哒嗪并[3，4-b][l，5]苯并氧氮杂草-5-酮，其可用作HIV-I逆转录酶抑制剂。他们还描述了若干作为中间体的在氮处未被取代的哒嗪并[3，4-b][l，5]苯并氧氮杂革-5 (6H)-酮，即哒嗪并-[3,4-b] [1,5]苯并氧氮杂罩-5 (6H)-酮、3-氯哒嗪并苯并[3， 4_b][l，5]苯并氧氮杂草-5(6H)_酮、3-氯-8-三氟甲基哒嗪并[3,4-b] [1,5]苯并氧氮杂革-5 (6H)-酮、3-氯-8-甲基哒嗪并[3,4-b] [1,5]苯并氧氮杂革-5 (6H)-酮、3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][l，5]苯并氧氮杂革-5 (6H)-酮、3-氯-8-甲氧基哒嗪并[3，4_b][l，5] 苯并氧氮杂草-5 (6H)_酮和3-氯-8，10-二甲基哒嗪并苯并[3，4-b][l，5]苯并氧氮杂罩 -5 (6H)-酮。G. Heinisch 等(Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000，333，231-240)描述了作为合成相应N-烷基衍生物的中间体的在氮处未被取代的哒嗪并苯并[3，4-b] [1,5]苯并氧氮杂蕈-5 (6H)-酮，即3-氯哒嗪并苯并[3,4-b]-[1,5]苯并氧氮杂草-5 (6H)-酮、3，8- 二氯哒嗪并[3，4-b][l，5]苯并氧氮杂草-5 (6H)_酮、3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮杂罩-5(6H)_酮和3-氯-9-甲基哒嗪并[3,4-b] [1,5]苯并氧氮杂罩_5 (6H)-酮。I. Ott 等(J.Med. Chem. 2004，47，4627-4630)描述了 6-烷基取代的哒嗪并苯并[3，4-b][l，5]苯并氧氮杂革-5-酮，其在肿瘤治疗中可用作多耐药性调节剂。他们还描述了若干作为中间体的在氮处未被取代的哒嗪并苯并[3，4-b][l，5]苯并氧氮杂草 -5(6H)_酮，如3-氯-9-三氟甲基哒嗪并[3,4-b] [1,5]苯并氧氮杂革_5 (6H)-酮。G. Heinisch 等(Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34 禾口 Heterocycles 1997，45，673-682)特别描述了 3-氯-8-硝基-11-丙基-哒嗪并[3,4-b] [1,5]苯并二氮杂草(benzodiazipin)-5-酮。WO 03/053330描述了在3-位用二环杂芳基取代的2-羟吲哚及其在治疗糖原合酶激酶-3相关病症中的用途。WO 03/053444描述了取代的喹唑啉及其用于治疗糖原合酶激酶-3相关病症的用途。WO 03/05M92和WO 03/055877描述了 3-喹唑啉-取代的2-羟吲哚及其在治疗糖原合酶激酶-3相关病症中的用途。WO 03/0拟853描述了在3-位用单环杂芳基取代的2-羟吲哚及其在治疗糖原合酶激酶-3相关病症中的用途。WO 2007/120102描述了 3- [5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]IH-吲哚-5-腈、2-羟基-3- [5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]IH-吲哚-5-腈和它们的N-氧化物及其在治疗糖原合酶激酶-3相关病症中的用途。WO 2007/089192描述了 3-[5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]IH-吲哚-5-腈在治疗骨相关病症中的用途。WO 2008/130312描述了制备2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]IH-吲哚-5-腈的方法。发明概述本发明的目的是提供调节GSK_3i3活性的化合物，特别是这样的化合物其具有
权利要求
1.通式IA和IB的杂环化合物、其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体和/ 或生理耐受酸加成盐
2.权利要求1的杂环化合物，其中A为单环饱和N-结合杂环，X\X2、X3和X4中一个为 N且其它三个为CR3。
3.权利要求1的杂环化合物，其中A为二环或三环饱和N-结合杂环，X\X2、X3和X4均为CR3或者Χ1、X2、X3和X4中一个为N且其它三个为CR3。
4.权利要求1或2的杂环化合物，其中单环A选自吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、[1，2，3]-三唑烷-1-基、[1，2，3]-三唑烷-2-基、[1，2，4]-三唑烷-1-基、 [1，2，4]-三唑烷-4-基、[1，3，4]-噁唑烷-3-基、[1，3，4]-噻唑烷-3-基、哌啶-1-基、 哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1，1- 二氧代硫代吗啉-4-基、吖庚烷-1-基。
5.权利要求4的杂环化合物，其中单环A为吗啉-4-基。
6.权利要求1或3中任一项的杂环化合物，其中A为二环饱和N-结合杂环。
7.权利要求6的杂环化合物，其中A为7_、8_、9-或10-元二环饱和N-结合杂环。
8.权利要求7的杂环化合物，其中A为含有一个氮原子和另外1个作为环成员的选自 0和N的杂原子的7_、8_、9-或10-元二环饱和N-结合杂环。
9.权利要求8的杂环化合物，其中二环A选自以下化学式及其立体异构体之一
10.权利要求9的杂环化合物，其中A选自以下化学式之一
11.权利要求9或10中任一项的杂环化合物，其中R61为氢。
12.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中X7为CR4。
13.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中X5、X6和X7为CR4。
14.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中R1为氢。
15.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中R2为氢。
16.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、CN、 C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤烷氧基。
17.权利要求16的杂环化合物，其中R3为氢、卤素或氰基。
18.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中每个R4独立地选自氢、卤素、CN、 C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤烷氧基。
19.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中R4为氢。
20.前述权利要求中任一项的杂环化合物，其中R5为氢。
21.一种药物组合物，其包含至少一种前述权利要求中任一项的杂环化合物、其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体和/或生理耐受酸加成盐以及至少一种生理学上可接受的载体和/或辅助物质。
22.用作药物的权利要求1-20中任一项的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理耐受酸加成盐。
23.权利要求1-20中任一项的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理耐受酸加成盐在用于制备治疗对用调节优选抑制糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗易感的医学病症的药物中的用途。
24.一种用于治疗对用调节优选抑制糖原合酶激酶3 β活性的化合物的治疗易感的医学病症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1-20中任一项的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理耐受酸加成盐或者有效量的权利要求21的药物组合物给予有需要的受试者。
25.权利要求23的用途或权利要求24的方法，其中所述医学病症为神经变性病症或炎性病症。
26.权利要求25的用途或方法，其中所述医学病症选自精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、tau疾病、血管性痴呆、急性中风和其他外伤性损伤、脑血管意外、脑和脊髓创伤、外周神经病、双相性精神障碍、视网膜病、青光眼、类风湿性关节炎和骨关节炎。
全文摘要
本发明涉及可用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)的下列化学式(IA)或(IB)的新杂环化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物治疗的方法。
文档编号C07D401/04GK102388034SQ201080015643
公开日2012年3月21日 申请日期2010年3月26日 优先权日2009年3月27日
发明者F·E·沃尔特, M·H·M·巴克, S·C·特纳, W·霍恩贝格尔 申请人:雅培股份有限两合公司