专利名称：新型噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺的制作方法
新型噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且更具体地涉及可用于治疗泌尿生殖，疼痛，炎性，胃肠和呼吸疾病，病症和紊乱的P2&和/或P2X2/3拮抗物。膀胱负责两个重要的生理功能储尿和排尿。该过程涉及两个主要步骤(1)膀胱逐渐充满直至其壁中的张力升高超过阈值；和(2)发生神经反射，称作排尿反射，其排空膀胱，或者如果该反射失效，至少引起有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自主脊髓反射，但是其也可以被大脑皮质或脑中的中枢抑制或介导。经由胞外嘌呤受体起作用的嘌呤已经被暗示具有多种生理和病理作用(参见， Burnstock(1993)Drug Dev. Res. 28 :195-206)。ATP，以及在较小的程度上，腺苷，可以刺激感觉神经末梢，导致强烈疼痛和感觉神经放电的显著增加。ATP受体基于分子结构、转导机理和药理学特性被分类成两个主要家族，Ρ2Υ-和Ρ2Χ-嘌呤受体。Ρ2Υ-嘌呤受体是G-蛋白偶联的受体，而Ρ2Χ-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族。嘌呤能受体，特别是 Ρ2Χ受体，已知形成同多聚体或杂多聚体。迄今，已经克隆了数种Ρ2Χ受体亚型的cDNA， 包括六种同聚受体，P2& ；P2X2 ；P2X3 ；P2X4 ；P2X5 ；和P2X7 ；和三种杂聚受体P2X2/3 ；P2X4/6 ； 和 P2X1/5(参见，例如，Chen 等(1995)Nature 377 :428-431 ；Lewis 等(1995)Nature 377 432-435 ；和 Burnstock (1997) Neurophamacol. 36 :1127-1139)。小鼠染色体组 P2)(3 受体亚单位的结构和染色体图也已经被描述(Souslova等，(1997)Genel95 :101-111)。在体外， P2X2和P2)(3受体亚单位的共表达是产生具有在某些感觉神经元中看到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis 等，(1995)Nature 377 =432-435) P2X受体亚单位在啮齿动物和人膀胱尿路上皮中的传导物上发现。已有数据显示ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞作为膨胀的结果而释放 (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335—342;禾口 Ferguson 等，(1997) J. Physiol. 505 503-511)。以这种方式释放的ATP可以起到将信息传递到位于上皮下组分例如上皮下固有层中的感觉神经元的作用(Namasivayam等，(1999)BJU Intl. 84 =854-860) 已经在许多神经元包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元中研究了 P2X受体(Zhong等，(1998) Br. J. Pharmacol. 125 :771-781)。这些研究显示嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，并且P2X受体调节剂可潜在地用于膀胱紊乱和其它泌尿生殖疾病或病症的治疗。最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠的伤害感受反应中起作用 (Tsuda等，(1999)Br. J. Pharmacol. 128 :1497-1504)。已经显示脊髓中背根神经节神经末端上的P2X受体的ATP-诱导的活化刺激谷氨酸盐或酯(伤害感受信号传导中涉及的一种关键神经递质)的释放(Gu和MacDermott，Nature 389:749-753(1997))。已经在牙髓中的伤害感受的神经元上识别了 P2X3受体(Cook等，Nature 387 :505-508 (1997))。从受损细胞释放的ATP可以因此通过将伤害感受的感觉神经末梢上含P2&和/或P2X2/3的受体活化而导致疼痛。这与在人水疱-基模型中通过皮内施加ATP引起疼痛一致(Bleehen，Br J Pharmacol 62 :573-577 (1978))。在动物模型中已经显示P2X拮抗物是止痛的(Driessen和Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625(1994))。该证据表明 P2)(2 和P2&涉及伤害感受，并且P2X受体调节剂可潜在地用作止痛剂。其他研究人员显示P2)(3受体在人结肠中表达，并且在发炎结肠中的表达水平高于在正常结肠中的表达水平(Yiangou 等，Neurogastroenterol Mot (2001) 13 :365-69)。 其他研究人员将P2&受体与膨胀或肠中的腔内压力的检测，以及反射性收缩的引发相联系(Bian 等，J Physiol (2003) 551. 1 :309-22)，并且将其与结肠炎相关联(Wyrm 等，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2004) 287 :G647-57) Brouns 等(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52-61)发现，P2)(3 受体在肺神经上皮体(NEB)中表达，从而将该受体与肺中的疼痛传递相联系。新近，他人将P2&和P2& 受体与肺 NEB 中的 p02 检测相联系(Rong 等，J Neurosci (2003) 23 (36) :11315-21) 因此，需要充当P2X受体调节剂，包括P2&和P2X2/3受体拮抗物的化合物，以及需要治疗由P2&和/或P2X2/3受体介导的疾病，病症和紊乱的方法。本发明满足这些需要以及其它方面。本发明提供式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中R5，R6和R7是氢。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基。
4.权利要求2所述的化合物，其中R2是环丙基；2-甲氧基-1-甲基-乙基；2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基； 6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；或2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。
5.权利要求2所述的化合物，其中R3是Cp6烷基。
6.权利要求2所述的化合物，其中R4是氢。
7.权利要求2所述的化合物，其中R3和R4与它们连接的原子一起形成稠合的苯环。
8.权利要求2所述的化合物，其中X是-N-。
9.权利要求2所述的化合物，其中X是-CRa-。
10.权利要求9所述的化合物，其中Ra是氢或卤代基。
11.权利要求2所述的化合物，其中Y是-0-。
12.权利要求2所述的化合物，其中Y是-CHRb-。
13.权利要求2所述的化合物，其中Y是-NIT-。
14.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其选自N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (2-氧代-苯并噁唑-3-基)-苯甲酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (2-氧代-苯并噁唑-3-基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)_苯甲酰胺；N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5- -氧代-苯并噁唑-3-基)-苯甲酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-基)-苯甲酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)_苯甲酰胺；3-((R)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-N-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；N-环丙基-3- ((R) -4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-((R)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；3- ((R) -4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；3- ((R) -4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺；3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-N-嘧啶-5-基甲基-苯甲酰胺；N- (6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (2-氧代-苯并噁唑-3-基)-苯甲酰胺；3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-N-哒嗪-3-基甲基-苯甲酰胺；3- ((R) -4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；3-((R)-4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-N-(5-甲基-吡嗪_2_基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺；3-(4-乙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺；3- (4-乙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)_苯甲酰胺；3- (4-乙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺；3- (4，4- 二甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；3- (4，4- 二甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺；N-(⑶-2-羟基-1-甲基-乙基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- ((R) -2-氧代-4-丙基-噁唑烷-3-基)-苯甲酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- ((R) -2-氧代-4-丙基-噁唑烷_3_基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- ((R) -2-氧代-4-丙基-噁唑烷-3-基)-苯甲酰胺；3- (4，4- 二甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-N-(⑶-2-羟基-1-甲基-乙基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺；N-(⑶-2-羟基-1-甲基-乙基)-3- -甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺；3- (2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)_苯甲酰胺；3- (2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺；N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (5-氧代-6-氧杂-4-氮杂-螺[2. 4]庚-4-基)_苯甲酰胺；N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-5- (8-氧代-7，8- 二氢-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺；3- (4，4- 二甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-N- (6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-5- (5-甲基-吡啶-2-基)_苯甲酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (5-甲基-嘧啶-2-基甲基)-5- (2-氧代-苯并噁唑-3-基)-苯甲酰胺；3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- O-甲基-嘧啶-5-基甲基)-5- (2-氧代-苯并噁唑-3-基)-苯甲酰胺；4'-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-联苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)_酰胺；4'-甲基-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-联苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)_酰胺；4'-甲基-5-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-联苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)_酰胺；(S)-I-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯；5-((R)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸((S)_2_羟基-1-甲基-乙基)_酰胺；5-((R)_4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5- ((R) -4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；5- ((R) -4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺； 5-(⑶-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺； 5-((S)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺；5-(⑶-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；5-((S)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；2'-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸 (⑶-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸 (1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；2'-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸 (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；2'-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺；4'-甲基-5-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；4'-甲基-5-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)_酰胺；\4'-甲基-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)_联苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)_酰胺；\4'-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)_酰胺；\4'-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)_酰胺；和\4 ‘-甲基-5-(8-氧代-7，8- 二氢-嘌呤-9-基)-联苯-3-甲酸((S)-I-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；以及它们的药用盐。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
17.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其用于治疗尿道疾病，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性前列腺肥大，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛，膀胱炎或特发性膀胱超敏感性；或用于治疗疼痛病症，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛。
18.一种药物组合物，其包含(a)药用载体；和(b)权利要求1至15中任一项的化合物。
19.一种方法，所述方法用于治疗尿道疾病，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿， 紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性前列腺肥大，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛， 膀胱炎或特发性膀胱超敏感性；或用于治疗疼痛病症，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染， 创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的权利要求1至15中任一项的化合物。
20.根据权利要求1至15中任一项的化合物用于治疗尿道疾病或用于治疗疼痛病症的用途，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性前列腺肥大，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛，膀胱炎或特发性膀胱超敏感性；所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛。
21.根据权利要求1至15中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗尿道疾病，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性前列腺肥大，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度， 骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛，膀胱炎或特发性膀胱超敏感性；或用于治疗疼痛病症，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛。
22.如上所述的本发明。
全文摘要
式I化合物或其药用盐，其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。还公开了使用所述化合物治疗与P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物有关的疾病的方法以及制备所述化合物的方法。
文档编号C07D413/14GK102438989SQ201080022607
公开日2012年5月2日 申请日期2010年6月15日 优先权日2009年6月22日
发明者冯立春, 杨民民, 迈克尔·P·狄龙, 陈力 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司