专利名称：一种n-(苯基甲基)丙酰胺衍生物的多种固体形态及制备方法
技术领域：
本发明涉及拉科酰胺、固体形态的拉科酰胺以及制备拉科酰胺的方法。此外，本发明还涉及增加拉科酰胺旋光异构体过量的方法。
背景技术：
拉科酰胺(化合物I)是国际上通常接受的对于(2/ )-2_(乙酰胺基)-3-甲氧基(苯基甲基)丙酰胺(亦称O )-N-苄基-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酰胺)的命名，并且有一个经验分子式C13H18N2O3和分子量250. 30 g/mol [克/克分子]。
权利要求
1.拉科酰胺晶态III用X-射线粉末衍射模式表征，包括在6.5,8. 3、10. 3、12. 9、15. 6、 16. 5,17. 5,19. 5,21. 2,22. 5,24. 2,24. 9,27. 0 和 28. 5 度(士0. 2 度)处的特征峰(2 θ )。
2.拉科酰胺晶态III用红外光谱表征，包括在3291，3087,2924，2876, 2806， 1635，1548，1455，1395，1370，1306，1276，1245，1221，1202，1138，977，945， 748，695，605, 546, 495，和 480CHT1 处的特性吸收谱带。
3.拉科酰胺晶态III用由差示扫描量热法测定的熔点表征，其熔点具有约143.4° C 的起始温度和约145. 0° C的峰值温度。
4.依照权利要求1-3的拉科酰胺晶态III在环境条件下基本上是稳定的，可贮存至少 250天，基本上没有观察到多晶态的互变。
5.一种依照权利要求1-4制备拉科酰胺晶态III的方法，包括在一种适当的溶剂中室温下或在该溶剂回流温度下使拉科酰胺结晶。
6.一种依照权利要求5的方法，其中溶剂由组群中选出，而组群由乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲基乙基酮、乙醇、水和其混合物组成。
7.一种依照权利要求1-4制备拉科酰胺晶态III的方法，包括使拉科酰胺在乙腈中溶解，并添加庚烷作为逆溶剂，从而使拉科酰胺晶态III从溶液中沉淀。
8.一种多晶态的混合物，包括依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III和至少一种进一步结晶的拉科酰胺多晶态。
9.一种多晶态的混合物，包括依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III，结合一种或多种从组群中选出的拉科酰胺进一步结晶的多晶态物，组群由X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态 I 组成，包括在 8. 2,10. 3,12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4、 25.0,25.3,26. 1、27. 2、30. 7、31. 4、和 36. 6 度(士0. 2 度)处的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶态π用χ-射线粉末衍射模式表征，包括在5. 2,6. 6,8. 1,10. 6、10. 9、12. 5、15. 5、16. 1、 16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 1,22. 5,23. 1,23. 8,24. 3,25. 7,27. 1、和 27. 6 度 (士0. 2度)处的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶态IV用X-射线粉末衍射模式表征，包括在9. 5、 14. 3、18. 6,20. 0,23. 3和25. 8度(士0. 2度)处的特征峰(29)；拉科酰胺晶态T用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8. 2、12. 9、16. 5、19. 5和8度(士0. 2度)处的特征峰(2 θ )。
10.一种多晶态的混合物，包括依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III、连同用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I，包括在8. 2、10. 3、12. 9、15. 6、16. 6、17. 6、19. 5、 20. 8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36. 6 度(士0. 2 度)处的特征峰 (2Θ)。
11.依照权利要求9的一种多晶态混合物，其中适当的存在重量约20到80%的拉科酰胺晶态ΗΙ，剩余的百分比是一种或更多种的拉科酰胺晶态I、II、IV和Τ。
12.依照权利要求9-10的一种多晶态混合物，其中适当的存在重量约20到80%的拉科酰胺晶态III，剩余的百分比是拉科酰胺晶态I。
13.基本上非晶态的拉科酰胺，据此存在有混合物中的非晶态拉科酰胺，并带有依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III ；选择性地结合有一种或多种从组群中选出的拉科酰胺进一步的多晶型物，组群由用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I组成，包括在8. 2、 10. 3,12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36.6度(士0.2度)处的特征峰(2Θ)；拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在 5. 2,6. 6,8. 1,10. 6,10. 9,12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8，20. 5，21. 2，21. 5，22. 1，2 2. 5，23. 1，23. 8，24. 3，25. 7，27. 1 和 27. 6 度(士0. 2 度)处的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶态 IV用X-射线粉末衍射模式表征，包括在9. 5、14. 3、18. 6、20. 0、23. 3和25. 8度(士0. 2度) 处的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶态T用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8. 2、12. 9、16. 5、19.5和24. 8度(士0.2度)处的特征峰(2 θ )。
14.依照权利要求13的基本上非晶态的拉科酰胺，如同权利要求13中所定义的，包含重量少于40%的拉科酰胺结晶。
15.依照权利要求14的基本上非晶态的拉科酰胺，如权利要求13中所定义的，包含重量少于5%的拉科酰胺结晶。
16.非晶态的拉科酰胺，用
图12中描绘的X-射线粉末衍射模式表征。
17.依照权利要求16的非晶态的拉科酰胺，在环境条件下基本上是稳定的，可贮存至少250天。
18.依照权利要求16-17的非晶态拉科酰胺，处于多种拉科酰胺多晶型物之一的混合物中，多晶型物从组群中选出，而组群由依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III组成；拉科酰胺晶态I用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8. 2、10. 3、12. 9、15. 6、16. 6、17. 6、19. 5、20.8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36. 6 度(士0. 2 度)处的特征峰 (2Θ)；拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在5. 2、6. 6、8. 1、10. 6、10. 9、 12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 1,22. 5,23. 1,23. 8,24. 3,25. 7、 27. 1和27. 6度(士 0. 2度)处的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶态IV用X-射线粉末衍射模式表征，包括在9. 5、14. 3、18. 6,20. 0,23. 3和25. 8度(士0. 2度)处的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶态T用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8. 2、12. 9、16. 5、19. 5和对.8度(士0.2度) 处的特征峰(2 θ )。
19.依照权利要求13-15的基本上非晶态的拉科酰胺，其中非晶态的拉科酰胺依照权利要求16或权利要求17。
20.一种依照权利要求16-17制备非晶态拉科酰胺的方法，包括拉科酰胺水溶液的蒸发。
21.通过蒸发拉科酰胺的水溶液获得的或可获得的非晶态拉科酰胺。
22.—种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物。
23.—种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物，其中拉科酰胺以从组群中选出的拉科酰胺晶态存在，而组群由依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III组成；拉科酰胺晶态I用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8. 2、10. 3、12. 9、15. 6、16. 6、17. 6、19. 5,20. 8、21.0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36. 6 度(士0. 2 度)处的特征峰(2 θ )； 拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在5. 2,6. 6,8. 1,10. 6、10. 9、12. 5、 15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 0,22. 5,23. 1,23. 8,24. 3,25. 7,27. 1 和 27.6度(士0.2度)处的特征峰(2Θ)；拉科酰胺晶态IV用X-射线粉末衍射模式表征，包括在9. 5、14. 3、18· 6、20· 0、23· 3和25. 8度(士0. 2度)处的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶态T 则用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8. 2、12. 9、16. 5、19. 5和8度(士0. 2度)处的特征峰(2 θ )；以及上述的结晶形状的混合物。
24.一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物，其中拉科酰胺以拉科酰胺晶态III的形式存在，并依照权利要求1-4中的任何一个权利要求。
25.—种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物，其中拉科酰胺以拉科酰胺晶态I的形式存在，拉科酰胺晶态I用X-射线粉末衍射模式表征，包括在8. 2、10. 3、12. 9、 15. 6、16· 6、17· 6、19· 5、20· 8、21· 0、21· 4、25· 0、25· 3、26· 1、27· 2、30· 7、31· 4 和 36.6 度 (士0.2度)处的特征峰。
26.—种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物，其中拉科酰胺以拉科酰胺晶态II的形式存在，拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在5. 2、6. 6、8. 1、10. 6、10. 9、 12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 1,22. 5,23. 1,23. 8,24. 3,25. 7、 27. 1和27. 6度(士0.2度)处的特征峰(2 θ )。
27.—种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物的混合物，其中拉科酰胺以依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III存在，连同用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I， 包括在 8. 2,10. 3,12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2、 30. 7,31. 4和36. 6度(士0. 2度)处的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶态II用X-射线粉末衍射模式表征，包括在 5. 2,6. 6,8. 1,10. 6,10. 9,12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2、 21. 5,22. 1,22. 5,23. 1、23· 8、24· 3、25· 7、27· 1 和 27. 6 度(士0.2度)处的特征峰(2 θ )。
28.通过实现拉科酰胺对映异构物混合物的直接结晶，来分离拉科酰胺(R)和(S)-对映异构物的一种方法，结晶依照权利要求22-27，以堆晶形式实现。
29.一种制备对映异构富集的拉科酰胺的方法，包括在对映异构富集的拉科酰胺过饱和溶液中种晶，并将对映异构富集的拉科酰胺恢复为直接从溶液中结晶的堆晶。
30.一种制备对映异构富集的拉科酰胺的方法，该方法包括提供一种带有差向异构剂的拉科酰胺过饱和溶液，通过手性中心的差向异构作用使对映异构物产生相互转化，并在带有对映异构富集的拉科酰胺过饱和溶液里种晶，将对映异构富集的拉科酰胺恢复为直接从溶液结晶的堆晶。
31.一种依照权利要求30的方法，其中差向异构剂由一种碱性催化剂组成。
32.—种在对映异构富集的拉科酰胺中增加过量对映体的方法，该方法包括在对映异构富集的拉科酰胺溶液中实现至少一种直接结晶，并将对映异构进一步富集的拉科酰胺恢复为直接从溶液结晶的堆晶。
33.一种依照权利要求观-32的方法，其中拉科酰胺作为依照权利要求1-4的拉科酰胺晶态III存在。
34.一种依照权利要求观-32的方法，其中拉科酰胺作为用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态 I 存在，包括在 8. 2,10. 3,12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4、 25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4、和 36. 6 度(士0. 2 度)处的特征峰(2 θ )。
35.一种依照权利要求观-32的方法，其中拉科酰胺作为用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态 II 存在，包括在 5. 2,6. 6,8. 1,10. 6、10. 9、12. 5、15. 5、16. 1,16. 8、17. 4、 17. 8、20· 5、21· 2、21· 5、22· 1,22. 5,23. 1、23· 8、24· 3、25· 7、27· 1 和 27. 6 度(士0. 2 度)处的特征峰(2Θ)。
36.一种权利要求观-32的方法，其中拉科酰胺以如下形式存在依照权利要求1-4 的拉科酰胺晶态III和用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态I，包括在8. 2,10. 3、 12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36. 6(士0. 2度)处的特征峰(2 θ )，以及用X-射线粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶态II，包括在 5. 2,6. 6,8. 1,10. 6,10. 9,12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 1、 22. 5,23. 1、23. 8、24. 3、25. 7、27. 1 和 27. 6 度(士0.2 度)处的特征峰(2 θ )。
37.一种依照权利要求四-32的方法，其中通过外消旋拉科酰胺的传统分解获得上述对映异构已富集的拉科酰胺。
38.一种依照权利要求四-32的方法，其中通过不对称合成获得上述对映异构已富集的拉科酰胺。
39.一种依照权利要求四-32的方法，其中通过一种酶催化的分解过程获得上述对映异构已富集的拉科酰胺。
40.一种依照权利要求四-32的方法，其中上述对映异构已富集的拉科酰胺已经通过依照权利要求观的方法获得。
41.通过依照权利要求四-40的方法已获得或可获得的对映异构富集的拉科酰胺。
42.一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构物混合物或从上述混合物获得的对映异构富集的拉科酰胺及可从乙酸乙酯结晶方式已获得或可获得的对映异构富集的拉科酰胺。
43.一种依照权利要求四-40的方法，或依照权利要求41或42的对映异构富集的拉科酰胺，其中对映异构富集的拉科酰胺包括富集于(R)-对映异构物的拉科酰胺。
44.一种方法或依照权利要求43的对映异构富集的拉科酰胺，其中对映异构富集的拉科酰胺包括拉科酰胺的(R)-对映异构物，如同高压液体色谱法％面积所测定的，拉科酰胺的(R)-对映异构物以至少60%的过量对映异构物存在。
45.一种方法或依照权利要求44的对映异构富集的拉科酰胺，其中对映异构富集的拉科酰胺包括拉科酰胺的(R)-对映异构物，如同高压液体色谱法％面积所测定的，拉科酰胺的(R)-对映异构物以至少90%的过量对映异构物存在。
46.一种方法或依照权利要求45的对映异构富集的拉科酰胺，其中对映异构富集的拉科酰胺包括拉科酰胺的(R)-对映异构物，如同高压液体色谱法％面积所测定的，拉科酰胺的(R)-对映异构物以至少98%的过量对映异构物存在。
47.一种方法或依照权利要求44-46的对映异构富集的拉科酰胺，其中拉科酰胺的 (S)-对映异构物以少于20%的数量存在，如同高压液体色谱法％面积所测定的。
48.一种方法或依照权利要求47的对映异构富集的拉科酰胺，其中拉科酰胺的 (S)-对映异构物以少于5%的数量存在，如同高压液体色谱法％面积所测定的。
49.一种方法或依照权利要求48的对映异构富集的拉科酰胺，其中拉科酰胺的 (S)-对映异构物以少于1%的数量存在，如同高压液体色谱法％面积所测定的。
50.一种制药成分，包括依照权利要求1-4、8-19、21-27或41-49的拉科酰胺，以及一种或多种制药上可接受的赋形剂。
51.依照权利要求1-4、8-19、21-27或41-49的拉科酰胺，用作抗惊厥剂以及止痛。
52.一种治疗中枢神经系统紊乱以及止痛的方法，包含给需要它的患者服用的、依照权利要求40的一种制药成分，或者依照权利要求1-4、8-19、21-27或41-49的拉科酰胺。
全文摘要
本发明披露了抗癫痫药剂拉科酰胺(I)的几种固体形态，以及相应的混合物。也披露了一种以堆晶形式结晶的拉科酰胺对映异构体的混合物，以及它在提供对映异构富集的拉科酰胺，最好是以拉科酰胺的(R)-对映异构体富集的拉科酰胺方面的运用。
文档编号C07C237/22GK102596897SQ201080039841
公开日2012年7月18日 申请日期2010年8月5日 优先权日2009年8月6日
发明者乔迪·博施·I·拉德, 欧内斯托·杜兰·洛佩斯, 莫尼卡·班尼托·维莱斯 申请人:麦迪凯姆股份公司