专利名称：乙炔基衍生物的制作方法
こ炔基衍生物 本发明涉及下式的こ炔基衍生物
权利要求
1.式I的乙炔基衍生物
2.根据权利要求I的式I化合物的式IA的乙炔基衍生物，其中X是C-R1且Y是C-R2且Z是N，
3.根据权利要求2的式IA的乙炔基衍生物，所述化合物是 6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-甲基-6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 6-(2-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 6-(3-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶，6-(4-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-甲基-6-吡啶-4-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 2-甲基-6-对甲苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 6-(4-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(2-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-吡啶-3-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-吡啶-4-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-间甲苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(3-甲氧基-苯基乙炔基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-环丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-对甲苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(4-氯-苯基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 5-(2-叔丁基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-吡啶-2-基胺， 2-叔丁基-6-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-嘧啶-5-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(3，4-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 6-苯基乙炔基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 4-(2-叔丁基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺， 2-(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-丙-2-醇， 2-叔丁基-6-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲腈， 3-(2-叔丁基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺， 2-(2-叔丁基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺， 2-叔丁基-6-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧唆，或 2-异丙基-6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶。
4.根据权利要求I的式I化合物的式IB的乙炔基衍生物，其中X是C-R1，Y是N且Z是CH，
5.根据权利要求4的式IB的乙炔基衍生物，所述化合物是6-苯基乙炔基-[I，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶，2-叔丁基-6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡唆，或2-甲基-2-(6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_2_基)-丙-I-醇。
6.根据权利要求I的式I化合物的式IC的乙炔基衍生物，其中X是C-R1且Y和Z是
7.根据权利要求6的式IC的乙炔基衍生物，所述化合物是 6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-苯基乙炔基-[I，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(3，4-二氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶， 2-叔丁基-6-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-[I，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶， 2-吗啉-4-基-6-苯基乙炔基-[I，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶， 2-吗啉-4-基-6-间甲苯基乙炔基-[I，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶， 6-(3-氟-苯基乙炔基)-2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶，6-(3-氯-苯基乙炔基)-2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶，或6-苯基乙炔基-2-吡咯烷-I-基-[I，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶。
8.根据权利要求I的式I化合物的式ID的乙炔基衍生物，其中X是C-RSY是C-R2且Z 是 CH,
9.根据权利要求8的式ID的乙炔基衍生物，所述化合物是6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶或2-叔丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5_a]吡啶。
10.根据权利要求I的式I化合物的式IE的乙炔基衍生物，其中X是N，Y是C-R2且Z是CH，
11.根据权利要求10的式IE的乙炔基衍生物，所述化合物是6-苯基乙炔基-[I，2，3]三唑并[l，5-a]吡啶。
12.—种制备权利要求I中所述的式I化合物的方法，所述方法包括下列反应的变化形式 a)使下式的化合物
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，所述化合物根据权利要求12的方法制备。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-11的至少一种化合物及其药用盐和治疗惰性载体。
16.根据权利要求1-11中任一项的化合物用于治疗或预防精神分裂症或认知疾病的用途。
17.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物及其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与mGluR5受体的正变构调节剂相关的疾病。
18.根据权利要求17的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神分裂症或认知疾病。
19.一种用于治疗或预防精神分裂症或认知疾病的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1-11中任一项所定义的化合物。
20.如前文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中X是N或C-R1；Y是N或C-R2；Z是CH或N；R4是含有0、1或2个氮原子的6元芳族取代基，所述芳族取代基任选地被选自卤素、低级烷基、低级烷氧基或NRR’的1至3个基团取代；R1是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基，低级羟烷基，低级环烷基或是任选地被羟基或烷氧基取代的杂环烷基；R2是氢，CN，低级烷基或杂环烷基；R和R’彼此独立地是氢或低级烷基；或它们的药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。现已经惊奇地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)，并且因此它们可用于治疗与该受体相关的疾病。
文档编号C07D487/04GK102686589SQ201080057081
公开日2012年9月19日 申请日期2010年12月14日 优先权日2009年12月17日
发明者乔治·耶施克, 卢克·格林, 埃里克·维埃拉, 沃尔夫冈·古帕, 洛塔尔·林德曼, 海因茨·施塔德勒, 西内塞·若利多 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司