专利名称：由双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮的工艺方法
技术领域：
本发明涉及化学药物的合成方法，具体是由双烯醇酮醋酸酯合成黄 体酮的工艺方法。㈡现有技术目前，生产黄体酮的传统工艺，是以双烯醇酮醋酸酯为原料，经氢化、 浓缩、水解、浓缩结晶、过滤、水洗、干燥，即得孕烯醇酮；再进行沃氏氧化、冲馏、甩干，再用 石油醚浸泡进行预处理，再次甩干，得黄体酮粗品，首先进行第一次精制用乙醇溶解，用活 性炭脱色，过滤，浓缩，冷却，结晶，甩滤，然后进行第二次精制，用乙醇将滤饼进行加热溶 解，过滤，浓缩，冷却，结晶，甩滤，得黄体酮精品，进行分析检测，若合格，则可直接入库；若 不合格，则需进行第三次精制，再次用乙醇将其加热溶解，冷却结晶，方可得黄体酮精品。上 述工艺中在对双烯醇酮醋酸酯进行氢化反应时，采用乙醇作为溶剂，利用活性镍作为催化 剂，在34-36°C温度条件下反应3. 5小时；后来有的生产厂家将温度提高到50士3°C，反应 5小时；在水解工序时，将氢化液中的乙醇浓缩近干，加入甲醇将氢化物进行溶解，加入碳 酸钾溶液，在回流状态进行水解，温度大约为60-65°C，即采用高温的方式进行水解；这种 氢化水解反应条件会产生诸多不利结果，即氢化反应温度高、反应时间长，易产生副反应， 将双烯醇酮醋酸酯中5号位的双键也氢化饱和了，从而形成杂质，影响产品品质；在水解工 序中需更换溶剂，将氢化反应中所用的乙醇蒸馏浓缩干，然后加入甲醇作为溶剂，操作程序 复杂，溶剂消耗量大，并使用价格较高的碱(碳酸钾)进行水解，生产的中间体孕烯醇酮收率 低，成本高，从而导致黄体酮的收率低成本高。精制过程中需先对黄体酮粗品进行预处理， 然后经过二次或三次精制方可得到合格的黄体酮产品，程序烦琐，产品收率低，溶剂消耗 大。多年来，各生产厂家都是利用上述工艺从原料双烯醇酮醋酸酯生产黄体酮，产品 收率一直在60-65%，为了提高黄体酮的收率与产品质量，有人从不同角度提出和进行过工 艺改进，但至今产品收率未超过65%，且产品质量尚不能令人满意，这主要表现为主杂质偏
尚ο如何提高黄体酮的收率和产品质量，是国内有关单位很关注的问题，而且许多单 位都在研究，但都未获得满意的结果。曰
发明内容
本发明的目的就是提供一种经改进的由双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮 的工艺方法；本方法通过对氢化水解反应、氧化反应、精制工序几个关键步骤中相关工艺条 件进行改进，使黄体酮收率比
国内先进水平65%提高了 4个百分点，使收率达到69%，主杂质在0. 3%以下，生产成本 大幅度下降。本发明方法的工艺步骤如下 a、氢化水解
先在氢化罐中加入乙醇总量2/9的乙醇溶液，在氮气保护下投入活性镍，再将双烯醇 酮醋酸酯与余量的乙醇混合后抽入氢化罐中，将罐内温度升至60士5°C，溶解30分钟以上， 用氢气将罐内空气置换干净，再降温，控制温度在10-15°C之间通氢反应2-3小时，沉降，将 上清液抽入水解反应罐，将温度控制在15_20°C之间，滴加氢氧化钠的饱和溶液，滴加完毕，保温在1.5-2小时，用冰醋酸回调至PH = 7.0，进行减压浓缩，回收乙醇，直至把乙醇浓缩近 干，出料，冷却至5°C以下离心甩干，用温水洗至无明显泡沬，再离心甩干，送入烘箱烘干，即 得孕烯醇酮；上述原料之间的重量份比为双烯醇酮醋酸酯乙醇活性镍氢氧化钠饱和溶 液=1:30:2:0. 2 ；
b、沃氏氧化
在沃氏氧化反应罐内先放入甲苯，加热脱水，冷却至95-105 ，再加入环己酮和孕烯醇 酮，搅拌溶解后再次脱水，降温至90°C以下，投入异丙醇铝，于110-115°C反应2小时，冷却 至80°C，加2. 5%冷稀硫酸，静置分层，分去水层，甲苯层用水洗至中性，然后进行水汽冲馏， 将甲苯蒸出，剩余物离心甩干，即得黄体酮粗品；
C、精制
将乙醇抽入脱色罐中，再投入黄体酮粗品，加热回流溶解，再投入活性氧化铝与活性 白土，加热回流60分钟，趁热过滤到结晶罐中进行浓缩，冷却至5°C以下，离心甩干，在 70-75°C烘干，即得含量达到99. 3%以上的黄体酮精品。本发明通过对现有工艺中氢化水解、氧化、精制等步骤中的关键工艺条件进行改 进，与现有技术相比具有下述特点
①将氢化反应温度降低至10-15°C，采用低温的方法进行氢化反应。低温氢化可增强氢 化反应的选择性，使其只氢化饱和双烯醇酮醋酸酯中16号位的双键，不氢化5号位的双键， 降减少副反应的发生，提高产品的含量；根据PV = nRT公式，降低温度T，增加n，即可以提 高反应罐中氢气的浓度，有利于提高反应速度，根据我们的生产实践经验，反应2-2. 5小时 即可完成。比其它的高温氢化工艺的反应时间大为缩短，提高了生产效率；
②在水解反应中，于15-20°C条件下在氢化液中直接滴加饱和的氢氧化钠水溶液进行 水解，不需将氢化液中的乙醇浓缩蒸馏置换出来，无需加入甲醇溶剂，由于无需置换溶剂 品种，直接在氢化液中进行水解，从而简化了操作程序，缩短了生产时间，提高了生产效率， 减少了溶剂消耗。采用价格低廉的氢氧化钠(2300元/吨)替代价格较高的碳酸钾(10400 元/吨)，采用低温水解的方法，降低了能源消耗，减少了溶剂的挥发损耗；使生产成本大幅 减低；③精制工艺中将原来的一次预处理加二次或三次精制，简化为一次精制，大大降低于 溶剂的消耗，简化了生产工序，提高了产品收率，亦降低了生产成本。
具体实施例方式
实施例1
a、氢化水解
先在氢化罐中加入200L乙醇，在氮气保护下投入活性镍60kg，再将双烯醇酮醋酸酯 30kg与乙醇700L的混合液抽入氢化罐，将罐内温度升至60士5°C，溶解30分钟以上，用氢 气将罐内空气置换干净，再降温，控制温度在10-15°C之间通氢反应2-2. 5小时，沉降，上清 液抽入水解反应罐，将温度控制在15-20°C之间，滴加氢氧化钠的饱和溶液Wcg，滴加完毕， 保温1. 5-2小时，用冰醋酸回调至PH = 7. 0，进行减压浓缩，回收乙醇，直至把乙醇浓缩近 干，出料，冷却至5°C以下，离心甩干，用温水洗至无明显泡沬，再离心甩干，送入烘箱烘干， 即得孕烯醇酮约25. 5kg ；
b、沃氏氧化在沃氏氧化反应罐内先放入甲苯14L，加热脱水，冷却至95-105°C，再加入环己酮125L 和孕烯醇酮50kg (两批合并氧化)，搅拌溶解后再次脱水，降温至90°C以下，投入异丙醇铝 10kg，于110-115°C反应2小时，冷却至80°C，加入2. 5%的冷稀硫酸3. 75L，静置分层，分去 水层，甲苯层用水洗至中性，然后进行水汽冲馏，将甲苯蒸出，剩余物离心甩干，即得黄体酮 粗品98kg ； C、精制
将乙醇300L抽入脱色罐中，再投入黄体酮粗品98kg，加热回流溶解，再投入活性氧化 铝及活性白土各^g，加热回流60分钟，趁热过滤到结晶罐中进行浓缩，冷却至5°C以下，离 心甩干，在70-75°C烘干，即得含量达到99. 3%以上的黄体酮精品约83kg。
表1是工艺改进前后生产黄体酮主要经济指标对照情况
权利要求
1.由双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮的工艺方法，其特征在于包括下述工艺步骤 a、氢化水解先在氢化罐中加入乙醇总量2/9的乙醇溶液，在氮气保护下投入活性镍，再将双烯醇 酮醋酸酯与余量的乙醇混合后抽入氢化罐中，将罐内温度升至60士5°C，溶解30分钟以上， 用氢气将罐内空气置换干净，再降温，控制温度在10-15°C之间通氢反应2-3小时，沉降，将 上清液抽入水解反应罐，将温度控制在15_20°C之间，滴加氢氧化钠的饱和溶液，滴加完毕， 保温在1. 5-2小时，用冰醋酸回调至PH= 7. 0，进行减压浓缩，回收乙醇，直至把乙醇浓缩近 干，出料，冷却至5°C以下离心甩干，用温水洗至无明显泡沬，再离心甩干，送入烘箱烘干，即 得孕烯醇酮；上述原料之间的重量份比为双烯醇酮醋酸酯乙醇活性镍氢氧化钠饱和溶 液=1:30:2:0. 2 ； b、沃氏氧化在沃氏氧化反应罐内先放入甲苯，加热脱水，冷却至95-105 ，再加入环己酮和孕烯醇 酮，搅拌溶解后再次脱水，降温至90°C以下，投入异丙醇铝，于110-115°C反应2小时，冷却 至80°C，加2. 5%冷稀硫酸，静置分层，分去水层，甲苯层用水洗至中性，然后进行水汽冲馏， 将甲苯蒸出，剩余物离心甩干，即得黄体酮粗品； C、精制将乙醇抽入脱色罐中，再投入黄体酮粗品，加热回流溶解，再投入活性氧化铝与活性 白土，加热回流60分钟，趁热过滤到结晶罐中进行浓缩，冷却至5°C以下，离心甩干，在 70-75°C烘干，即得含量达到99. 3%以上的黄体酮精品。
全文摘要
本发明公开了一种由双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮的工艺方法，该方法一是在氢化反应过程中，采用低温氢化，氢化反应过程中温度控制在10-15℃，氢化反应时间2-3小时；二是将氢化液直接采用氢氧化钠在低温下水解，水解温度控制在15-20℃，水解反应时间为1.5-2小时；三是在沃氏氧化物水汽冲馏完毕，离心甩干，即得黄体酮粗品，再将粗品溶于温热的乙醇中，加入活性氧化铝与活性白土，加热回流，过滤，滤液冷却后甩干，干燥，即得精品黄体酮，产品含量达到99.3%以上；本发明经改进后使黄体酮收率比国内先进水平65%提高了4个百分点，收率达到69%，主杂质在0.3%以下，生产成本大幅度下降。
文档编号C07J7/00GK102060901SQ201110007898
公开日2011年5月18日 申请日期2011年1月14日 优先权日2011年1月14日
发明者牛南钢 申请人:湖北芳通药业股份有限公司