作为趋化因子受体调节剂的3-氨基吡咯烷衍生物的制作方法

专利名称：作为趋化因子受体调节剂的3-氨基吡咯烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及趋化因子受体的调节剂，例如拮抗剂以及它们用作药剂的用途。本发明还涉及治疗炎症和其它失调(特别是与淋巴细胞或单核细胞增多有关的失调如类风湿性关节炎、狼疮、移植物抗宿主病和/或移植排斥)的新化合物和医学方法。更具体地讲， 本发明涉及3-氨基吡咯烷衍生物及其用作趋化因子受体调节剂的用途。
更具体地讲，本发明涉及新的抗炎和免疫调节生物活性化合物及其药物组合物，可通过拮抗CCR2受体(也称作MCP-I受体)起作用，由此抑制单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-I)。新化合物为3-氨基吡咯烷衍生物。本发明还涉及新化合物在组合物中的用途、它们的制备方法、用于它们的制备的中间体和它们作为治疗剂的用途。
本发明的趋化因子调节剂/拮抗剂可有效用作疾病如动脉硬化症、哮喘、肺纤维化、心肌炎、溃疡性结肠炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、狼疮、 系统性红斑狼疮、肝炎、胰腺炎、肉状瘤病、器官移植、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗死、神经病、川崎病和脓血症(其中血液白细胞(如单核细胞和淋巴细胞)的组织渗透在疾病的引发、发展或维持起了主要作用)的治疗剂和/或预防剂。
本发明也提供了通过拮抗CCR5受体起作用的免疫调节生物活性化合物及其药物组合物。
背景技术：
白细胞由血管迁移并传送到疾病组织中看来是引发标准抗病炎症反应的关键因素。该过程(也称为白细胞的补充过程)也涉及危及生命的炎症的发作和进展以及使人衰弱的自身免疫性疾病。因此，这些疾病的病理学源自身体免疫系统对正常组织的攻击。因此，预防和阻断白细胞补充到发炎和具有自身免疫性疾病的靶组织是治疗性介入的高效方法。
参与细胞免疫反应的不同白细胞类别包括单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞。在大多数情况下，淋巴细胞是引发、配合和维持慢性炎症反应的白细胞，因此通常是最重要的一类阻止进入炎性部位的细胞。淋巴细胞吸引单核细胞到组织部位，这些单核细胞与淋巴细胞一起是造成大部分炎症疾病中的实际组织损害的原因。已知淋巴细胞和/或单核细胞渗透可导致广泛的慢性自身免疫性疾病，也可导致器官移植排斥。这些疾病包括但不限于类风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、肠炎、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、动脉硬化、牛皮癣、肉状瘤病、自发性肺纤维化、皮肌炎、皮肤类天疱疮和相关疾病(例如寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、红斑性天疱疮)、血管球性肾炎、脉管炎 (vasculitides)、肝炎、糖尿病、.同种异体移植物排斥和移植物与宿体间的疾病。
白细胞离开血管并且聚集在炎性部位，引发疾病的过程有至少三个步骤，描述为(1)滚环、(2)激活/固定粘附及(3)穿过内皮的迁移[Springer，Τ. Α.，Nature 346 425-433(1990) ；Lawrence and Springer, Cell65 :859-873(1991) ；Butcher, Ε. C.，Cell 67 :1033-1036(1991)]。第二步可通过化学引诱物受体在分子水平进行介导。然后，化学引诱物受体在白细胞表面与在受损害和感染的部位由细胞分泌的化学引诱物细胞因子结合。 受体结合可激活白细胞，增强介导穿过内皮迁移的固定分子的粘附，并且促进细胞向化学引诱物细胞因子源的直接迁移。
趋化细胞因子(白细胞化学引诱物/激活因子)也称为趋化因子，也可叫做 intercrines和SIS细胞因子，是一类炎性/免疫调节性多肽因子，分子量为6_15kDa， 可由各种细胞释放，如炎性部位的巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞、纤维原细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和柱状细胞(在Luster，New Eng. J Med. ,338, 436-445(1998)和 Rollins，Blood，90，909-928 (1997)中有综述)。同样，Oppenheim，J. J.等在 Annu. Rev. Immunol. ,9 :617-648(1991) ；Schall 禾口 Bacon 在 Curr. Opin. Immunol. ,6 865-873(1994) ；Baggiolini，M.等在Adv. Immunol. ,55 :97-179(1994)中描述了趋化因子。 趋化因子具有刺激直接细胞迁移的能力，该过程称为趋化性。每个趋化因子包括四个半胱氨酸残基(C)和两个内部的二硫键(internal disulfide bonds)。趋化因子可基于两个氨端基的半胱氨酸残基是直接相邻还是由一个氨基酸分隔开而分别分为CC族和CXC族两个亚族。这些区别与组织两个亚族成为分开的基因簇有关。在每个基因簇中，趋化因子一般显示的序列相似性为25至60%。C)(C趋化因子(如白细胞间素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞-激活蛋白-2(ΝΑΡ1)和黑素瘤生长刺激性活性蛋白(MGSA))主要趋向嗜中性粒细胞和T淋巴细胞，而CC趋化因子(如RANTES、MIP-la、ΜΙΡ-1β、单核细胞趋化蛋白(MCP_1、MCP_2、 MCP-3、MCP-4和MCP-5)和eotaxins(-l和-2)则趋向其它细胞类型(巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜曙红细胞、树枝状细胞和嗜碱细胞)。也存在趋化因子淋巴毒素-1、淋巴毒素-2(都是C趋化因子)和fractalkine (CXX)CC趋化因子)这些不属于两种主要趋化因子亚族的趋化因子。
MCP-1(也称为MCAF (巨噬细胞趋化因子及激活因子的缩写))或JE)由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、纤维原细胞、血管内皮细胞制造的CC趋化因子并且可引起单核细胞的细胞迁移和细胞粘附(参见如Valente A. J.等，Biochemistry，1988，27， 4162 ；Matsushima, K.等，J. Exp. Med. ，1989,169,1485 ；Yoshimura, T.等，J. Immunol.， 1989，142，1956 ；Rollins, B. J.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988,85,3738 ；Rollins, B. J.等，Blood, 1991,78，1112 Jiang，Y.等，J. Immunol. ,1992,148,2423 ；Vaddi, K.等， J. Immunol.，1994，153，4721)、记忆 T 淋巴细胞(参见如 Carr. Μ. W.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994，91，3652)、T 淋巴细胞(参见如 Loetscher, P.等，FASEB J.，1994，8，1055) 和天然杀伤细胞(参见如 Loetscher，P.等，J. Immunol.，1996，156，322 ；Allavena, P.等， Eur. J. Immunol.，1994，24，3233)以及由嗜碱细胞介导的组胺释放(参见如Alam.，R.等， J. Clin. Invest.，1992，89，723 ；Bischoff，S. C.等，J. Exp. Med.，1992，175，1271 ；Kuna,P.等，J.Exp. Med.，1992，175，489)。此外，已经报道了在单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的聚集被认为对疾病引发或进展很重要的疾病中MCP-I的高度表达，所述疾病例如动脉硬化症(参见如 Hayes, I. Μ.等，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，1998，18，397 ；Takeya, Μ.等，Hum. Pathol.，1993，24，534 ；Yla-Herttuala，S.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991，88，5252 ；Nelken, N. Α.等，J. Clin. Invest.，1991，88，1121)、类风湿性关节炎(参见如 Koch.A.E·.等，J.Clin· Invest.，1992，90，772 ；Akahoshi, T.等，Arthritis Rheum.， 1993，36，762 ；Robinson, Ε.等，Clin. Exp. Immunol.，101，398)、肾炎(参见如 Noris. Μ.等，Lab. Invest.，1995,73,804 ;Wada，Τ.等，Kidney Int. , 1996,49,761 ；Gesualdo, L.等，Kidney Int.，1997，51，155)、肾病(参见如 Saitoh，Α·等，J. Cli. Lab. Anal.，1998， 12，1 ；Yokoyama, H.等，J. Leukoc. Biol.，1998，63，493)、肺纤维化、肺肉状瘤病(参见如 Sugiyama, Y.等，Internal Medicine, 1997，36，856)、哮喘(参见如 Karina, M.等， J. Invest, Allergol. Clin. Immunol. , 1997, 7, 254 ；Stephene, Τ. H.等，Am. J. Respir. Crit. Care Med.，1997，156，1377 ；Sousa，A. R.等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.，1994，10，142)、 多发性硬化(参见例如McManus，C.等，J. Neuroimmunol，1998，86，20)、牛皮癣(参见例如 Gillitzer，R.等，J. Inverst. Dermatol，1993，202，127)、肠炎(参见如 Grimm，Μ. C.等， J. Leukoc. Biol.，1996，59，804 ；Reineckr, H. C.等，Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(参见如^^110，Y.等，Cytokine，1995，7，301)、子宫内膜异位(参见如Jolicoeur，
C.等，Am.J.Pathol·，1998，152，125)、腹膜内粘连(参见如 Zeyneloglu，H. B.等，Human 尺印1~0(111(^土011，1998，13，1194)、充血性心力衰竭(参见如 Aurust，P.等，Circulation， 1998，97，1136)、慢性肝病(参见如 Marra，F.等，Am. J. Pathol.，1998，152，423)、病毒性脑膜炎(参见如 Lahrtz，F.等，Eur. J. Immunol.，1997，27，2484)、川崎病(参见如 Wong， Μ.等，J. Rheumatol.，1997，24，1179)和脓血症(参见如 Salkowaki，C. A.等，hfect. Immun.，1998，66，3569)。此外，也已报道抗-MCP-I抗体对类类风湿性关节炎动物模型显示抑制效果或治疗效果(参见如 Schimmer, R. C.等，J. Immunol.，1998，160，1466 ；Schrier,
D.J.等，J. Leukoc. Biol.，1998，63，359 ；Ogata, H.等，J. Pathol.，1997，182，106)、多发性硬化(参见如 Karpus，W. J.等，J. Leukoc. Biol.，1997，62，681)、肾炎(参见如 Lloyd， C. Μ.等，J.Exp· Med.，1997，185，1371 ;Wada，Τ·等，FASEB J. 1996，10，1418)、哮喘(参见如 Gonzalo, J. Α.等，J. Exp. Med.，1998，188，157 ；Lukacs, N. W.等，J. Immunol.，1997，158， 4398)、动脉粥样硬化(参见如 Guzman，L. Α.等，Circulation, 1993,88 (suppl.), 1-371)、 延迟型过敏性(参见如Rand, Μ. L.等，Am. J. Pathol.，1996，148,855)、肺动脉高压(参见如 Kimura. H.等，Lab. Invest.，1998，78，571)和腹膜内粘连(参见如 Zeyneloglu. H. B 等， Am. J. Obstet. Gynecol.，1998，179,438)。据报道 MCP-I 的Jft拮抗剂，即 MCP-1 (9-76)，也可在小鼠模型中抑制关节炎(参见如Gong, J. H.在J. Exp.，第4版，1997，186，131)，同时对缺乏MCP-I的小鼠的研究表明MCP-I对单核细胞的体内补充很重要(参见如Lu，B.等，J. Exp. Med.，1998，187,601 ；Gu, L.等，Moll. Cell, 1998,2,275)。
出版的文献表明趋化因子如MCP-I和MIP-I α可引诱单核细胞和淋巴细胞到病灶上并且介导其活性，因此被认为与单核细胞和淋巴细胞密切相关的疾病(如动脉硬化症、再狭窄、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维化、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉状瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗死、神经病、川崎病和脓血症)的引发、发展和维持密切相关(例如，见 Rovin, B. H.等，Am. J. Kidney. Dis.，1998，31，1065 ；Lloyd, C.等，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. ,1998,7,281 ；Conti, P.等，Allergy and Asthma Proc.，1998，19，121 ； Ransohoff,R. Μ.等，Trends Neurosci. ,1998, 21,154 ；MacDermott,R. P.等，Inflammatory Bowel Diseases,1998,4,54)。
粘附到特定细胞-表面受体的趋化因子属于G-蛋白偶联七跨膜域蛋白(Horuk在 Trends Pharm. Sci.，15，159-165(1994)进行了综述)，被称为“趋化因子受体”。当结合它们的同源配体时，趋化因子受体经缔合的三聚G蛋白转换细胞内的信号，因此除其它响应外， 还导致细胞内钙浓度迅速增加、细胞形状改变、粘着细胞分子的表达增加、细胞的脱粒和促进细胞迁移。
已克隆编码特定趋化因子受体的基因，并且已知这些受体为存在于各种淋巴细胞种群中的G-蛋白偶联七跨膜域受体。迄今为止，至少鉴定出五种C)(C趋化因子受体 (CXCR1-CXCR5)和八种 CXC 趋化因子受体(CXCR1-CXCR8)。例如 IL-8 为 CXCRl 和 CXCR2 的配体，MIP-I α为CCRl和CCR5的配体，并且MCP-I为CCR2A和CCR2B的配体(参考以下例子Holmes，W. Ε.等，Science 1991,253,1278-1280 ；Murphy P.M.等，Science， 253,1280-1283 ；Neote, K.等，Cell，1993，72，415-425 ；Charo, I. F.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756 ；Yamagami, S.等，Biochem. Biophys. Res. Commum. , 1994, 202,1156-1162 ；Combadier, C.等，The Journal of Biological Chemistry,1995,270, 16491-16494，Power, C. A.等，J. Biol. Chem.，1995，270，19495-19500 ；Samson, Μ.等， Biochemistry,1996,35,3362-3367 ；Murphy, P. Μ. , Annual Review of Immunology,1994, 12,592-633)。据报道，在缺乏CCR-I的小鼠中可抑制肺炎和granuroma形成(见feio，J. -L. 等，J. Exp. Med.，1997，185，1959 ；Gerard, C.等，J. Clin. Invest.，1997，100，2022)，并且在缺乏CCR-2的小鼠中减少了巨噬细胞的补充和动脉粥样硬化损害的形成(见Boring， L.等，Nature, 1998,394,894 ；Kuziel, W. Α.等，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA, 1997,94, 12053 ；Kurihara, Τ.等，J. Exp. Med.，1997，186，1757 ；Boring, L.等，J. Clin. Invest.， 1997，100,2552)。
因此，可抑制趋化因子如MCP-I和/或MIP-I α结合到它们的受体上的药物，例如趋化因子受体拮抗剂，可有效用做抑制趋化因子如MCP-I和/或MIP-I α对靶细胞的作用的药剂，但是现有技术没有关于具有这种药效的3-氨基吡咯烷衍生物的报道。介导CCR2和 /或CCR5的功能的化合物的鉴定代表了一种极好的药物设计方法，以研发用于治疗与CCR2 和/或CCR5激活有关的炎症和疾病，例如类风湿性关节炎、狼疮和其它炎症。本发明提供了长期需要的趋化因子受体调节剂和拮抗剂。

发明内容
根据前述的想法，本发明的一个重要目的是提供治疗类风湿性关节炎的趋化因子受体拮抗剂和趋化因子受体调节剂。
本发明的另一个主要目的是提供趋化因子受体拮抗剂及其药剂用途。
本发明一个另外的目的是提供趋化因子受体调节剂及其药剂用途。
本发明还一个目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物。
本发明的另一个目的涉及治疗炎症的新化合物和医学方法。
本发明一个其它目的是提供经拮抗CCR2受体起作用的新型抗炎和免疫调节生物激活化合物及其药物组合物。
本发明还一个目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物及其作为趋化因子受体调节剂的用途。
本发明还一个目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物及其治疗和预防动脉硬化症和再狭窄的用途。
本发明还一个目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物及其作为CCR5受体调节剂的用途。
本发明另一个主要目的是提供经拮抗CCR5受体起作用的3-氨基吡咯烷生物激活化合物及其药物组合物。
下文将讨论本发明的其它目的和实施方案。但是，重要的是注意本发明的许多其它实施方案虽然不在本说明书中，然而仍在本发明和/或权利要求书的精神和范围内。
发明概述 本发明在其广泛的实施方案中提供了式I的化合物
权利要求
1. 一种式I的化合物
其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、 非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中X选自芳基、单取代或多取代芳基、杂环杂芳基、单取代或多取代杂芳基、碳环、单取代或多取代碳环(CR9Rltl)n，其中η = 0-5 ；Y为键，或选自氧、硫、氮、酰胺键、硫代酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-, -CHO-烷基_、肟或脲；Z选自具有0-3个R11取代基的碳环、芳环、杂环或杂芳环基团，其中R11独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷硫基、单_、二-或三卤代烷基、 单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单_或二 _取代氨基、单_或二 _取代氨基烷基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、单或二取代氨基甲酰基、氨基甲酸基、单或二取代氨基甲酸基、 氨磺酰基、单_或二 _取代氨磺酰基、烷基羰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代氨基甲酰基、氰基和Rlla-芳基或 Rlla-杂芳基，其中Rlla为H、卤素、0Η、氨基、单-或二-取代氨基、单_、二-或三卤代烷基、 烷氧基、单-、二 -或三商代烷氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；R1独立地选自碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个Rla 取代基取代，其中Rla独立地选自商素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单_或二 _取代氨基甲酸基、Rlb-芳基或Rlb-杂芳基，其中Rlb为H、卤素、0Η、氨基、单-或二-取代氨基、单_、二-或三卤代烷基、烷氧基、单_、二 _或三商代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单_或二 _取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；R2独立地选自Η、氨基、单-或二-取代氨基、0Η、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N- 二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、 烷硫基、单_、二 _或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基； 任选R1和R2可彼此键合形成螺环；R3、R4、RjPR6独立地选自H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、 炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和烷硫基；任选R1和R3可环化形成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二 _或三卤代烷基、单_、二 _或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3 个Rb取代基，其中Rb取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单_、二-或三卤代烷基、单_、 二 _或三商代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基； 任选R3和R4或R5和R6环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系； 任选R3和R6环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系； R7和R8独立地选自氢、C1-C8烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单_、二-或三卤代烷基、单-、二 -或三商代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、 芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基； 任选R7和R8可环化形成螺碳环或螺杂环；R9和Rltl独立地选自H、0H、氨基、烷氧基、单-或二取代氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环或杂环；任选R9和Rltl可环化形成碳环或杂环；并且 r = 0-3。
2. 一种式II的化合物
其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、 非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中X选自芳基、单取代或多取代芳基、杂环杂芳基、单取代或多取代杂芳基、碳环、单取代或多取代碳环(CR9Rltl)n，其中η = 0-5 ；Y为键，或选自氧、硫、氮、酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-, -CHO-烷基_、肟或脲； Z选自具有0-3个R11取代基的碳环、芳环、杂环或杂芳环基团，其中R11独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷硫基、单_、二-或三卤代烷基、 单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单_或二 _取代氨基、单_或二 _取代氨基烷基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、单-或二-取代氨基甲酰基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、氨磺酰基、单-或二-取代氨磺酰基、烷基羰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代氨基甲酰基、氰基和Rlla-芳基或Rlla-杂芳基，其中Rlla为H、卤素、0Η、氨基、单-或二-取代氨基、单_、二 -或三卤代烷基、烷氧基、单_、二 _或三商代烷氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；R1独立地选自Η、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烷硫基、三商代烷基、卤素、碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个Rla取代基取代， 其中Rla独立地选自商素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二 -或三卤代烷基、单_、二 _或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单_或二 _取代氨基、 单-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单_或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、 单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、 环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基_羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、Rlb-芳基或Rlb-杂芳基，其中Rlb为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单_、二-或三卤代烷基、烷氧基、单_、二-或三卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；R2独立地选自H、氨基、单-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N- 二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、 烷硫基、单_、二 _或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基； 任选R1和R2可彼此键合形成螺环；R3、R4、RjPR6独立地选自H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、 炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和烷硫基；任选R1和R3可环化形成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二 _或三卤代烷基、单_、二 _或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3 个Rb取代基，其中Rb取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单_、二-或三卤代烷基、单_、 二 _或三商代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基； 任选R3和R4或R5和R6环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系； 任选R3和R6环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系； R7和R8独立地选自氢、C1-C8烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单_、二-或三卤代烷基、单-、二 -或三商代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、 芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基； 任选R7和R8可环化形成螺碳环或螺杂环；R9和Rltl独立地选自H、OH、氨基、烷氧基、单-或二取代氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环或杂环；且任选R9和Rltl可环化形成碳环或杂环。
3.权利要求2的化合物，其中R2为OH, R3> R4> R5> R6> R7和R8为氢，R1选自苯基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-乙氧基-5-吡啶基、3，4_亚甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-IH-吡唑-1-基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、喹啉-4-基、3-甲基-IH-吡唑-1-基、3，5_二甲基-IH-吡唑-1-基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，4_亚甲二氧基苯基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、6-环丙基吡啶-3-基、1-氧化-吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、喹啉-4-基、3-氰基苯基、3-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-(吗啉-4-基羰基)-苯基、5-(吗啉-4-基羰 基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基、 5_氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1_羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、4-(乙氨基羰基)苯基、4-(异丙氨基羰基)苯基、4-(叔丁氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)苯基、4-[(氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基、4-[(吡啶-1-基)羰基] 苯基、4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基、4- ( 二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基、4-( 二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、 3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4- ( 二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[ (2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基_氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6- 二甲氨基吡啶-3-基、6-异丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-环丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(吗啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5- 二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-甲氨基羰基-氨基苯基、6-(1_羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1_羟基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-( 二甲基氨基)苯基、4-( 二甲基氨基)-3-氟苯基、IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、2-甲基-IH-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、 5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基羰基氨基)-1，3-噻唑-5-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5- 二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1， 3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1， 3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羟甲基-1，3-噻唑-2-基、5- (1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑~4~基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2- (1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1， 3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3_噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-1，3_噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基_1，3_噻唑-5-基、2-异丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2- (3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-1，3_噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3_苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2- (2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-异丙基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基) 苯基、4-(1，3_曙唑-2-基)苯基、4-(1Η-咪唑-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、5_(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基) 苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲氧基-羰基)-联苯-4-基、4-(2，3_二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 苯基、4’-( 二甲基-氨基)-联苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、4-(3，3，-联 吡啶-6-基、4- (3，4，-联吡啶-6-基、5- (3-乙酰基苯基)吡啶-2-基、5- [3- (二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺酰)苯基)]吡啶-2-基、5-(4_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4_氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4_二氟苯基) 吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-2-基、5-(1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5_(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2_甲酰-苯基)吡啶-2-基、4-(2’-甲酰)联苯-4-基、5-(1，3_噁唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3_嗯唑-2-基)吡啶_3_基、4-(1，3_噻唑-2-基)苯基、5-(1，3_噻唑-2-基)吡啶-2-基、6_(1，3-噻唑-2-基)口比啶-3-基、6-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基、5_[2_(羟甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羟甲基)联苯-4-基、5-{2_[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]联苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2- 二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、异噻唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-氟甲基-异噻唑-5-基、4-(二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基) 苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)吡啶-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹呤-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、4-( 二甲基-氨基甲基)苯基、5-( 二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)-吡啶-2-基、 4_[羟基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羟基-(吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基、6-( 二甲氨基羰基)“吡啶-3-基、4- (4-羟基哌啶-1-基羰基)苯基、4- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4_甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4_甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、苄氧基、2-噻吩基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、 4_(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基并且X-Y-Z为
其中m = 1。
4.权利要求2的化合物，其中R2SH, R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢，R1选自苯基、口比啶-2-基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、 3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，4_亚甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-IH-吡唑-1-基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、批啶-4-基、批啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、喹啉-4-基、3-甲基-IH-吡唑-1-基、3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、1-环氧吡啶-4-基、吡啶-2-基、 4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、6-环丙基吡啶-3-基、1-氧化吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、3-氰基苯基、3-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-(吗啉-4-基羰基)-苯基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4_甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1_羟基-1-甲基乙基) 吡啶-2-基、5- 二甲氨基甲基、4-乙氨基羰基-苯基、4-异丙基氨基羰基苯基、4-叔丁基氨基羰基苯基、4- 二甲氨基羰基苯基、4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基苯基、4-(吡咯烷-1-基) 羰基苯基、4-(吗啉-4-基)羰基苯基、4-(二甲基-氨基羰基)-2_甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、3-甲基_4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4-( 二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[ (2，2，2-三氟乙基) 氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基_氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6- 二甲氨基吡啶-3-基、6-异丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-环丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2- 二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(吗啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5- 二甲氨基羰基-2-吡啶基、4- 二甲氨基羰基-氨基苯基、6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1_羟基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-( 二甲氨基)苯基、4-( 二甲氨基)-3-氟苯基、IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、2-甲基-IH-吲唑-5-基、1， 3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基羰基氨基)-1，3_噻唑-5-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、5_(吡啶-3-基)-1，3_噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3_噻唑-2-基、5-氨基羰基_1， 3-噻唑-2-基、5- 二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基_1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羟甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(1_羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-口比啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(1_羟基-1-甲基乙基)_1，3-噻唑-5-基、2_(吡咯烷-I-基)-1，3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、 2_(吡咯烷-1-基甲基)-1，3_噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-1，3_噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-异丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基_1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(3-吡啶基)_1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)_1，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑_2_基、1，3-苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、哒 嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基吡啶-5-基、2-异丙基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2- (2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、4-(1，3-碟唑-2-基)苯基、4-(1Η-咪唑-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基) 苯基、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基)苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’ -(甲磺酰基)联苯-4-基、 3’ -(甲磺酰基)联苯-4-基、3’ -(甲氧基-羰基)_联苯-4-基、4-(2，3_ 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基、4’ _( 二甲基-氨基)_联苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1Η-吡唑-4-基)苯基、4-(3，3，-联吡啶-6-基、4-(3，4，-联吡啶-6-基、5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基、5-[3-( 二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、 5-(3_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4_氟-苯基) 吡啶-2-基、5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶_2_基、5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5- (1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5- (1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5-(1，3_苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2_甲酰-苯基)吡啶-2-基、4-(2，_甲酰)联苯-4-基、5-(1，3_噁唑-2-基)吡啶_2_基、6-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-3-基、4-(1，3_噻唑-2-基)苯基、5-(1，3_噻唑-2-基)吡啶_2_基、6-(1，3_噻唑-2-基)吡啶-3-基、6-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1H-咪唑-1-基)口比啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、 5_ (3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基) 苯基、5-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-2-基、2’ _(羟甲基)联苯-4-基、5-{2_[(二甲氨基) 甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]联苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2-二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、异噻唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-氟甲基-异噻唑-5-基、4-( 二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)吡啶-2-基、 5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹啉-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、4-( 二甲基-氨基甲基)苯基、5-( 二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)_吡啶-2-基、4-[羟基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羟基-(吡啶-3-基)甲基) 吡啶-3-基、6- ( 二甲氨基羰基)-吡啶-3-基、4- (4-羟基哌啶-1-基羰基)苯基、4- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、苄氧基、2-噻吩基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基，并且X-Y-Z为
其中m = 1。
5.权利要求2的化合物，其中R2SH, R3、R4、R5、R6为氢，R7为羟基并且R8为氢，R1选自苯基、卩比啶-2-基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-IH-吡唑-1-基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、喹啉-4-基、3-甲基-IH-吡唑-1-基、3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、 吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、6-环丙基吡啶-3-基、1-氧化吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、3-氰基苯基、 3-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-(吗啉-4-基羰基-)-苯基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1_羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、5-二甲氨基甲基、4-乙氨基羰基苯基、4-异丙氨基羰基苯基、4-叔丁氨基羰基苯基、4- 二甲氨基羰基-苯基、4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基苯基、4-(吡咯烷-1-基)羰基苯基、4-(吗啉-4-基)羰基苯基、 4_( 二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基_羰基)苯基、3-甲基-4-(甲氨基羰基)苯基、4-( 二甲氨基羰基)-3_甲基苯基、3-甲基_4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4- ( 二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[ (2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3- 二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基-氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6- 二甲氨基吡啶-3-基、6-异丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-环丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2_氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)口比啶_3_基、6-(2， 2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2_吡啶基、5-(吗啉-4-基-羰基)-2_吡啶基、5- 二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-甲氨基羰基-氨基苯基、 6-(1_羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1_羟基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基) 苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-( 二甲基氨基)苯基、4-( 二甲基氨 基)-3-氟苯基、 IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、2-甲基-IH-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2_(甲氧基羰基氨基)_1，3-噻唑-5-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5- 二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1， 3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1， 3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羟甲基-1，3-噻唑-2-基、5- (1-羟基-1-甲基乙基)-1，3_噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2_吡啶基)-1，3_噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑~4~基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2- (1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1， 3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3_噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-1，3_噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基_1，3_噻唑-5-基、2-异丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2- (3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-l，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3_苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶_5_基、2-乙基吡啶-5-基、2-异丙基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基) 苯基、4-(1，3_徳唑-2-基)苯基、4-(1Η-咪唑-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、5_(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基) 苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲磺酰基)联苯-4-基、3’-(甲氧基-羰基)-联苯-4-基、4-(2，3_二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 苯基、4’ _( 二甲基-氨基)_联苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、3，3，-联吡啶-6-基、3，4，-联吡啶-6-基、5-(3_乙酰基苯基)吡啶-2-基、5_[3_( 二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺酰基) 苯基]吡啶-2-基、5-(4_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、 5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4_ 二氟苯基) 吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-2-基、5- (1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5- (1 -苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5- (1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2_甲酰-苯基)吡啶-2-基、4-(2’-甲酰)联苯-4-基、5-(1，3_嗯唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3_噁唑-2-基)吡啶_3_基、4-(1，3_噻唑-2-基)苯基、5-(1，3_噻唑-2-基)吡啶-2-基、6_(1，3-噻唑-2-基)口比啶-3-基、6-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基、5_[2_(羟甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羟甲基)联苯-4-基、5-{2_[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]联苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2- 二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、异噻唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-氟甲基-异噻唑-5-基、4-(二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基) 苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)吡啶-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹啉-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、4-( 二甲基-氨基甲基)苯基、5-( 二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)-吡啶-2-基、 4_[羟基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羟基-(吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基、6-( 二甲氨基羰基)“吡啶-3-基、4- (4-羟基哌啶-1-基羰基)苯基、4- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4_甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4_甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、苄氧基、2-噻吩基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、 4_(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基，并且X-Y-Z为
其中m = 1。
6. 一种式III的化合物
其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、 非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中R1独立地选自碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个Rla 取代基取代，其中Rla独立地选自商素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单_或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单_或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基_羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单_或二 _取代氨基甲酸基、Rlb-芳基或Rlb-杂芳基，Rlb为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单_、二-或三卤代烷基、烷氧基、单_、二 _或三商代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单_或二 _取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；R2独立地选自H、氨基、单-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N- 二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、 烷硫基、单_、二 _或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基； 任选R1和R2可彼此键合形成螺环；R3、R4、RjPR6独立地选自H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、 炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和烷硫基；任选R1和R3可环化形成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二 _或三卤代烷基、单_、二 _或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3 个Rb取代基，其中Rb取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单_、二-或三卤代烷基、单_、 二 _或三商代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基； 任选R3和R4或R5和R6环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系； 任选R3和R6环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系； R7和R8独立地选自氢、C1-C8烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单_、二-或三卤代烷基、单-、二-或三商代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、 芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基； 任选R7和R8可环化形成螺碳环或螺杂环；并且m = 0-5。
7. 一种选自以下的化合物(1)N- (2- {[ (3S，4S)-1-环己基-4-羟基吡咯烷_3_基]氨基} _2_氧代乙基)_3_ (三 氟甲基)苯甲酰胺、(2)N- (2- {[ (3S，4S) -4- (丁 _2_炔-1-基氧基)-1-环己基吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(3)N-(2-{[(3S，4S)-4-(苄氧基)-1_环己基吡咯烷-3-基]氨基}_2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(4)N- (2- {[ (3S，4S)-1-环己基-4-(吡啶_2_基甲氧基)-吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(5)N- (2- {[ (3S，4S)-1-环己基-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(6)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羟基-1- (4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(7)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(8川-(2-{[(35，4幻-4-羟基-1-(4-羟基-4-(4-甲基苯基)环己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(9)N-(2-{[(3S，4S)-4-羟基-l-(4-羟基-4-(3-甲基苯基)环己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(10)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羟基-1- (4-羟基-4- (2-甲基苯基)环己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(11)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4- (4-溴苯基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(12)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4- (3-溴苯基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(13)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4- (4-氯苯基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(14)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4- (3-氯苯基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(15)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-l-[4-羟基-4-(4-三氟甲基苯基)环己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(16)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基+[4-羟基-4_(3_三氟甲基苯基)环己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(17)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基+[4-羟基_4-(2_三氟甲基苯基)环己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(18川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)环己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(19) N- [2- ({(3S，4S) -4-羟基[4-羟基-4- (3-甲氧基苯基)环己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(20)N- [2- ({(3S，4S) -4-羟基[4-羟基-4- (2-甲氧基苯基)环己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(21)N-[2- ({(3S，4S) -4-羟基-1-[4-羟基-4- (3,4-亚甲二氧基苯基)环己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(22)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羟基-1- (4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)-吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(23)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羟基-1- (4-羟基-4-吡啶-4-基环己基)-吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(24)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羟基-1- (4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)-吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(25)N- [2- ({(3S，4S) -4-羟基-1- [4-羟基-4- (6-甲氧基吡啶_3_基)环己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(26)N- [2- ({(3S，4S) -1 - [4- (6-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基环己基]-4-羟基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(27)N- (2- {[ (3S，4S) -1- (4-氰基-4-苯基环己基)-4-羟基吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(28川-[2-({(35，4幻-1-[4-(4-氟苯基)环己基]_4_羟基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(29川-(2-{[(35，45)-4-羟基-1-(4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(30)N- {2-[ ((3S，4S) -4-羟基-1- {4-[3-(三氟甲基)-IH-吡唑基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(31)N-[2-({(3S，4S)-l-[4-(3-氟苯基)环己基]_4_羟基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(32川-[2-({(35，4幻-1-[4-(4-氯苯基)环己基]_4_羟基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(33川-[2-({(35，4幻-1-[4-(3-氯苯基)环己基]_4_羟基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(34川-[2-({(35，4幻-1-[4-(4-溴苯基)环己基]_4_羟基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(35川-[2-({(35，4幻-1-[4-(3-溴苯基)环己基]_4_羟基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(36川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(4-甲基苯基)环己 基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(37川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(3-甲基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(38川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(2-甲基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(39川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(4-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(40川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(3-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(41川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(吡啶-4-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(42)N-[2-({( 3S，4S)-4-羟基-1-[4-(吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(43川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(44川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(45川-[2-({(35，45)-4-羟基-1-[4-(喹啉-4-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(46) N- [2- ({(3S，4S) -4-羟基-I- [4- (4-三氟甲基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(47川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(3-三氟甲基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(48川-[2-({(35，4幻-4-羟基-1-[4-(2-三氟甲基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(49)N-[2-({(3S，4S)-4-羟基-1-[4-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(50)N-{2-[((3S，4S)-4-羟基-1-{4-[3-(甲基)-IH-吡唑-1-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(51)N-[2- ({(3S，4S)-1-[4- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)环己基]~4~ 羟基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(52川-(2-{[(35，4幻-4-羟基-1-(3!1-螺[2-苯并呋喃-1，1，-环己烷]-4，-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(53川-(2-{[(35，4幻-4-羟基-1-螺[环己烷_1，1，-茚]_4_基吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(54)N-(2-{[(3S,4S)-l-(2,3'_ 二氢螺[环己烷 _1，1 ‘-茚]_4_ 基)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(55)N- (2- {[ (9S) -7- (4-羟基-4-苯基环己基)氧杂_7_氮杂螺[4. 4]壬_9_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(56)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基_1_(4_羟基-4-苯基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(57)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4- (4-氰基苯基)_4_羟基环己基]-4-乙氧基吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(58)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4- (4-氰基苯基)_4_羟基环己基]-4-乙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(59)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-4-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(60川-[2-({(35，4幻-4-乙氧基-1-[4-羟基-4-(4-甲基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(61)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-l-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(62)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4_羟基-4-(3-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(63川-[2-({(35，4幻-4-乙氧基-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(64)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1- [4- (3-氟苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(65)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1- [4- (4-氯苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(66)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羟基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(67)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基+[4-羟基_4_(吡啶_2_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(68)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基+[4-羟基_4_(吡啶_3_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(69)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基+[4-羟基_4_(吡啶-4-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(70)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羟基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(71)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4_羟基_4_(5_甲基吡啶_2_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(72)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4_羟基_4_(6_甲基吡啶_2_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(73)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(74)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (75)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-3-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(76)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1-[4_羟基_4_(喹啉_4_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(77)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1_[4_(3-氰基苯基)_4_羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(78)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羟基-4-(3-甲基氨基羰基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(79)N- (2- {[ (3S，4S) -4-乙氧基-1- (4-吡啶-4-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(80)N- (2- {[ (3S，4S) -4-乙氧基-1- (4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(81)N- (2- {[ (3S，4S) -4-乙氧基-1- (4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(82)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1- [4- (1-氧化吡啶_4_基)环己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(83)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4-(1-氧化吡啶-3-基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(84)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4-(1-氧化吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(85)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1- [4- (6-甲氧基吡啶_3_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(86)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基_1_{4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]环己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(87)N- {2- [ ((3S，4S) -4-乙氧基-1- {4- [5-(吗啉_4_基羰基)吡啶-2-基]环己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(88)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基-1_{4-[6_(吗啉_4_基羰基)批啶_3_基]环己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(89)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基-l_{4-[4-(4-甲基哌嗪基羰基)苯基]环己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(90)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(91)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1-[4- (3-三氟甲基-IH-吡唑基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(92)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1_(3Η_螺[2-苯并呋喃 _1，1，-环己烷]_4，-基) 吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(93)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-螺[环己烷_1，1’_茚]_4_基吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(94)N- (2- {[ (3S，4S) -I- (2，，3，- 二氢螺[环己烷 _1，1’ -茚]_4_ 基)-4-乙氧基吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (95)N-[2- ({(3S，4S)-1-[4-羟基-4- (1-氧化吡啶_4_基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(96)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4-羟基-4-(吡啶_4_基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(97)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4-羟基-4-(吡啶_3_基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(98)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4-羟基-4-(吡啶_2_基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(99)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4-羟基-4-(喹啉_4_基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(100)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4-羟基-4- (6-甲氧基吡啶_3_基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(101)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4-羟基-4- (4-甲基吡啶_2_基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(102川-[2-({(35，4幻-1-[4-羟基-4-(5-甲基吡啶_2_基)环己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(103川-[2-({(35，4幻-1-[4-羟基-4-(6-甲基吡啶_2_基)环己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(104川-[2-({(35，4幻-1-[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶_2_基)环己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(105)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4-羟基-4- (1-氧化吡啶_3_基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(106)N-[2-({(3S，4S)-l-[4-羟基-4-苯基环己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(107川-[2-({(35，4幻-1-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)环己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(108)N-[2- ({(3S，4S) -I-[4-羟基-4- (3,4-亚甲二氧基苯基)环己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(109)N- (2-氧代-2- {[ (3S，4S) -4-丙氧基-1- (4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(110)N- (2-氧代-2- {[ (3S，4S) -4-丙氧基-1- (4-吡啶-4-基环己基)吡咯烷-3-基] 氨基}-乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(111)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4- (3-甲基-IH-吡唑-1-基)环己基]_4_ 丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(112)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)环己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(113)N- (2-氧代-2- {[ (3S，4S) -4-丙氧基-1- (3H-螺[2-苯并呋喃-1，1，-环己烷]-4，-基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (114)N-(2-氧代-2-{[(35，45)-4-丙氧基-1-螺[环己烷-1，1，-茚]_4_基吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(115)N- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (6-甲氧基-吡啶_3_基)-环己基]吡咯烷-3-基氨基甲酰基}_甲基)-3_三氟甲基-苯甲酰胺、(116)N-(2-{[(3R)-l-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}_2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(117川-[2-({(31 )-1-[4-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(118)N-[2-({(3R)-l-[4-(5-氰基吡啶-2-基)-4_羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(119)N-[2-({(3R)-l-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-4_羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(120)N- {2- [ ((3R)-1-{反式-4-羟基-4- [5-(甲氧基甲基)吡啶_2_基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(121川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)批啶_2_基]环己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(122)N-(2-{[(3R)-l-(4-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶_2_基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(123)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(124)N-(2-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}_2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(125)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(126)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(127川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(4-甲基吡啶_2_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(128川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(129川-[2-({(3幻-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-3-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(130川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(1-氧化吡啶-4-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(131) N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(132川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(喹啉-4-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(133)N-[2-({(3R)-l-[4-(4-氰基苯基)-4_羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (134)N-[2-({(3R)-l-[4-(3-氰基苯基)-4_羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(135川-(2-{[(31 )-1-(4-羟基-4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(136)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(乙基氨基)羰基]苯基}_4_羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(137)N-(2-{[(3R)-l-(4-羟基-4-{4-[(异丙基氨基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(138)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}_4_羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(139)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}_4_羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(140)N-(2-{[(31 )-1-(4-{4-[(氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基} _4_羟基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(141) N- (2- {[ (3R)-1-(4-羟基-4- {4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(142)N-(2-{[(3幻-1-(4-羟基-4-{4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(143)4-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}环己基)_N，N，2-三甲基苯甲酰胺、(144)N-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[3-甲基_4_(吡咯烷基羰基)苯基]环己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(145)2-氟-4- (1-羟基-4- {(3R) _3_ [ ({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基] 吡咯烷-l-基}环己基)_N，N-二甲基苯甲酰胺、(146)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(4-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)_环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(147)2-氟-4-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基] 吡咯烷-l-基}环己基)-N-甲基苯甲酰胺、(148)N-乙基-2-氟-4-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)-氨基]吡咯烷-ι-基}环己基)苯甲酰胺、(149)3-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}环己基)-N-甲基苯甲酰胺、(150)3-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}环己基)_N，N-二甲基苯甲酰胺、(151)3-(1_羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}环己基)-4_甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺、(152)3-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基 }乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}环己基)-4_甲氧基-N-甲基苯甲酰胺、(153)N- [2- ({(3R) -1- [4-羟基~4~ (3- {[(甲基氨基)羰基]氨基}苯基)环己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(154)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(6-吗啉-4-基吡啶_3_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(155)N-{2-[((3R)-l-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(156)N-{2-[((3R)-l-{4-羟基-4-[6-(异丙基氨基)吡啶_3_基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(157)N-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[6-(卩比咯烷-1-基)吡啶_3_基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(158)N-{2-[((3R)-l-{4-[6-(环丙基氨基)吡啶-3-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(159)N- [2- ({(3R)-1-[4- (6-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(160)N-{2-[((3R)-l-{4-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(161)N-{2-[((3R)-l-{4-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶_3_基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(162)N-{2-[((3R)-l-{4-羟基-[6-(2，2，2_三氟乙氧基)吡啶_3_基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(163)N- (2- {[ (3R)-1-(4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷_3_基]氨基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(164)N- [2- ({(3R) -1- [4-羟基-4- (4-甲基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(165)N-[2-({(31 )-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(166)N-[2-({(31 )-1-[4-(3-氟苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(167)N-[2-({(31 )-1-[4-(2-氟苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(168)N-[2-({(31 )-1-[4-(4-溴苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(169)N-[2-({(31 )-1-[4-(3-溴苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(170)N-[2-({(31 )-1-[4-(4-氯苯基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(171)N-[2-({(3R)-l-[4-(3-氯苯基)-4_羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(172)N-[2-({(3幻-1-[4-羟基-4-(4-碘苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(173)N-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(174)N-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(175)6-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}环己基)-N，N-二甲基烟酰胺、(176)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}苯基)环己基]口比咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(177川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]环己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(178) N- {2- [ ((3R)-1-{4-羟基-4- [4- (1-羟基-1-甲基乙基)苯基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(179川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[4-(甲氧基甲基)苯基]环己基}吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(180川-{2-[((31 )-1-{4-[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-4-羟基环己基}吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(181)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}_4_羟基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(182)N- (2- {[ (3R)-1-(4- {4- [ ( 二甲基氨基)甲基]_3_氟苯基} -4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(183川-[2-({(3幻-1-[4-羟基-4-(1!1-吲唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(184川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(185川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(2-甲基-IH-吲唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(186)N，N-二甲基-4-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-ι-基}环己基)苯甲酰胺、(187)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(188)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(189川-(2-{[(31 )-1-(4-{4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(190)N-{2-[((3R)-l-{4-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(191)N-{2-氧代-2-[((3R)-l-{4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶_2_基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(192)N，N-二甲基-6-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-ι-基}环己基)苯甲酰胺、(193川-{2-[((3幻-1-{4-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶_2_基]环己基}吡咯烷_3_基) 氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(194)N-(2-氧代-2-{[(3R)-l-(4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(195)N-(2-氧代-2-{[(3R)-l-(4-吡啶-3-基 环己基)吡咯烷_3_基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(196)N-(2-氧代-2-{[(3R)-l-(4-吡啶-4-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(197)N- [2- ({(3R) -1- [4- (1-氧化吡啶_2_基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(198)N-[2-({(3R)-l-[4-(l-氧化吡啶-3-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(199)N-[2-({(3R)-l-[4-(l-氧化吡啶-4-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(200)N-[2-({(3R)-l-[4-(喹啉-4-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(201)N-[2-({(3R)-l-[4-(6-甲氧基吡啶_3_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(202)N-[2-({(3R)-l-[4-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(203)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}环己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(204)N-(2-{[(3R)-l-(4-{5-[(二甲基氨基)吡啶-2-基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(205)N-(2-{[(3R)-l-(4-{5-[(二甲基氨基)羰基]吡啶_2_基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(206)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[羟基(吡啶_3_基)甲基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(207)N-(2-{[(3R)-l-(4-{6-[羟基(吡啶-3-基)甲基]吡啶_3_基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(208)N，N-二甲基-5-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、(209川-(2-{[(31 )-1-(4-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(210)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(211)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(4-甲氧基哌啶基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(212)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(3-甲氧基哌啶基)羰基]苯基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(213)N-(2-{[(3R)-l-(4-{5-[(4-甲氧基哌啶基)羰基]吡啶_2_基}环己基) 吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(214)N-(2-{[(3R)-l-(4-{6-[(4-甲氧基哌啶基)羰基]吡啶_3_基}环己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(215)N- (2-氧代-2- {[ (3R) -1- (4-苯氧基环己基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)_3_ (三氟甲基)苯甲酰胺、(216)N-[2-({(3R)-l-[4-(苄氧基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(217)N- (2- {[ (3R) -1- (4，4- 二苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (218)N-[2-({(3R)-l-[反式-2-(苄氧基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3_(三氟甲基)苯甲酰胺、(219)N-[2-({(3R)-l-[顺式-2-(苯甲酰氨基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(220)N-{2-氧代-2-[((3R)-l-{顺式_2_[(苯基乙酰)氨基]_环己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(221)N-[2-({(3R)-l-[顺式-2-(苄基氨基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(222川-[2-({(3幻-1-[4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(223)N- [2- ({(3R) -1- [4- (5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(224)2-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-3-基}环己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺、(225)3-(三氟甲基)-N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]苯甲酰胺、(226)[5-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-l-基}环己基)_1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯、(227)N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(228)N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (5-吡啶-3-基-1，3-噻唑 _2_ 基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(229)N- {2- [ ((3R) -1- {4-羟基-4- [5-(吗啉-4-基羰基)-I，3-噻唑-2-基]环己基} 吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(230)2-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}环己基)-1，3_噻唑-5-甲酰胺、(231)2-(1_羟基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}环己基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺、(232)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羟基-4- [5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑 _2_ 基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(233)N- [2- ({(3R)-1-[4- (5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(234)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(5-丙基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(235)N-乙基-2-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-l-基}环己基)氨基)-1，3_噻唑-5-甲酰胺、(236)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(5-苯基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(237)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(238)N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (5-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(239)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羟基-4- [5- (1-羟基-1-甲基乙基)_1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (240)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(5-甲氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(241)N- [2- ({(3R) -1- [4-羟基-4- (5-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(242)N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (2-吡咯烷-1-基-1，3-噻唑 _4_ 基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(243川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(244)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(245川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)_1，3_ 噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(246)N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (2-吡咯烷基-I，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(247)N- [2- ({(3R) -I- [4- (2-乙氧基-1，3-噻唑_5_基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(248)N- [2- ({(3R) -1- [4- (2-乙基-1，3-噻唑-5-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(249)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羟基-4- [2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑 _5_ 基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(250)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羟基 ~4~ [2~ (吗啉 ~4~ 基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(251川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(252)N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (2-异丁基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(253)N-乙基-5-(1-羟基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-l-基}环己基)-l，3-噻唑-2-甲酰胺、(254)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羟基-4- [2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑 _5_ 基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(255)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羟基-4- [2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑 _5_ 基]环己基} 吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(256)N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (2-吡啶-3-基 _1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(257)N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (2-吡啶-2-基 _1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(258)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(259川-[2-({(31 )-1-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(260川-[2-氧代-2-({(31 )-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基) 乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(261) N- {2-氧代-2- [ ((3R)-1-{4- [5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑 _2_ 基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(262川-[2-氧代-2-({(31 )-1-[4-(2-噻吩基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(263)3-(三氟甲基)4-{2-[((31 )-1-{4-[5-(甲氧基甲基)_1，3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、(264)3-(三氟甲基)-N- {2- [ ((3R)-1-{4- [5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基] 环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、(265)N-{(3R)-l-[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]吡咯烷-3-基}-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、(266)4-[3-(三氟甲基)苯基]-N-((3R)-l-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3_噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代丁酰胺、(267)4-[3-(三氟甲基)苯基]-N-((3R)-l-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3_噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代丁酰胺、(268)N- ((3R)-1-{4-羟基-4- [5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]~4~羟基-环己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、(269)N- ((3R)-1-{4- [5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑_2_基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)-2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰}氨基)乙酰胺、(270)N-((3R)-l-{4-羟基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}吡咯烷-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异嚷唑-5-甲酰胺、(271)(4Z)和(4幻-4-(羟基亚氨基)4-((31 )-1-{4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)_1， 3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、(272)(4Z)和(4E) -4-(乙氧基亚氨基)_N_ ((3R) -I- {4-羟基-4-[5-(甲氧基甲 基)-1， 3-噻唑-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、(273)N-[2-({(3R)-1-[4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷 _3_ 基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(274)N- (2- {[ (3R) (4-氟-4-吡啶-3-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(275川-[2-({(31 )-1-[4-氟-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(276川-[2-({(3幻-[(1-{4-氟-4-[6-(1，3-噁唑-2-基)吡啶 _3_ 基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(277)N-{[(3R)-1-(4-氟-4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}环己基)_吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(278川-[2-({(3幻-1-[4-羟基-4-嘧啶-5-基]环己基}吡咯烷_3_基)氨基]_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(279)N- {[ (R)-1-(4-羟基-4-嘧啶_2_基-环己基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰]-甲基}-3_三氟甲基-苯甲酰胺、(280)N- [2- ({(3R)-1-(4-羟基-4-哒嗪_3_基-环己基)吡咯烷-3-基}氨基)_2_氧代乙基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺、(观1) N-{[(3R)-1-(4-羟基-4-吡嗪-2-基-环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(282)N- (2- {[ (3R)-1-(4-羟基-4-吡嗪_2_基-环己基)吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(283)N- {2- [ ((3R)-1-{4- [2- O-氟乙氧基)嘧啶_5_基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(观4川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(观5) N-{[(3R)-1-(4-羟基-4-嘧啶-4-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}_2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(观6川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(4-嘧啶-5-基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(287) N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (4- φ坐-2-基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(观8川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(4-1!1-咪唑-1-基苯基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(289)N- [2- ({(3R) -1- [4-羟基-4- (4-吗啉-4-基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(290)N- [2- ({(3R)-1-[4-羟基-4- (5-(吡嗪-2-基)吡啶_2_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(四1川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[4-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)苯基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(292) N- {2- [ ((3R)-1-{4- [4- (4，6- 二甲基嘧啶-5-基)苯基]~4~羟基环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3_(三氟甲基)苯甲酰胺、(293)N- [2- ({(3R)-1-[4- (6-溴吡啶-3-基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(294)N- [2- ({(3R)-1-[4- (5-溴吡啶_2_基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(四5川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[4’ -(甲磺酰基)联苯基_4_基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(四6川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[3，-(甲磺酰基)联苯基-4-基]环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(297)N- {2- [ ((3R) -1- {4- [4- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-4-基环己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(298)N-{2-[( (3R) {4- [4 ’ - (二甲基氨基)联苯-4-基]4-羟基环己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(299)N- [2- ({(3R) -1- [4-羟基-4- (4-吡啶-3-基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(300)N-{2-[((3R)-l-{4-羟基-4-[4-(IH-口比唑 _4_ 基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(301)N-[2-({(3R)-1-[4-(3，3’-联吡啶-6-基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(302)N-{2-({(3R)-1-[4-(3，4’-联吡啶-6-基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(303)N- {2- [ ((3R)-1-{4- [5- (3-乙酰苯基)吡啶_2_基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(304)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3-二甲基氨基苯基)吡啶_2_基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(305)N-{[(3R)-1-(4-羟基-4-{5-W-(三氟甲基)苯基]吡啶_2_基}环己基) 吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(306)N-{[(3R)-1-(4-羟基-4-{544-(甲磺酰基)苯基]吡啶_2_基}环己基) 吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(307)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-甲氧基苯基)吡啶_2_基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(308)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(309)N-{[(3R)-1-(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶_2_基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(310)N-{2-[((3R)-l-{4-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(311)N-{2-[((3R)-l-{4-[5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(312)N- {2- [ ((3R)-1-{4- [5- (3，5- 二甲基异嘿唑-4-基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(313)N-{2-[((3R)-l-{4-羟基-4-[5-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(314川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[5-(1!1-吡唑-4-基)吡啶-2-基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(315)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(1-苯并呋喃_2_基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(316)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(1-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(317)N-{2-[((3R)-l-{4-[5-(2-甲酰苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(318)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1，3-嗯唑-2-基)吡啶_2_ 基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(319)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[6-(1，3-嗯唑-2-基)吡啶_3_ 基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(320)N-{2-[((3R)-l-{4-羟基-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(321)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[5-(1, 3-噻唑-2-基)吡啶 _2_ 基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(322)N-{2-[((3R)-1-{4-羟基-4-[6-(1, 3-噻唑-2-基)吡啶 _3_ 基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(323川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[5-(1!1-咪唑-1-基)吡啶_2_基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(324川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[6-(1!1-咪唑-1-基)吡啶_3_基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(325)N- [2- ({(3R) -1- [4-羟基-4- (6-苯基吡啶_3_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(326)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(5-嘧啶-5-基吡啶_2_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(327)N-[2-({(3R)-l-[4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶_2_基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(328)N-{[(3R)-1-(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶_2_基}-4-羟基环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(329川-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(330)N-{2-[((3R)-l-{4-羟基-4-[4-(IH-咪唑-4-基)苯基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(331)N- (2- {[ (3R)-1-(4-羟基-4- {5- [2-(羟甲基)苯基]吡啶_2_基}环己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(332)N-{2-[((31 )-1-{4-羟基-4-[2’ _(羟甲基)联苯_4_基]环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(333)N-[2-({(31 )-1-[4-(5-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(334)N-(2-{[(3R)-1-(4-{2‘-[( 二甲基氨基)甲基]联苯_4_基}-4-羟基环己基)_吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(335)N-[2-({(3R)-l-[4-(苯甲酰氨基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(336)N44-{(3R)-3-K2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、(337)N44-{(3R)-3-K2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}环己基)吡啶-3-甲酰胺、(338)N44-{(3R)-3-K2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-4-甲酰胺、(339)6-甲基-N- (4- {(3R) _3_ [ ({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、(340)5-甲基-N- (4- {(3R) _3_ [ ({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、(341)4-甲基444-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、(342)6-甲氧基-N-G-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)吡啶-2-甲酰胺、(343)N44-{(3R)-3-[(2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}环己基)喹啉-4-甲酰胺、(344)N- (2- {[ (3R)-1-(3-羟基-3-吡啶-2-基双环[3· 2. 1]辛-8-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(345)N-[2-(1{(3R)-1-[3-羟基-3-(5-甲基吡啶 _2_ 基)双环[3· 2. 1]辛-8-基)吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(346)N- (2- {[ (3R)-1-(3-羟基-3-吡啶-3-基双环[3. 2. 1]辛-8-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(347)N-[2-({(3R)-1-(3-羟基-3-(6-甲氧基吡啶 _3_ 基)双环[3. 2. 1]辛 _8_ 基) 吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(348)N-Q-{[(3R)-1-(8-羟基-8-苯基双环[3. 2. 1]辛_3_基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(349)N-Q-{[(3R)-1-(5-羟基-5-苯基双环[2. 2. 1]庚_2_基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(350)N- (2- {[ (3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-2-基双环[2. 2. 1]庚-2-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(351) N- (2- {[ (3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-3-基双环[2· 2. 1]庚-2-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(352川-[2-({(31 )-1-[5-羟基-5-(6-甲氧基吡啶 _3_ 基)双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基] 吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(353)N- (2- {[ (3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-4-基双环[2· 2. 1]庚-2-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(354)N- (2- {[ (3R，5S) -I- (4-羟基-4-苯基环己基)-5-甲基吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(355)N- [2- ({(3R，5S) -I- [4-羟基-4- (4-甲基苯基)环己基]_5_甲基吡咯烷_3_基} 氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(356)N- (2- {[ (3R，5S)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)-5-甲基吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(357)N- (2- {[ (3R，5S) -I- (4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)-5-甲基吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(358)N- (2- {[ (3R，5S) -1- (4-羟基-4-吡啶-4-基环己基)-5-甲基吡咯烷_3_基]氨基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(359) N- [2- ({(3R，5S) -I- [4-羟基-4- (5-甲基吡啶-2-基)环己基]-5-甲基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(360川-[2-({(3札5幻-1-[4-羟基-4-(6-甲基吡啶_3_基)环己基]_5_甲基吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(361)2-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-N-[ (3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]乙酰胺、(362)N- [ (3R)-1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]_2_ {[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙酰胺、(363)N-[l-({[(3R)-l-(4-苯基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}羰基)环丙基]_3_(三氟甲基)苯甲酰胺、(364)N-{[3-(氟甲基)-1-(4-羟基-4-苯基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(365)N- [2- ({(3R)-1-[ (3aR, 6aS) -5-羟基-5- (6-甲氧基吡啶 _3_ 基)八氢并环戊二烯-2-基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(366)N- [2- ({(3R) -I- [ (3aR, 6aS) _5_ 羟基-5-苯基八氢并环戊二烯-2-基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(367)N- [2- ({(3R) -I- [ (3aR, 6aS) -5-羟基-5-吡啶-3-基八氢并环戊二烯 _2_ 基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(368)N- (2- {[ (3R)-1-(5-羟基-5-吡啶-3-基双环[2. 2. 2]辛 _2_ 基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(369)N-[2-({(3R)-1-[4-羟基-4-(3-甲基异噻唑-5-基)环己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(370)N-{2-[((3R)-l-{4-[3-(氟甲基)异噻唑-5-基]-4-羟基环己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3_(三氟甲基)苯甲酰胺、(371)N42-{[(3R)-l-(4-羟基-4-异噻唑-5-基环己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(372川-[2-({(31 )-1-[4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(373)N-[2-({(3R)-1-[4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-4-羟基环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，和(374)N- (2- {[ (3R)-1-(4-羟基-4-哒嗪-4-基环己基)吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
8.一种治疗有需要的哺乳动物的炎症、类风湿性关节炎、动脉硬化症、神经性疼痛、狼疮、系统性红斑狼疮、再狭窄、免疫性失调和移植排斥的药物组合物，其中给予这些哺乳动物治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的混合物。
9.一种调节在哺乳动物中的趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
10.一种治疗患者的CCR2介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
11.一种治疗患者的CCR5介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
全文摘要
本发明涉及作为趋化因子受体调节剂的3-氨基吡咯烷衍生物。具体地说，本发明涉及式I的3-氨基吡咯烷衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y和Z如说明书中定义，所述化合物用作趋化因子受体活性调节剂。具体地讲，这些化合物用作趋化因子受体的调节剂，更具体地将，作为CCR2和/或CCR5受体的调节剂。本发明的化合物和组合物可与趋化因子受体，如CCR2和/或CCR5趋化因子受体结合，用于治疗与趋化因子活性，如CCR2和/或CCR5活性相关的疾病，如动脉粥样硬化、再狭窄、狼疮、组织移植排斥和类风湿性关节炎。
文档编号C07D417/14GK102153539SQ20111004510
公开日2011年8月17日 申请日期2003年11月26日 优先权日2002年11月27日
发明者薛楚标, B·梅特卡尔夫, 冯皓, 曹敢峰, 黄太生, 郑长胜, D·J·罗宾逊, A·Q·韩 申请人:因塞特公司