专利名称：具有抗肿瘤活性的双环氨基吡唑类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗肿瘤活性、特别是抗实体瘤活性的双环吡唑类衍生物。
背景技术：
氨基吡唑类化合物是许多具有抗肿瘤活性化合物的重要骨架，目前已知众多临床 前和临床研究的抗肿瘤候选化合物都具有氨基吡唑的结构。美国专利先后公开了一系列可 用作蛋白激酶抑制剂的氨基吡唑化合物(US6218418、US20030171357A1)。研究发现，该类 化合物可选择性地抑制一些与肿瘤相关的激酶，如Aurora-A、⑶K2/CyClinA等，进而高选 择性高效性抑制多种人肿瘤细胞系的生长。氨基吡唑类化合物尤其是双环氨基吡唑类化合 物，在抗肿瘤或激酶异常相关的肿瘤治疗中都表现出优异的药理活性，因而具有潜在的抗 肿瘤开发价值。本发明所述的双环氨基吡唑类化合物及其在抗肿瘤方面的应用，迄今尚未见有国 内外的相关报道。本发明的目的之一是，提供具有抑瘤活性的双环氨基吡唑类衍生物。本发明的目的之二是，提供双环氨基吡唑类衍生物的制备方法。本发明的目的之三是，提供含有双环氨基吡唑类衍生物的抗肿瘤药物组合物。本发明的目的之四是，提供所述衍生物及其组合物的抗肿瘤应用。
发明内容
本发明所提供的双环氨基吡唑类衍生物的结构如式(I)所示
权利要求
1.双环氨基吡唑类化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上 可接受的盐和前体物，其结构如通式(I)所示
2.如权利要求1所述的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药 学上可接受的盐或前体物，其特征是，通式(I)的化合物以几何学和光学异构体存在，并且 所有异构体为分离的、纯的或部分纯化的立体异构体或其外消旋混合物。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以 及药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，通式(I)的化合物可选择性地以药学上可接 受的酸加成盐，金属盐或者选择性烷基化铵盐存在，包括无机和有机酸加成盐-盐酸盐、氢 溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、 乳酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、草酸盐或者类似的药学上可接受的无机或者有机酸加成盐，或者按常规转化方法得到的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和钡盐。
4.制备权利要求1所述化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药 学上可接受的盐和前体物的方法，其包括如下步骤1)起始原料II与乙酰胼在0°c 100°C下于正丁醇中反应2 M小时后，再与N-甲 基哌嗪回流反应8 M小时，得中间体III ；2)有酸受体存在下，将III与氯甲酸乙酯于极性非质子性溶剂中，在-10°C 30°C下反 应0. 5 M小时，得到中间体IV ；3)有酸受体存在下，将IV于极性非质子性溶剂中，在-10°C至回流温度下，分别与酰基 化试剂、磺酰基化试剂、烷基化试剂反应得到中间体V ；4)将V在10%的三乙胺甲醇溶液中，于-10°C至回流温度下反应0.5 M小时，得到 中间体VI ；5)有酸受体存在下，将VI于极性非质子性溶剂中，在-10°C至回流温度下，分别与酰基 化试剂、磺酰基化试剂、烷基化试剂反应得到中间体VII ；6)将VII在无水有机溶剂中，在酸性条件下反应1 M小时，得到中间体VIII；7)有酸受体存在下，将VIII于极性非质子性溶剂中，在-10°C至回流温度下，分别与酰 基化试剂、磺酰基化试剂、烷基化试剂反应得到式(I)化合物。
5.权利要求1、2或3所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.药物组合物，其包含权利要求1、2或3所述化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求6所述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及双环氨基吡唑类衍生物及其在治疗肿瘤中的应用，研究结果表明，该类化合物对肿瘤细胞有显著地抑制作用，其中有的化合物在细胞水平上明显优于阳性对照药Rescovitine，有望研究开发成为临床有效的抗肿瘤药物。
文档编号C07D487/04GK102134243SQ20111005200
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月4日 优先权日2011年3月4日
发明者何红伟, 刘洪涛, 张 浩, 王玉成, 王菊仙, 白晓光, 邵荣光 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所