专利名称：用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖铂配合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种钼配合物，特别涉及一种用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物及制备方法。
背景技术：
肿瘤之所以成为医学上难以治愈的一种疾病，主要是因为药物治疗很难实现对癌症细胞与正常细胞进行区别。一般针对癌症细胞具有杀伤力的药物，其对正常细胞也会产生毒性。如何准确和科学地找到癌细胞与正常细胞之间的差异，针对性，选择性地控制和杀死癌细胞，是从根本上解决和治愈威胁人类健康的这一疾病的关键之一。钼类抗癌药是肿瘤治疗领域具有代表性的一类药物。其属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤，恶性上皮肿瘤，淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤都具有治疗功效。目前世界上广泛应用于临床治疗的具有代表性的钼类抗癌药主要有，顺钼，卡钼和奥沙利钼。顺钼是历史最悠久临床应用时间最长的钼类抗癌药((1)，Peyrone M.Ann Chemie Pharm (1845), 51 129 ； (2), Rosenberg, B. & Van Camp, L. ；Krigas,Τ. (1965), " Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode “， Nature205 (4972) =698-699),自1978年美国FDA批准顺钼作为抗肿瘤药上市以来对它的作用机理的研究已经非常透彻，这也带动了钼类有机金属化合物在肿瘤医学领域的应用和发展，对具有新的分子结构的钼类抗肿瘤药物的设计开发奠定了基础。钼类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。另外由于此类药物是金属有机化合物，所有钼类上市药物普遍存在水溶性极低的特性，给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响，比如很难把他们顺利地配制成一种方便合适的剂型。统计表明顺钼在国际市场中的销售额从2002年的 3400万美金降低到了 2008年的M00万美金，呈现逐步下降的趋势，其主要原因就是药物的毒副作用太大和耐药性问题。后续开发成功的卡钼(美国BMS开发，Drugs of the Future, (1983)，Vol. 8，No. 6，489-491)由于从结构上降低了药物对DNA的反应性，临床应用近年逐步扩大，有取代顺钼各种临床应用的趋势。但是，卡钼并没有从根本上解决顺钼存在的耐药性问题，也没有改变药物的水溶性问题，从而不可避免药物存在的致命缺点一严重的肾毒性副作用以及临床制剂的稳定性问题(⑴，Canetta R，Rozencweig M， Carter SK. ， Carboplatin :the clinical spectrum to date. ， Cancer Treat Rev. (1985)，Sep ；12 Suppl A :125-36 ； (2)，Knox, RJ et al.，Mechanism of cytotoxicity of anticancer platinum drugs :evidence that cis-diamminedichloropla tinum(II) and cis-diammine-(1,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum (II)differ only in the kinetics of their interaction with DNA.，Cancer Res. (1986)，Apr ；46 :1972-9 ； (3)， Overbeck, T，et al. “ A comparison of the genotoxic effects of carboplatin and cisplatin in Escherichia Coli" . Mutation Research/DNA Repair. (1996)，Volume 362，Issue :3，April2，pp. 249—259 ； (4)，Schnurr, B.，Gust，Ronald. “ Investigationson the decomposition of carboplatin in infusion solutions" . Mikrochimica Acta.
(2002) ,Volume : 140，Issue : 1-2，August，pp. 69-76)。奥沙利钼(Sanofi-Aventis)虽然在某种程度上降低了顺钼和卡钼存在的耐药性问题，但其在针对多种肿瘤的临床应用中并没有超越顺钼和卡钼的治疗效果，也没有从根本上解决钼类药物极强的毒副作用和极低的水 导致上述钼类抗癌药物致命缺陷的主要原因之一是药物本身缺乏针对肿瘤的靶向功能。另外药物的低水溶性问题也形成了药物在血液中的滞留时间过长以及很难被肾脏排除等增加毒副作用的因素。解决钼类药物的靶点导向问题和水溶性问题是目前世界上钼类抗癌药研发领域专注的最重要课题之一(Galanski，Markus ；Keppler, Bernhard
K Searching for the Magic Bullet Anticancer Platinum Drugs Which Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue. Anti-Cancer Agents in Medicinal
Chemistry, (2007)，7，55-73)
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种能更好地区分癌细胞和正常细胞，在具有靶点导向功能的同时，从本质上改变钼类药物的水溶性问题的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物。本发明的第二个目的是提供用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物的制备方法。本发明的第三个目的是提供含有用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物的药物。本发明的技术方案概述如下用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物，用式⑴所示
权利要求
1.用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物，其特征是用式(I)所示
2.根据权利要求1所述的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物，其特征是所述η是2-4。
3.根据权利要求2所述的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物，其特征是所述η是 2或3。
4.根据权利要求1所述的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物，其特征是所述分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物为反式_(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)_环己二胺， 顺式_(1R，2S)_环己二胺，顺式_(1S，2R)_环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。
5.根据权利要求4所述的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物，其特征是所述 H2N-Z-NH2 为反式-(1R，2R)-环己二胺。
6.权利要求1的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物(I)的制备方法，其特征是包括如下步骤将式(II)化合物加入调节PH为7-9的式(III)化合物的水溶液进行反应，或将式(II) 化合物与式(III)化合物在有无机碱的存在下的水中进行反应，即制成用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物(I)；所述(II)的结构式为
7.根据权利要求6所述的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物的制备方法，其特征是所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡或氢氧化铯，所述η是2-4。
8.根据权利要求6所述的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物的制备方法，其特征是所述分子式为&Ν-Ζ-ΝΗ2的二胺化合物为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1札2幻-环己二胺，顺式-(15，21 )-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。
9.根据权利要求6所述的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物的制备方法，其特征是所述M为氢原子、钠原子、钾原子、锂原子或铯原子；或两个M共同代表一个钡原子。
10.含用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物的药物，其特征是用权利要求1-5之一的用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖钼配合物加上药学可接受的载体或稀释剂制成。
全文摘要
本发明公开了一种用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖铂配合物及其制备方法，该配合物用式(I)所示试验证明本发明的配合物和由本发明的配合物所制备的药物水溶性高，具有肿瘤靶点效应并且临床使用方便。
文档编号C07H23/00GK102276674SQ20111017232
公开日2011年12月14日 申请日期2011年6月24日 优先权日2011年6月24日
发明者刘朋兴, 陈惠渝, 高清志, 鲁彦会 申请人:天津大学