专利名称：从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法
技术领域：
本发明涉及蒿甲醚的制备方法，具体涉及从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法。
背景技术：
蒿甲醚(methyldihydroartemisinine, MDA)为二氢青蒿素的甲醚化衍生物，是由植物黄花青蒿中提取青蒿素，经半合成后得到的倍半萜内酯青蒿素的衍生物，其差向异构体β-蒿甲醚是世界卫生组织推荐的首选抗疟药，是我国自行研制并被国际上承认的一类新药。蒿甲醚在治疗恶性痕原虫(Plasmodium falciparum)的多耐药和并发株(complicated strains)比青蒿素效果更好。但蒿甲醚在制备过程中会生成约20%的α异 构体即α-蒿甲醚，α-蒿甲醚没有抗疟作用，只是在检测β_蒿甲醚中作为标准品使用。目前，工业上均采用合成方法制备蒿甲醚，制备过程中产生的蒿甲醚合成母液中还含有一定量的蒿甲醚，其中α-蒿甲醚和β-蒿甲醚约各占50%，由于用普通的重结晶或萃取的方法无法从合成母液中制得合格的β蒿甲醚，因此蒿甲醚生产企业均是对合成母液进行回收溶剂后便直接排放，这造成了较大的浪费。如果能从合成母液中分离出合格的β-蒿甲醚，将会提高蒿甲醚的产率，并带来较大的经济效益。现有关于蒿甲醚合成母液的研究不多，谢笑天等人(中草药2001年第32卷第5期，388 389)在蒿甲醚合成母液中一个新成分的分离和鉴定一文中公开了从合成母液中分离出α-蒿甲醚的方案，具体将蒿甲醚合成母液用二氯甲烷萃取、浓缩，然后用石油醚溶解，浓缩后经3次硅胶柱层析分离，再分别以石油醚-醋酸乙酯；石油醚-乙醚洗脱，结晶，得到α-蒿甲醚。上述方法虽能分离出α-蒿甲醚，但其采用硅胶柱进行分离，采用复杂的洗脱剂，存在生产成本高及硅胶再生复杂等不足，难以在工业上推广应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低、工艺简单易控的从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，取蒿甲醚合成母液经浓缩、干燥所得的固体，用有机溶剂溶解后上大孔树脂柱，用体积浓度为20 70%的丙酮洗脱，薄层层析检测，分段收集含α-蒿甲醚的洗脱液和含β-蒿甲醚的洗脱液；分别回收上述含α-蒿甲醚的洗脱液和含蒿甲醚的洗脱液中的溶剂、过滤，得到α-蒿甲醚粗品和β-蒿甲醚粗品，再分别用乙醇溶解后加水进行结晶，即得α-蒿甲醚和β-蒿甲醚。上述技术方案中所述大孔树脂柱的型号为D101、D102或ΑΒ_8。所述的有机溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或乙醇，优选使用丙酮，以利于后续溶剂的回收；其用量为能全部溶解由蒿甲醚合成母液经浓缩、干燥所得的固体即可。在洗脱时，丙酮的体积浓度在40 60%时可以得到更好的分离效果。在整个洗脱过程中，液体的流速控制在5 6ml/min为好。上述技术方案可以较好的分离出α-蒿甲醚和蒿甲醚，但在分离时洗脱的时间会较长，为了缩短洗脱的时间，可采用以下在上述基础上改进的技术方案取蒿甲醚合成母液经浓缩、干燥所得的固体，用有机溶剂溶解后上大孔树脂柱，先用体积浓度为20 70%的丙酮洗脱，薄层层析检测，收集含α -蒿甲醚的洗脱液，再用体积浓度为70 100%丙酮洗脱，薄层层析检测，收集含蒿甲醚的洗脱液；分别回收上述含α-蒿甲醚的洗脱液和含蒿甲醚的洗脱液中的溶剂、过滤，得到α-蒿甲醚粗品和β-蒿甲醚粗品，再分别用乙醇溶解后加水进行结晶，即得α-蒿甲醚和β_蒿甲醚。该技术方案在后续洗脱 β_蒿甲醚时的洗脱液浓度较高，可更好将β_蒿甲醚洗脱出来，另外，由于之前已将α-蒿甲醚全部洗出，因而可以不用控制流速，从而加快整个洗脱过程的速度。上述改进的技术方案中所述大孔树脂柱的型号为D101、D102或ΑΒ-8。所述的有机溶剂二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或乙醇，优选使用丙酮，以利于后续溶剂的回收；其用量为能全部溶解由蒿甲醚合成母液经浓缩、干燥所得的固体即可。所述洗脱α -蒿甲醚用的丙酮的体积浓度优选为40 80 %。在收集含α -蒿甲醚的洗脱液时，液体流速控制在5 6ml/min为好。本发明所述方法采用大孔树脂柱对蒿甲醚合成母液进行分离，以丙酮为溶剂进行洗脱，将所得洗脱液进行溶剂回收、结晶等处理以得到α-蒿甲醚和β-蒿甲醚。与现有技术相比，本发明所述方法从蒿甲醚合成母液中先后分离出α-蒿甲醚和β_蒿甲醚，方法中用于层析的填料价格便宜、再生简单，洗脱溶剂简单，易回收；整个工艺操作简单易控，由该方法分离得到的α-蒿甲醚和β_蒿甲醚产率高、纯度高，生产成本低，更易于实现工业化生产。
具体实施例方式下面以实施例对本发明进行进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。以下各实施例中所述的原料均是指蒿甲醚合成母液经浓缩、干燥所得的固体，具体的制备方法是取蒿甲醚合成母液，在50°C条件下减压回收乙醇后，冷却，过滤，所得滤饼在45°C条件下进行干燥，即得。实施例II)称取原料5克，用15ml丙酮溶解后上DlOl型大孔树脂柱，用40%的丙酮洗脱(流速为6ml/min)，薄层层析检测，分段收集含α-蒿甲醚的洗脱液和含蒿甲醚的洗脱液，减压回收上述含α -蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，过滤，得到α -蒿甲醚粗品I. 5克；减压回收上述含蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，过滤，得到β蒿甲醚粗品2. 5克；2)将α -蒿甲醚粗品和β -蒿甲醚粗品于40°C条件下分别溶于相当于其各自重量3. 3倍的乙醇中，溶完后分别滴加相当于其各自重量3倍的水，降温至12°C搅拌30分钟，有大量白色晶体析出，抽滤，干燥，分别得α-蒿甲醚1.2克，产率24%，β-蒿甲醚精品2.0克，产率40%。经HPLC检测，上述所得α -蒿甲醚和β -蒿甲醚的纯度分别为99. 2%,99. I %。实施例2I)称取原料5克，用15ml丙酮溶解后上D102型大孔树脂柱，用60%的丙酮洗脱(流速为5ml/min)，薄层层析检测，分段收集含α-蒿甲醚的洗脱液和含蒿甲醚的洗脱液，减压回收上述含α-蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，过滤，得到α-蒿甲醚粗品I. 8克；减压回收上述含蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，过滤，得到β蒿甲醚粗品2. 2克；2)将α -蒿甲醚粗品和β -蒿甲醚粗品于40°C条件下分别溶于相当于其各自重量4倍的乙醇中，溶完后分别滴加相当于其各自重量3倍的水，降温至10°C搅拌20分钟，有大量白色晶体析出，抽滤，干燥，分别得α-蒿甲醚I. 5克，产率30%，蒿甲醚精品1.8 克，产率36%。经HPLC检测，上述所得α-蒿甲醚和β -蒿甲醚的纯度分别为99. 4%、99. 0%。实施例3I)称取原料10克，用30ml甲醇溶解后上AB_8型大孔树脂柱，用50%的丙酮洗脱(流速为6ml/min)，薄层层析检测，分段收集含α -蒿甲醚的洗脱液和含β -蒿甲醚的洗脱液，减压回收上述含α-蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，过滤，得到α-蒿甲醚粗品4克；减压回收上述含蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，过滤，得到β蒿甲醚粗品5克；2)将α -蒿甲醚粗品和β -蒿甲醚粗品于40°C条件下分别溶于相当于其各自重量5倍的乙醇中，溶完后分别滴加相当于其各自重量4倍的水，降温至12°C搅拌130分钟，有大量白色晶体析出，抽滤，干燥，分别得α-蒿甲醚3.7克，产率37%，β-蒿甲醚精品4.2克，产率42%。经HPLC检测，上述所得α -蒿甲醚和β -蒿甲醚的纯度分别为99. I%,99. 2%。实施例4I)称取原料5克，用15ml乙醇溶解后上DlOl型大孔树脂柱，用30%的丙酮洗脱(流速为5ml/min)，薄层层析检测，收集含α -蒿甲醚的洗脱液，再用体积浓度为80%的丙酮洗脱，薄层层析检测，收集含蒿甲醚的洗脱液；减压回收上述含α-蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，过滤，得到α-蒿甲醚粗品I. 9克；减压回收上述含蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，得到β蒿甲醚粗品2.0克；2)将α -蒿甲醚粗品和β -蒿甲醚粗品于35°C条件下分别溶于相当于其各自重量4倍的乙醇中，溶完后分别滴加相当于其各自重量4倍的水，降温至10°C搅拌20分钟，有大量白色晶体析出，抽滤，干燥，分别得α-蒿甲醚I. 5克，产率30%，蒿甲醚精品1.8克，产率36%。经HPLC检测，上述所得α -蒿甲醚和β -蒿甲醚的纯度分别为99. 3%,99. I %。实施例5I)称取原料10克，用30ml 二氯甲烷溶解后上DlOl型大孔树脂柱，用50%的丙酮洗脱(流速为6ml/min)，薄层层析检测，收集含α -蒿甲醚的洗脱液，再用体积浓度为100%的丙酮洗脱，薄层层析检测，收集含β -蒿甲醚的洗脱液；减压回收上述含α -蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，过滤，得到α-蒿甲醚粗品3. 8克；减压回收上述含蒿甲醚的洗脱液中的丙酮，得到β蒿甲醚粗品4.5克；
2)将α -蒿甲醚粗品和β -蒿甲醚粗品于35°C条件下分别溶于相当于其各自重量3倍的乙醇中，溶完后分别滴加相当于其各自重量3倍的水，降温至10°C搅拌30分钟，有大量白色晶体析出，抽滤，干燥，分别得α-蒿甲醚3.5克，产率35%，蒿甲醚精品3.9克，产率39%。经HPLC检测，上述所得α-蒿甲醚和β -蒿甲醚的纯度分别为99. 5%、99. 2%。·
权利要求
1.从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，其特征在于取蒿甲醚合成母液经浓缩、干燥所得的固体，用有机溶剂溶解后上大孔树脂柱，用体积浓度为20 70%的丙酮洗脱，薄层层析检测，分段收集含α-蒿甲醚的洗脱液和含β-蒿甲醚的洗脱液；分别回收上述含α-蒿甲醚的洗脱液和含β-蒿甲醚的洗脱液中的溶剂、过滤，得到α-蒿甲醚粗品和β-蒿甲醚粗品，再分别用乙醇溶解后加水进行结晶，即得α-蒿甲醚和β-蒿甲醚。
2.根据权利要求I所述的从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，其特征在于取蒿甲醚合成母液经浓缩、干燥所得的固体，用有机溶剂溶解后上大孔树脂柱，先用体积浓度为20 70%的丙酮洗脱，薄层层析检测，收集含α -蒿甲醚的洗脱液，再用体积浓度为70 100%丙酮洗脱，薄层层析检测，收集含β-蒿甲醚的洗脱液；分别回收上述含α-蒿甲醚的洗脱液和含蒿甲醚的洗脱液中的溶剂、过滤，得到α-蒿甲醚粗品和β-蒿甲醚粗品，再分别用乙醇溶解后加水进行结晶，即得α-蒿甲醚和β-蒿甲醚。
3.根据权利要求I或2所述的从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，其特征在于所述大孔树脂的型号为D101、D102或ΑΒ-8。
4.根据权利要求I或2所述的从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或乙醇。
5.根据权利要求I所述的从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，其特征在于在洗脱时液体的流速为5 6ml/min。
6.根据权利要求I所述的从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，其特征在于所述丙酮的体积浓度为40 60%。
7.根据权利要求2所述的从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，其特征在于洗脱α -蒿甲醚时用的丙酮的体积浓度为40 60 %。
8.根据权利要求2所述的从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，其特征在于在收集含α -蒿甲醚的洗脱液时，液体流速为5 6ml/min。
全文摘要
本发明公开了一种从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，它是取蒿甲醚合成母液经浓缩、干燥所得的固体，用有机溶剂溶解后上大孔树脂柱，用体积浓度为20～70％的丙酮洗脱，薄层层析检测，分段收集含α-蒿甲醚的洗脱液和含β-蒿甲醚的洗脱液；分别回收上述含α-蒿甲醚的洗脱液和含β-蒿甲醚的洗脱液中的溶剂、过滤，得到α-蒿甲醚粗品和β-蒿甲醚粗品，再分别用乙醇溶解后加水进行结晶，即得α-蒿甲醚和β-蒿甲醚。与现有技术相比，本发明从蒿甲醚合成母液中先后分离出α-蒿甲醚和β-蒿甲醚，方法中用于层析的填料价格便宜、再生简单，洗脱溶剂简单，易回收；整个工艺操作简单易控，生产成本低，更易于实现工业化生产。
文档编号C07D493/20GK102911183SQ201110221078
公开日2013年2月6日 申请日期2011年8月3日 优先权日2011年8月3日
发明者郑清四, 袁胜雄 申请人:桂林南药股份有限公司