专利名称：一种丁酸氯维地平中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4-O，3- 二氯苯基)-1，4_ 二氢-2，6- 二甲基_3，5_吡啶二羧酸单甲酯的制备方法，属药物化学技术领域。
背景技术：
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，是由Medicines Company公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市，剂型为注射乳剂。其化学名为4- ，3-二氯苯基)-1，4_ 二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，其结构式如 (III)所示，与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，本品具有起效快， 作用消除也快的特点，可递增剂量精确地控制血压的特点，不在体内蓄积，毒副作用小的特点，主要用于治疗口服无效或不易口服的严重高血压，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后血压控制。
(ΠΙ)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)是合成丁酸氯维地平的重要中间体之一，其纯度直接影响丁酸氯维地平的纯度，因此制备高纯度4- ，3-二氯苯基)-1，4_ 二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)对丁酸氯维地平的制备起着重要作用，其结构式如(I)所示 已有的4- ，3-二氯苯基)-1，4_ 二氢-2，6_ 二甲基-3，5_吡啶二羧酸单甲酯⑴ 的合成主要是先生成其酯，再经水解获得，由于3位和5位都为酯，所以都可以水解为酸，因此取代基以及碱的选择对于4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的纯度有重要影响。主要合成路线有 Yakhak Hoechi，1989，33 :219-225 披露了一种以 2，3_ 二氯苯甲酸、3_ 氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸O-甲硫基)乙酯为起始原料，进行环化缩合反应，生成4- ，3-二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢-3，5-吡啶二羧酸甲基O-甲硫基乙基)酯，再与碘甲烷反应生成相应的二甲基硫盐，再在氢氧化钠溶液中选择性水解得4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)，如式1所示。该方法存在以下不足(1)原料乙酰乙酸O-甲硫基)乙酯的制备需用到恶臭且有毒的2-甲硫基乙醇，且收率低，不易得。( 使用价格昂贵的碘甲烷，生产成本高，不适宜工业化生产。式 权利要求
1. 一种丁酸氯维地平中间体(I)的制备方法，其特征是通过下述两步反应 (a)以3- ，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料环化得4- ，3-二氯苯基)-1，4_ 二氢-2，6-二甲基-3，5_吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II) (b)化合物(II)在碱性条件下水解后，经酸处理得到产品4-(2，3-二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯⑴
2.根据权利要求1所述的一种4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制备方法，其特征在于原料3-O，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯与3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯的摩尔比为1 0.8-1.3，优选的摩尔比为1 1。
3.根据权利要求1所述一种4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制备方法，其特征在于在反应的过程中进行脱色精制处理。
4.根据权利要求1所述一种4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制备方法，其特征在于所使用的溶剂为C1-C8的醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、 乙酸丁酯、1，4_ 二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、环己酮、环己醇、正戊烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF中任意一种或几种的混合。
5.根据权利要求1所述一种4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法，其特征在于所使用的碱为=C1-C8的醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾。
6.根据权利要求1所述一种4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法，其特征在于化合物(II)与所述碱的摩尔比例为1 2-5，反应时间为5-20小时，反应温度为20-35°C。
7.根据权利要求1所述的一种4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法，其特征在于通过关键中间体(II)进行反应。
全文摘要
本发明涉及一种丁酸氯维地平中间体4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法。其特征在于用3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料环化得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)，II在碱性条件下水解得到产品4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)。本方法优点在于起始原料便宜易得，降低了生产成本，反应操作简单，易于工业化，所得原料纯度高，副产物少，与丁酰氯甲酯生成丁酸氯维地平副产物少，纯度高，粗品可达99.5％，更符合药用标准要求。
文档编号C07D211/90GK102391174SQ20111031581
公开日2012年3月28日 申请日期2011年10月18日 优先权日2011年10月18日
发明者任业明, 张雯, 段崇刚 申请人:山东省医药工业研究所