专利名称：一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药合成领域，更具体地，涉及一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。
背景技术：
3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸是一个非常有用的医药中间体，其吡啶环上氯原子非常活泼，常可以通过取代反应把它置换成我们想要的原子或基团，达到对其进行结构修饰的目的。而位于吡啶上的溴原子，也是一个高活性的反应位点，可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应如Buchwald-Hartwig反应、Heck反应、Sonogashira反应、Still反应和Suzuki反应,从而达到延长碳链,结构修饰等目的。除此以外，还可以通过其羧基的反应从而达到合成所需目标分子的目的。正因为3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸具有如此优越的可修饰特性，其在有机合成界，尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸这样的中间体出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也正有序的展开，也取得了非常重要的成果。目前，3_溴-6-氯卩比卩定-2-甲酸的主要合成方法为2_氟-3-溴_6_氯卩比唳通过取代反应生成3-溴-6-氯吡啶-2-氰，然后再通过水解得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。该合成方法的主要缺点如下
(1)原料2-氟-3-溴-6-氯批唳的价格昂贵；
(2)在取代反应中需使用剧毒原料氰化钠，合成中的化学废弃物容易导致环境污染与人身伤害；
(3 )该合成方法只适合在试验室中小规模生产，不适合大规模工业生产，具有一定的局限性。由于现有技术在成本控制、环境保护、生产效率上存在一定的不足。因此，有必要提出一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，以降低生产成本、避免使用剧毒原料氰化钠，减少环境污染，并使该合成方法适合于大规模工业生产。
发明内容
本发明的目的在于提出一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。为实现上述目的，本发明提供了一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，所述合成方法包括
步骤(I),其采用3-溴-6-氯批唳为起始原料，至少与过氧化尿素(Percarbamide)和三氟乙酸酐(TFAA)混合，进行氧化反应得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；
步骤(2)，将3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少与三甲基硅氰(TMSCN)和三乙胺(TEA)混合，反应得到3-溴-6-氯批唳-2-氰；
步骤(3 )，将3-溴-6-氯吡啶-2-氰在硫酸(H2SO4)溶液中，进行水解反应得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。作为本发明的进一步改进，所述步骤(I)的氧化反应过程中加入氯仿下进行。作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)加入乙腈下进行。作为本发明的进一步改进，步骤(I)中的反应温度范围为10°C 35°C，反应时间大于或等于10小时。作为本发明的进一步改进，步骤(2)中的反应时间大于或等于10小时。作为本发明的进一步改进，步骤(3)中硫酸溶液的质量浓度为90°/Γ98%。作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中水解反应的温度为140°C 180°C，水解反应时间为2. 5 4小时。与现有技术相比，本发明公开的一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸合成方法的有益效果为有效降低合成的成本，对环境友好，低毒安全使该合成方法适合于大规模工业生产。
附图用来提供对本发明的进一步理解，与本发明的各实施例一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中
图1为本发明一种合成3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸优选实施例的化学反应过程示意图。
具体实施例方式
附图用来提供对本发明的进一步理解，与本发明的各实施例一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。发明首先介绍了术语定义和说明，然后介绍了一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法的相关实施例。在详细介绍下述实施例详情前，先定义或阐述一些术语。术语“医药中间体”是指一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产
品O术语“SAR”是指药物的“构效关系”(StructureActivity Relationships)。“构效关系”指的是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一
术语“饱和溶液”是指在一定温度下，向一定量溶剂里加入某种溶质，当溶质不能继续溶解时，所得的溶液叫做这种溶质的饱和溶液。术语“水解反应”是指水与另一化合物反应，该化合物分解为两部分，水中氢原子加到其中的一部分，而羟基加到另一部分，因而得到两种或两种以上新的化合物的反应过程。术语“液相萃取”是指两个完全不互溶或部分互溶的液相接触后，一个液相中的溶质经过物理或化学作用，在两相中重新分配的过程。术语“加热回流”是指用易挥发的有机溶剂提取原料成分，将浸出液加热蒸馏，其中挥发性溶剂蒸馏出后又被冷却，重复流回浸出容器中浸提原料，这样周而复始，直至有效成分回流提取完全。术语“硅胶柱过滤”是指根据物质在硅胶上吸附力的不同而得到分离的过程，一般情况下极性大的物质易被硅胶所吸附，极性较弱的物质不易被硅胶所吸附。实施例说明中,符号g=克，ml=毫升，mol=摩尔，°C =摄氏度，mmol=毫摩尔。本发明提供了一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。首先，采用3-溴-6-氯批唳为起始原料，至少与过氧化尿素(Percarbamide)和三氟乙酸酐(TFAA)在氯仿溶液中，并在10°C 35°C的条件下，混合反应大于或等于10小时，进行氧化反应得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；然后，将3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少与三甲基硅氰(TMSCN)和三乙胺(TEA)在乙臆溶液中混合，并加热回流大于或等于10小时,反应得到3-溴-6-氯卩比卩定-2-氰；最后，将3-溴-6-氯吡啶-2-氰在质量浓度为90°/Γ98%的浓硫酸(H2SO4)溶液中进行水解反应，得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。其中，最后一个步骤中与浓硫酸发生水解反应的时间为2. 5^4小时。本发明的化学反应过程的示意图如图1所示。实施例1
步骤(I):在冰浴冷却条件·下将三氟乙酸酐(47. 6 ml, 336 mmol)加入到3-溴-6-氯批P定(32. 4 g, 168 mmol)和过氧化尿素(33. 2 g, 350 mmol)的氯仿(200 ml)溶液中。加完后反应液搅拌10小时。反应温度为10°C。反应充分后加入饱和硫代硫酸钠溶液并将溶液搅拌40分钟。溶液分层，水相用氯仿萃取两次。合并有机相并分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后通过旋转蒸发仪旋干后得到混合物。再将乙酸乙酯(200 ml)加入混合物再用滤纸过滤，所得固体用乙醚洗涤后干燥得到黄色3-溴-6-氯批唳氮氧化物固体(24 g,第一步骤收率68. 6%),此固体无需纯化,直接用于下一步反应。步骤(2):将3-溴-6-氯吡啶氮氧化物(24g，115 mmol), TMSCN (45. 7 g，461mmol)和TEA (34.8g，345 mmol)分别加入到乙氰溶液(575 ml)后，将混合物加热回流10小时。混合物通过旋转蒸发仪旋干后，将残留物经过硅胶柱过滤后得到3-溴-6-氯吡唳-2-氰(IOg,粗品)。粗品无需纯化,直接用于下一步反应。步骤(3):将3-溴-6-氯吡啶-2-氰(IOg,粗品)溶解于100 ml质量浓度为98%H2S04溶液中，并将混合物在140 °C下搅拌3. 5小时。待混合物冷至室温后倒到500克冰中。混合物过滤后，所得固体用水洗涤，干燥后得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(8.1 g，两步骤总收率 30. 0%)。其化合物波谱图表征3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的参数如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。实施例2
本实施例与实施例1的主要区别在于步骤(I)和步骤(3)。步骤(I):本实施例中的反应温度为25°C。步骤(3):将3-溴-6-氯吡啶-2-氰(10g，粗品)溶解于100 ml质量浓度为90%的H2SO4溶液中，并将混合物在150 °C下搅拌4小时。待混合物冷至室温后倒到500克冰中。混合物过滤后，所得固体用水洗涤，干燥后得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(Sg，两步骤总收率29. 6%)。其化合物波谱图表征3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的参数如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。
实施例3
本实施例与实施例1的主要区别在于步骤(I)和步骤(3)。步骤(I):本实施例中的反应温度为25°C。步骤(3):将3-溴-6-氯吡啶-2-氰(10g，粗品)溶解于100 ml质量浓度为90%的H2SO4溶液中，并将混合物在180 °C下搅拌3小时。待混合物冷至室温后倒到500克冰中。混合物过滤后，所得固体用水洗涤，干燥后得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(8. Sg，两步骤总收率32. 6%)。其化合物波谱图表征3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的参数如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。实施例4
本实施例与实施例1的主要区别在于步骤(I)和步骤(3)。步骤(I):本实施例中的反应温度为35°C。步骤(3):将3-溴-6-氯吡啶-2-氰(10g，粗品)溶于H2SO4溶解于100 ml质量浓度为90%的H2SO4溶液中，并将混合物在180 °C下搅拌2. 5小时。待混合物冷至室温后倒到500克冰中。混合物过滤后，所得固体用水洗涤，干燥后得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(8. 4g，两步骤总收率31. 1%)。其化合物波谱图表征3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的参数如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。与现有技术相比，由于不使用剧毒试剂氰化钠，同时避免使用2-氟-3-溴-6-氯吡啶这样价格昂贵的原料，所以本发明的合成方法能有效降低生产成本，降低有毒化学品对人体的危害，减少环境污染，并使该合成方法适合于大规模工业生产。应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。上文所列出的一系列的详细 说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括 步骤(I),其采用3-溴-6-氯批唳为起始原料，至少与过氧化尿素(Percarbamide)和三氟乙酸酐(TFAA)混合，进行氧化反应得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物； 步骤(2)，将3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少与三甲基硅氰(TMSCN)和三乙胺(TEA)混合，反应得到3-溴-6-氯批唳-2-氰； 步骤(3)，将3-溴-6-氯吡啶-2-氰在硫酸(H2SO4)溶液中，进行水解反应得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(I)的氧化反应过程中加入氯仿下进行。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)加入乙腈下进行。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(I)中的反应温度范围为IO0C 35°C，反应时间大于或等于10小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中的反应时间大于或等于10小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中硫酸溶液的质量浓度为909^98%。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中水解反应的温度为·140。。 180°C，水解反应时间为2. 5 4小时。
全文摘要
本发明提供了一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，其采用3-溴-6-氯吡啶为起始原料，与过氧化尿素、三氟乙酸酐发生氧化反应得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；然后与三甲基硅氰、三乙胺反应得到3-溴-6-氯吡啶-2-氰；最后在硫酸中水解得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。本发明的合成方法具有操作安全、环境友好等优点，尤其是避免使用2-氟-3-溴-6-氯吡啶这样的昂贵原料与剧毒原料氰化钠，所用原料成本低、毒性低，适合大规模工业生产。
文档编号C07D213/803GK103058921SQ20111032297
公开日2013年4月24日 申请日期2011年10月21日 优先权日2011年10月21日
发明者徐卫良, 左冰, 徐炜政 申请人:苏州滋康医药有限公司