专利名称：一种奥沙西罗晶体及含有该晶体的组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种奥沙西罗晶体及含有该晶体的组合物及其制备方法。
背景技术：
关节炎是一种常见的慢性病，其中以骨关节炎和类风湿性关节炎为主要形式，是一种以关节滑膜炎和骨与软骨破坏为特征的全身性疾病，致残率相当高。1999年被世界卫生组织列为威胁人类健康的三大杀手之一。目前治疗以药物抗炎止痛为主，治疗药物主要为非留体抗炎镇痛药(NSAIDs)，通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的产生而起到消炎止痛的作用，可以缓解关节炎的症状。这类药物对关节炎的免疫病理机制并无影响，对关节破坏没有治疗效果。NSAIDs引发的药物不良反应(主要是胃肠道溃疡、出血、胃穿孔等)占所有药物不良反应的1/3，在临床应用方面受到很大限制。而关节炎的发病具有不规律性和持续性，药物治疗需要长时间持续用药，药物毒副作用明显，病人用药顺应性差。因此，开发安全、有效、副作用小的非甾体抗炎药物为临床上所急需，降低胃肠道副作用是开发新型NSAIDs的基本出发点。奥沙西罗是一种氨基酸衍生物，经大量临床前及临床试验验证，具有显著的抗炎作用，并优于目前临床广泛应用的NSAIDs，用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，缓解疼痛和四肢僵直，并且显示出较好的胃肠安全性，在德国和法国广泛应用已有20余年的时间。它易溶于水，稳定性好，口服易被吸收，以原形药物通过尿液和粪便排出体外。试验数据表明这种药物通过减少白细胞对内皮组织的吸附而对中性白细胞的外渗有选择性的抑制作用，而对环氧化酶COX和PG合成无抑制作用，故胃肠道的毒副作用极小，临床上具有较好的耐受性。但由于其有效血药浓度较高，清除半衰期较短，给药量大而服药频繁。“奥沙西罗骨架缓释片的研究”进行了奥沙西罗骨架缓释片的研究，考察了骨架材料羟丙甲纤维素HPMC的黏度和用量、阻滞剂种类和用量、粘合剂的种类和用量、制粒方法、释放介质、转速等 因素对奥沙西罗缓释片释放速率的影响。“奥沙西罗亲水凝胶骨架片制备及体外释药特性研究”以羟丙甲纤维素(HPMC)为骨架材料，乙基纤维素(EC)为阻滞剂，采用湿颗粒压片法制备奥沙西罗亲水凝胶骨架片，考察HPMC用量、HPMC黏度、EC用量、制备方法、压片压力、释放介质及转速对奥沙西罗骨架片体外释药的影响。然而由于奥沙西罗在水中的溶解度较大，而药物在不同pH的溶出介质中释放情况主要受其溶解度的影响。若药物在介质中的溶解度大，则相应地其释放也较快。上述缓释片虽然在一定程度上改善了奥沙西罗的释药行为，但其效果并不够理想。而且经光照与高温试验发现上述奥沙西罗缓释片的稳定性不太好，外观有轻微变黄变褐，尤其是高温条件下更加明显
发明内容
为克服上述缺陷，本发明人从奥沙西罗原料药入手，在进行了大量的试验后，制得了一种奥沙西罗晶体，经溶解性试验发现该晶体在一定程度上降低了其在水中的溶解性。本发明人进一步将该晶体制备成奥沙西罗缓释片，并惊喜地发现所制备的奥沙西罗缓释片不仅具有较好的稳定性，而且其释药行为也更加优良。因此，本发明的首要目的就在于提供所述的奥沙西罗晶体。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案:一种奥沙西罗晶体，其特征在于，所述的奥沙西罗晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2 Θ为4.8°、6.6°、11.2°、12.6°、14.6°、15.5°、
17.8° ,19.1° ,20.1° ,21.5° ,23.9° ,27.2° ,30.5° 和 33.2° 显示。本发明中，所述的奥沙西罗晶体的熔点为121 123°C。本发明人从奥沙西罗原料药入手，经过了大量的试验后制得了一种奥沙西罗晶体，经溶解度试验发现该晶体在一定程度上降低了其在水中的溶解度。经X-射线粉末衍射图表征及熔点测定，表明本发明的奥沙西罗晶体与现有技术的奥沙西罗晶型结构不同，是一种新的晶型。同时，本发明还提供所述的奥沙西罗晶体的制备方法，该方法包括如下步骤:I)将奥沙西罗溶于水中，得到奥沙西罗水溶液；2)在搅拌下向奥沙西罗水溶液中流加无水乙醇，至有浑浊出现；3)再在搅拌下向浑浊溶液中流加丙酮和四氢呋喃的混合溶液，至结晶析出；4)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到奥沙西罗晶体。其中，步骤I)中所述的奥沙西罗水溶液的浓度为1.4-2.6kg/L ;无水乙醇的体积与丙酮和四氢呋喃的混合溶液的体积比为1: 1-1: 4 ;丙酮和四氢呋喃的混合溶液中，丙酮和四氢呋喃的体积比为1: 2-1: 4;步骤2)中所述的搅拌速度为250-300r/min，所述的流加速度为10-15ml/min ;步骤3)中所述的搅拌速度为120_180r/min，所述的流加速度为5-8ml/min ;步骤4)中所述的静置养晶是指在温度22_28°C下养晶20_30min。本发明还进一步提供一种奥沙西罗组合物，该组合物含有本发明所述的奥沙西罗晶体或者本发明所述的制备方法制得的奥沙西罗晶体。本发明所述的奥沙西罗组合物可制备成药学上可接受的缓释片。所述的缓释片按重量百分比计含有如下组分:奥沙西罗10-30%混合型骨架材料30-60%其它辅料余量其中，所述混合型骨架材料为:羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、聚氧乙烯、卡波姆、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂和微晶纤维素中的至少两种；所述其它辅料为填充剂、粘合剂和/或润滑剂。所述的填充剂为乳糖、蔗糖中的一种或两种；所述的粘合剂为5% PVP-75%乙醇溶液；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
经体外释放试验发现本发明的奥沙西罗缓释片释放行为更加优良，可能由于其采用的奥沙西罗原料药为本发明的奥沙西罗晶体，而本发明的奥沙西罗晶体在一定程度上降低了其在水中的溶解度。而且经过稳定性试验发现，本发明所制备的奥沙西罗缓释片的稳定性良好。具体的说，本发明所述的奥沙西罗缓释片可由本发明所制备的奥沙西罗晶体、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、聚氧乙烯、卡波姆、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂或微晶纤维素中的几种与硬脂酸镁和5% PVP-75%乙醇溶液制备而成。上述优选组分可进一步含有填充剂，如蔗糖和/或乳糖。本发明还进一步提供所述的奥沙西罗缓释片的制备方法，该方法包括如下步骤:1)将所述组分中除粘合剂外的组分均过筛，备用；2)按等量递加的方法，依次将奥沙西罗、混合型骨架材料、填充剂各组分，充分混匀，过筛；3)将PVP溶于75%乙醇中作为5%的溶液作为粘合剂；4)用配好的粘合剂制软材，过20目筛制粒，湿颗粒干燥得干颗粒，干颗粒过20目筛整粒，加入润滑剂，充分混匀；5)压片，片剂硬度控制在10 15Kg ;6)包装，检验，合格入库得奥沙西罗缓释片。上述制备方法中，步骤I)中所述的过筛为过80目筛；步骤2)中所述的过筛为过40目筛5遍；步骤4)中所述的干燥为在40 50°C干燥2小时。与现有技术相比，本发明具有如下优点:(I)本发明所提供的奥沙西罗晶体在一定程度上降低了奥沙西罗原料药在水中的溶解度，是一种新的晶型；(2)本发明所提供的奥沙西罗缓释片的稳定性更加优良，其释药行为更加优良；(3)本发明所提供的奥沙西罗缓释片中采用本发明所提供的奥沙西罗晶体制备，可能由于该晶体在水中的溶解度减小，使其释药行为更加优良。
图1为本发明所制备的奥沙西罗晶体的X-射线粉末衍射图；图2为试验药品和对照药品的体外释放曲线。
具体实施例方式下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例1奥沙西罗晶体的制备a)在室温条件下，将14kg奥沙西罗溶于IOL水中，得到1.4kg/L的奥沙西罗水溶液；b)在搅拌速度为250r/min的搅拌下向上述奥沙西罗水溶液中以速率为10ml/min流加70L无水乙醇，有浑浊出现；c)再在搅拌速度为120r/min的搅拌下向上述浑池溶液中以流加速率为5ml/min流加70L丙酮和四氢呋喃的混合溶液(丙酮和四氢呋喃的体积比为1: 2)，有大量晶体析出；d)在温度22°C下养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到13.3kg奥沙西罗晶体。所得的奥沙西罗晶体的熔点为121 123°C，使用Cu_K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在 2 Θ 为 4.8°、6.6°、11.2°、12.6°、14.6°、15.5°、17.8°、19.1° ,20.1° ,21.5° ,23.9° ,27.2° ,30.5° 和 33.2° 显示。实施例2奥沙西罗晶体的制备a)在室温条件下，将26kg奥沙西罗溶于IOL水中，得到2.6kg/L的奥沙西罗水溶液；b)·在搅拌速度为300r/min的搅拌下向上述奥沙西罗水溶液中以速率为15ml/min流加75L无水乙醇，有浑浊出现；c)再在搅拌速度为180r/min的搅拌下向上述浑池溶液中以流加速率为8ml/min流加150L丙酮和四氢呋喃的混合溶液(丙酮和四氢呋喃的体积为1: 4)，有大量晶体析出；d)在温度28°C下养晶30min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到15.4kg奥沙西罗晶体。所得的奥沙西罗晶体的熔点为121 123°C，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。实施例3奥沙西罗晶体的制备a)在室温条件下，将15kg奥沙西罗溶于IOL水中，得到1.5kg/L的奥沙西罗水溶液；b)在搅拌速度为280r/min的搅拌下向上述奥沙西罗水溶液中以速率为12ml/min流加73L无水乙醇，有浑浊出现；c)再在搅拌速度为160r/min的搅拌下向上述浑池溶液中以流加速率为6ml/min流加219L丙酮和四氢呋喃的混合溶液(丙酮和四氢呋喃的体积比为1: 3)，有大量晶体析出；d)在温度25°C下养晶25min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到
14.4kg奥沙西罗晶体。所得的奥沙西罗晶体的熔点为121 123°C，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。实施例4奥沙西罗晶体的制备a)在室温条件下，将20kg奥沙西罗溶于IOL水中，得到2.0kg/L的奥沙西罗水溶液；b)在搅拌速度为270r/min的搅拌下向上述奥沙西罗水溶液中以速率为13ml/min流加72L无水乙醇，有浑浊出现；c)再在搅拌速度为170r/min的搅拌下向上述浑池溶液中以流加速率为7ml/min流加288L丙酮和四氢呋喃的混合溶液(丙酮和四氢呋喃的体积比为1: 2)，有大量晶体析出；d)在温度24 °C下养晶23min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到
18.4kg奥沙西罗晶体。所得的奥沙西罗晶体的熔点为121 123°C，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。实施例5奥沙西罗晶体的制备a)在室温条件下，将22kg奥沙西罗溶于IOL水中，得到2.2kg/L的奥沙西罗水溶液；b)在搅拌速度为260r/min的搅拌下向上述奥沙西罗水溶液中以速率为14ml/min流加76L无水乙醇，有浑浊出现；c)再在搅拌速度为140r/min的搅拌下向上述浑池溶液中以流加速率为8ml/min流加76L丙酮和四氢呋喃的混合溶液(丙酮和四氢呋喃的体积比为1: 2.5)，有大量晶体析出；d)在温度24 °C下养晶27min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到
19.6kg奥沙西罗晶体。所得的奥沙西罗晶体的熔点为121 123°C，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。制剂实施例1奥沙西罗缓释片的制备处方:奥沙西罗300g
羟丙甲纤维素250g
乙基纤维素50g硬脂酸镁IOg
5%PVP-75%乙醇溶液适量
制成1000片制备工艺:I)将奥沙西罗和辅料羟丙基纤维素、乙基纤维素和硬脂酸镁均过80目筛，备用；其中奥沙西罗为本发明实施例1所制备的奥沙西罗晶体；2)按等量递加的方法，依次将奥沙西罗和辅料羟丙基纤维素和乙基纤维素，充分混匀，过40目筛5遍；3)将PVP溶于75%乙醇中作为5%的溶液作为粘合剂；4)用配好的粘合剂制软材，过20目筛制粒，湿颗粒在40 50°C干燥2小时得干颗粒，干颗粒过20目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，充分混匀；5)压片，片剂硬度控制在10 15Kg ;6)包装，检验，合格入库得奥沙西罗缓释片。制剂实施例2奥沙西罗缓释片的制备处方:
权利要求
1.一种奥沙西罗晶体，其特征在于，所述的奥沙西罗晶体使用Cu-Kd射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2 Θ为4.8。、6.6°、11.2°、12.6°、14.6° ,15.5°、17.8° ,19.1° ,20.1° ,21.5° ,23.9° ,27.2° ,30.5° 和 33.2° 显示。
2.根据权利要求1所述的奥沙西罗晶体，其特征在于，所述的奥沙西罗晶体的熔点为121 123。。。
3.—种权利要求1或2所述的奥沙西罗晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤: 1)将奥沙西罗溶于水中，得到奥沙西罗水溶液； 2)在搅拌下向奥沙西罗水溶液中流加无水乙醇，至有浑浊出现； 3)再在搅拌下向浑浊溶液中流加丙酮和四氢呋喃的混合溶液，至结晶析出； 4)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到奥沙西罗晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中所述的奥沙西罗水溶液的浓度为1.4-2.6kg/L ;无水乙醇的体积与丙酮和四氢呋喃的混合溶液的体积比为1:1-1: 4 ;丙酮和四氢呋喃的混合溶液中，丙酮和四氢呋喃的体积比为1: 2-1: 4;步骤2)中所述的搅拌速度为250-300r/min，所述的流加速度为10_15ml/min ;步骤3)中所述的搅拌速度为120-180r/min，所述的流加速度为5_8ml/min ;步骤4)中所述的静置养晶是指在温度22-28 °C下养晶20-30min。
5.一种奥沙西罗组合物， 其特征在于，该组合物含有权利要求1或2所述的奥沙西罗晶体或者权利要求3或4所述的制备方法制得的奥沙西罗晶体。
6.根据权利要求5所述的奥沙西罗组合物，其特征在于，所述的奥沙西罗组合物可制备成药学上可接受的缓释片。
7.根据权利要求6所述的奥沙西罗组合物，其特征在于，所述的缓释片按重量百分比计含有如下组分: 奥沙西罗10-30% 混合型骨架材料30-60% 其它辅料余量 其中，所述混合型骨架材料为:羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、聚氧乙烯、卡波姆、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂和微晶纤维素中的至少两种；所述其它辅料为填充剂、粘合剂和/或润滑剂。
8.根据权利要求7所述的奥沙西罗组合物，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、蔗糖中的一种或两种；所述的粘合剂为5% PVP-75%乙醇溶液；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
9.一种权利要求7或8所述的奥沙西罗组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: 1)将所述组分中除粘合剂外的组分均过筛，备用； 2)按等量递加的方法，依次将奥沙西罗、混合型骨架材料、填充剂各组分，充分混匀，过筛； 3)将PVP溶于75%乙醇中作为5%的溶液作为粘合剂； 4)用配好的粘合剂制软材，过20目筛制粒，湿颗粒干燥得干颗粒，干颗粒过20目筛整粒，加入润滑剂，充分混匀；5)压片，片剂硬度控制在10 15Kg； 6)包装，检验，合格入库得奥沙西罗缓释片。
10.根据权利要 求9所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中所述的过筛为过80目筛；步骤2)中所述的过筛为过40目筛5遍；步骤4)中所述的干燥为在40 50°C干燥2小时。
全文摘要
本发明涉及一种奥沙西罗晶体及含有该晶体的组合物。所述的奥沙西罗晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.8°、6.6°、11.2°、12.6°、14.6°、15.5°、17.8°、19.1°、20.1°、21.5°、23.9°、27.2°、30.5°和33.2°显示。经溶解性试验表明该晶体在一定程度上降低了其在水中的溶解度。本发明的晶体可进一步制备成药剂学上可接受的片，如缓释片。采用该晶体制备的缓释片中由于该晶体在水中的溶解度减小，从而释药行为得到了显著的改善，而且采用该晶体制备的缓释片的稳定性更加优良。
文档编号C07D207/16GK103145598SQ201110403050
公开日2013年6月12日 申请日期2011年12月7日 优先权日2011年12月7日
发明者罗韬, 周航 申请人:北京京卫顺康医药科技发展有限公司