专利名称：一种规模化制备盐酸乐卡地平的方法
技术领域：
本发明属于精细化工产品生产领域，特别涉及一种盐酸乐卡地平的制备工艺，用途是生产抗高血压药品。
背景技术：
在盐酸乐卡地平(Lercanidipinehydrochloride)的化学名为 1，4-:^-2, 6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[N-(3，3- 二苯丙基)甲氨基-1，1- 二甲基乙基甲酯盐酸盐(结构式见图1)，是一种高度选择性的第三代钙离子拮抗剂，具有亲酯性、高耐受性、血浆半衰期短、疗效持久以及不良反应发生率低等优点，适用于中、轻度高血压。作为已有制备方法，在美国专利N0.4705797中介绍了以化合物N-甲基_3，3_ 二苯基丙胺为起始原料，与1-氯-2-甲基-2-丙醇在二甲苯中反应得到侧链醇(结构式见图2)，然后与双乙烯酮酯化反应后与间硝基苯甲醛进行缩合，缩合产物和氨基巴豆酸甲酯环合得目标化合物乐卡地平(结构式见图3)，其反应原理见图4。该路线中最后一步副产物多，提纯需要用柱层析等难以工业化的技术，且反应物双乙烯酮有毒性，不易运输，整条路线产率仅为23%。在文献[盐酸乐卡地平的合成，精细化工，2005，22(12):95(T952]中以肉桂酸、氯化亚砜、甲胺等为原料，换用CH2C12为溶剂，KBH4/ZnC12还原酰胺，用乙酸乙酯先将产物萃取出来再蒸馏，整个过程中无副反应，反应易于操作，后处理简单，更易于工业化，但其6步总产率仅为23.2%。在文献[盐酸乐卡地平的合成，中国医药工业杂志，2008，39 (1):3飞]中以异丁烯，间硝基苯甲醛和乙酰 乙酸甲酯等为原料，经溴代、水合，水解，酰氯化及酯化等步骤得到盐酸乐卡地平，总收率为30%，但使用了毒性和强刺激性的二氯亚砜。
发明内容
本发明旨在克服现有盐酸乐卡地平合成工艺的不足之处，提供一种高收率、安全、无污染、成本低廉、操作简便的获得高纯度盐酸乐卡地平的制备方法，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。本发明具体制备步骤如下:
(I) 2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1,4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸二甲酯(DHPC00CH3)的合成:间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在甲醇中反应，向其中加入氨水，氨气或碳酸氢铵，优选碳酸氢铵；反应温度为55 60°C,优选58°C ;反应时间为2 6小时,优选5小时。(2) 2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)_1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(DHPC00H，结构式见图5)的合成:DHPC00CH3和氢氧化钠溶液(NaOH)在甲醇中反应，两反应物反应的摩尔比可选择1:5"!:15,优选1:8 ;氢氧化钠溶液的质量分数优选23.5%;反应温度为7(T80°C，优选75°C ;反应时间为4飞小时，优选5小时。
(3)乐卡地平的合成:DHPC00H与三乙胺或者二环己基碳二亚胺反应，优选三乙胺；溶剂为苯，甲苯或乙腈，优选甲苯；反应时间为4飞小时，优选5小时。(4)盐酸乐卡地平的合成:乐卡地平与6 N HCl溶液或者2N HCl溶液反应，优选6N HCl溶液。最后经干燥、蒸馏处理后，用四氢呋喃、乙醇或乙二醇二甲醚重结晶，优选乙二
醇二甲醚。本发明的反应原理见图6。本发明与以往盐酸乐卡地平合成工艺比，创新点如下:
(1)所采用的合成工艺收率高(>40.0%)；
(2)所得到的盐酸乐卡地平纯 度高(>99.5%);
(3)避免了采用强腐蚀性的浓硫酸和强刺激性的二氯亚砜，增加了安全性；
(4)取消了价格昂贵的2-甲基烯丙基氯作为原料，节约了成本；
(5)整个制备过程中，不用分离中间体，操作简便。
图1为本发明盐酸乐卡地平的结构式；
图2为侧链醇2，N- 二甲基-N-(3，3- 二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇的结构式；
图3为乐卡地平的结构式；
图4为美国专利N0.4705797中反应原理；
图5为本发明2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(DHPC00H)的合成的结构式；
图6为本发明的反应原理。
具体实施例方式(I) 2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)_1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(Dhpcooch3)的制备:取5g(0.033mol)间硝基苯甲醛，8mL(0.072mol)乙酰乙酸甲酯，IOmL乙醇,加入100 mL的三口烧瓶中，搅拌下升温至58°C,向其中加入4g(0.05mol)碳酸氢铵，4mL水，搅拌至无气泡产生。升高温度，加入沸石，搅拌回流5h。冷却，抽滤，干燥，称重的黄色固体9.4g。(2) 2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)_1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(DHPC00H)的制备:取 7.0g (0.02mol)DHPC00CH3 与 120mL 甲醇于 500mL 三口烧瓶中，搅拌均匀，6.4g (0.16mol) NaOH水溶液冷却后加入反应瓶，慢慢加热至75°C回流反应5h，减压蒸馏出部分甲醇，向剩余物中加入400mL水，加入0.5g活性炭，55°C下搅拌半小时，抽滤，滤液用6N HCl溶液调节pH=2.5，抽滤，干燥，得土黄色粉末3.89g，用甲醇重结晶2次，得浅黄色固体。(3)盐酸乐卡地平的制备:取 5.0g(0.015mol) DHPC00H、2.6mL(0.018mol)三乙胺和50mL甲苯于250mL三口烧瓶中，搅拌均匀，冰水浴下滴加2.4mL (0.0166mol)氯磷酸二乙酯，滴完后搅拌反应3h，分批加入4.49g (0.015mol) 2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1_氨基-2-丙醇即乐卡地平侧链，回流反应5h，蒸除甲苯，残余油状物用乙酸乙酯加热回流溶解，依次用IlmL10%Na0H溶液、IImL水、13mL 6N HCl溶液、IImL水洗涤，无水硫酸钠干燥，取有机相旋转蒸发溶剂，得暗红色油状物，用乙二醇二甲醚重结晶，加入晶种，于25°C搅拌24、6h析晶，抽滤，滤饼于70°C干燥，称重得4.23g，再用THF重结晶两次，得黄色固体(液相色谱测定纯度大于99.91%)，熔点为186 188°C，产品的光谱与文献报道的一致 。
权利要求
1.一种盐酸乐卡地平(Lercanidipine hydrochloride,式I化合物)的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)间硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵在乙醇中反应，得到2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸二甲酯(Dhpcooch3)； (2)Dhpcooch3与氢氧化钠溶液在甲醇中反应，得到2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸单甲酯(DHPC00H)； (3)DHPC00H与三乙胺、氯磷酸二甲酯及2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)_1_氨基-2-丙醇(乐卡地平侧链)在甲苯中反应，得到乐卡地平； (4)乐卡地平与盐酸反应，经后处理得到盐酸乐卡地平。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于制备式Il(DHPC00H)化合物的反应物Dhpcooch3和氢氧化钠溶液物质的量之比为1:8。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于制备式II(DHPC00H)化合物的反应物氢氧化钠溶液的质量分数为23.5%。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于制备式I盐酸乐卡地平化合物的反应溶剂为苯、甲苯、乙腈中的一种或其混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于制备式I盐酸乐卡地平化合物的反应物为三乙胺或二环己基碳二亚胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于最终产物为盐酸乐卡地平。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于制备式I盐酸乐卡地平化合物重结晶的溶剂为四氢呋喃、乙醇或乙二醇二甲醚。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸乐卡地平的制备方法，其步骤包括间硝基苯甲醛在甲醇中与乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵反应，冷却，抽滤，得到2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(DHPCOOCH3)；在甲醇存在下，DHPCOOCH3与氢氧化钠溶液反应，得到2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯(DHPCOOH)；DHPCOOH和三乙胺、氯磷酸二乙酯在甲苯溶液中与2，N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇即乐卡地平侧链成酯及盐酸盐制得盐酸乐卡地平。
文档编号C07D211/90GK103159671SQ20111040627
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日
发明者吴锋, 陈锋, 贺莲, 张静, 朱敏, 陈敏, 周江, 杨述, 刘栋华, 罗玲, 唐清萍 申请人:康普药业股份有限公司