专利名称：8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪化合物的制作方法
8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪化合物本发明涉及8-甲基-I-苯基-咪唑并[l，5-a]吡嗪化合物和其可药用盐、包含其的药物组合物和所述衍生物制备药物的用途，该药物用于治疗慢性T细胞病症以及T细胞起显著作用的急性炎症性病症。非受体酪氨酸激酶是细胞内酶，在ATP的存在下，其磷酸化酪氨酸残基处的蛋白。这些酶是细胞信号转导的关键调节剂，引起细胞的激活、增殖和分化。非受体酪氨酸激酶的Src家族包括八个成员:Src, Yes, Fyn, Lck, Lyn, Hck, Blk和Fgr,其中头三个激酶是普遍表达的激酶，后面五个激酶主要存在于造血系统中(Benatie等人Current medicalchemistry, 2008, 15, 1154-1165; Bogon 等人 Oncogene 2004. 23, 7918-7927;Parsons等人Oncogene, 2004. 23, 7906-7909)。Src家族的成员表现出保守域结构,其包含豆蘧酰化的N端域、独特区域、Src-同源性2 (SH2)域、SH3域、酪氨酸激酶域和C端负调 节域。在造血系统中表达的Scr家族成员在免疫系统的细胞调节中起重要作用，并且这些激酶活性提高涉及各种恶性和非恶性的增殖病症。使人感兴趣的具体Src家族激酶是淋巴细胞特异性激酶(Lck) p56，其主要在T淋巴细胞和NK T细胞中表达。近端酪氨酸激酶Lck对于通过T细胞受体(TCR)(其激活T淋巴细胞)产生信号转导是决定性的。依据抗原识别，通过MHC-TCR/肽相互作用，Lck通过⑶4/8辅助受体被补充至TCR复合物，在其中，它以基于亚氨基(immo)酪氨酸的激活基序(ITAMs)(位于TCR ζ链内)来磷酸化特异性酪氨酸残基。这种磷酰化现象对于通过SH2相互作用来补充Syk-家族激酶ΖΑΡ70是决定性的。Lck造成的ΖΑΡ70的顺序磷酰化激活下游信号转导，导致其它激酶家族成员和酶的激活和补充，引起Ca2+释放，导致T细胞的完全激活(Palacios等人Oncogene, 2004; 23，7990-8000; Iwashima 等人 1994; 263，1136-1139; Weiss A 等人 1994; 76，263-274)。抑制Lck激酶活性可以阻止TCR介导的ZAP70的激活和Ca2+释放的下游流动，由此抑制T淋巴细胞的抗原依赖性激活。Lck激酶抑制剂可有效用于治疗慢性T细胞病症，例如多发性脑硬化和类风湿性关节炎，以及T细胞起到显著作用的急性炎症性病症，包括移植物排斥、特异反应性皮炎和迟发型超敏反应(DTH)。很清楚，需要治疗慢性T细胞病症的Lck的低分子量抑制剂。在W02001019829中，吡唑并嘧啶衍生物的用途尤其涉及抑制Lck的方法。所述专利申请(以引证的方式引入)的吡唑并嘧啶衍生物具有许多不同的取代基，这些取代基可以从列于W02001019829中的所述吡唑并嘧啶衍生物的取代基G、R2和R3的定义推导出来。US 7，459，554描述了咪唑并吡嗪酪氨酸激酶抑制剂，包括Lck。此外，在该化合物系列中，从R1和Q1的定义和它们的取代基允许如下极大量的取代基，如US 7，459，554的第10至15栏所表明。按照W02001019829或US 7，459，554的化合物具有任选取代的8-氨基取代基(分别是NHR3或NH2)(按照式I编号)。此外，允许取代基的类型和大小有很大的灵活性。三个Src家族成员Src、Hck和Lck的晶体结构已经能够对Src家族的激酶是如何被调节，和小分子抑制剂可以使这些酶失活的途径给出详细说明[Williams等人，JBC,284,284-291(2009)]。
Lck和配体(例如4-氨基-I-环己基-3-苯基-卩比唑并[3，4_d]卩密唳)的结合研究表明，产生关键H键供体的4-氨基(该化合物中的4位与式I中的8位类似)与Glu317的骨架C=O连接，而N5嘧啶氮连接Met319的骨架NH[Barbani等人，Bioorg. Med. ChemLett. 14，2004 2613; Abbott等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 17，1167-1171(2007)]。所有这些研究表明，存在这种结合Glu317的骨架C=O的H键。已经在ATP-类似物和咪唑并[I, 5a]吡嗪中观察到类似的结合模式(Strucuture 7 (6) p651 (1999)) (EMBOj27(14)1985-1994(2008))。Lck和配体(例如4-氨基-I-环己基-3-苯基-卩比唑并[3，4_d]卩密唳)的结合研究进一步表明，3-苯基和其取代基(与式I中的R3 —致)扩展到Lck的疏水袋中，I-环己基和其取代基(与式I中的R4 —致)扩展到Lck结合口袋的溶剂暴露区域中[Barbani等人，Bioorg. Med. Chem Lett. 14, 2004 2613; Abbott 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.17， 1167-1171(2007)]ο
我们已经发现一系列化合物，它们缺乏与Glu 317的骨架C=O产生H键连接的H键供体性能，并且是Lck的意外有效的抑制剂。本发明提供了 8-甲基-I-苯基-咪唑[1，5-a]吡嗪衍生物。更具体地说，本发明提供了按照式I的8-甲基-I-苯基-咪唑[l，5_a]吡嗪衍生物或其可药用盐。
Vl
/R3
H /厂
H+H 'O
IR4
H
式I在该式中，取代基如下所定义
Rl是一或两个独立地选自下列的基团氢，羟基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基，卤素或
氰基；
R2是H或(1-6C)烷基；
R3是能够扩展到Lck结合口袋的疏水袋的基团；
R4是扩展到Lck结合口袋的溶剂暴露区域的基团，并任选能够通过H键与Lck结合口袋的Asp326的侧链相互作用。本发明的化合物针对Lck显示抑制活性，并且可以用于治疗Lck介导的疾病或Lck介导的病症，例如，治疗慢性T细胞病症和T细胞起到显著作用的急性炎症性病症。这些疾病或病症包括变态反应，白血病，炎症性肠病，类风湿性关节炎，肾小球肾炎，肺纤维化，银屑病，皮肤的过敏性反应，动脉粥样硬化，再狭窄，变应性哮喘，多发性脑硬化，I型糖尿病，多发性脑硬化，类风湿性关节炎，特异反应性皮炎，迟发型超敏反应(DTH)，移植器官的急性排斥反应以及移植物抗宿主疾病(GvHD)。Lck抑制剂可以用于治疗上文提及的适应症。
术语杂环基是指杂环取代基，在3、4、5、6、7个原子的环状结构内，其由一个或多个C和至少一个选自N、0或S的原子组成。不包括O和S在一个环中联用。优选的杂原子是N或O。更优选的杂原子是N。杂原子的优选数目是I或2个。在环结构中，原子的优选数目是5或6个。杂环基是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香杂环基。优选，杂环基是饱和的杂环基。杂环基的实例包括但不局限于氮丙啶，氮杂环丙烯(azirine)，二氧杂环丙烷，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷，二氧环丁烷，二硫杂环丁烷，二硫环丁烯，四氢吡咯，氮杂环戊烷，吡咯烷，二氢吡咯，吡咯啉，吡咯四氢呋喃，二氢呋喃，吡嗪，四氢噻吩，二氢噻吩，砷杂茂，吡咯，噻唑，异噻唑，二硫戊环，咪唑烷，吡唑，咪唑，噁唑烷，噁唑，异噁唑，四氢噻唑，噻唑，异噻唑，二氧戊环，二噻唑，三唑，四唑，哌啶，吡啶，四氢吡喃，吡喃，噻烷，硫吡喃(thiine)，哌嗪，二嗪，噁嗪，噻嗪，二噻烷，二噁烷，二噁英，三嗪，三噁烷，四嗪，氮杂
慕，硫杂I，二氮杂￡和吗啉。优选的杂环基是咪唑，三唑，吡嗪，吡咯烷，哌嗪，吗啉，氮
杂环丁烷，吡喃和哌啶。杂环基可以通过一个C原子或通过一个杂原子连接。N-连接的杂环基是指在环结构中包含至少一个N、并且通过这些N原子中的一个N原子连接的杂环基。本文使用的术语指的是下列术语
(1-2C)烷基是具有1-2个碳原子的烷基，是甲基或乙基。(1-3C)烷基是具有1-3个碳原子的支链或直链烷基，是甲基、乙基、丙基或异丙基。(1-4C)烷基是具有1-4个碳原子的支链或直链烷基，是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选(1-3C)烷基。(1-5C)烷基是具有1-5个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戍基和异戍基。优选(1_4C)烧基。(1-6C)烷基是具有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，正戊基和正己基。优选(1-5C)烷基，最优选(1-4C)烷基。(2-3C)烷基是具有2-3个碳原子的支链或直链，例如乙基，丙基，异丙基。(2-4C)烷基是具有2-4个碳原子的支链或直链烷基，例如乙基，丙基，异丙基，丁基和叔丁基。(2-5C)烷基是具有2-5个碳原子的支链或直链烷基，例如，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基和正戊基。优选(2-4C)烷基。(2-6C)烷基是具有2-6个碳原子的支链或直链烷基，例如乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，正戊基和正己基。优选(2-5C)烷基，最优选(2-4C)烷基。(1-2C)烷氧基是具有1-2个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。(1-3C)烷氧基是具有1-3个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-2C)烷氧基。(1-4C)烷氧基是具有1-4个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-3C)烷氧基，最优选(1-2C)烷氧基。(1-5C)烷氧基是具有1-5个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-4C)烷氧基，最优选(1-3C)烷氧基。(1-6C)烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-5C)烷氧基，最优选(1-4C)烷氧基。(2-4C)烧氧基是具有2_4个碳原子的烧氧基,烧基部分是乙基,丙基,异丙基,丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。 (1-6C)烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-4C)烷氧基。(3-6C)环烷基是具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基，乙基环丙基，环丙基甲基，环丁基，甲基环丁基，环戊基和环己基。(3-7C)环烷基是具有3-7个碳原子的环烷基，例如环丙基，乙基环丙基，环丙基甲基，环丁基，甲基环丁基，环戊基，环己基和环庚基。优选(3-6C)环烷基。(3-6C)环烷氧基是具有3-6个碳原子的环烷氧基，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过环碳原子与环外的氧原子连接。(3-7C)环烷氧基是具有3-7个碳原子的环烷氧基，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过环碳原子与环外的氧原子连接。(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基是烷氧基烷基，其中烷氧基包含1_6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基是烷氧基烷基，其中烷氧基包含1_6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含2-6个碳原子的烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。(1-6C)烷氧基-(3-6C)环烷基是烷氧基环烷基，其中烷氧基包含1_6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含3-6个碳原子的环烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。(1-4C)烷基羰基是烷基羰基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。(1-2C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含1-2个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。(1-4C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-2C)烷氧羰基。(1-6C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-4C)烷氧羰基。最优选(1-2C)烷氧羰基。(2-4C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含2-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。(1-4C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-2C)烷氧羰基。氨基(1-4C)烷基是氨基烷基，其中氨基与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。氨基(2-4C)烷氧基是氨基烷氧基，其中氨基与包含2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。氨基(2-4C)烷氧羰基是氨基烷氧羰基，其中氨基与(2-4C)烷氧羰基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。氨基羰基(1-4C)烷基是氨基羰基烷基，其中氨基羰基与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。氨基羰基(1-6C)烷氧基是氨基羰基烷氧基，其中氨基羰基与包含1-6个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。(1-4C)烷基羰基氧基是烷基羰基氧基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。 (1-3C)烷氧基(2-4C)烷基是烷氧基烷氧基，其中(1_3C)烷氧基部分包含1_3个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。[(1-4C)烷基]氨基是烷基氨基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。[ (1-6C)烷基]氨基是烷基氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。(1-4C)烷基氨基羰基氧基是烷基氨基羰基氧基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与氨基羰基氧基相连接。[ (1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基(1_4C)烷基是[烷氧基烷基]氨基羰基烷基，其中氨基被先前所定义的(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基取代。氨基羰基与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。(1-6C)烷氧基羰基氨基是烷氧基羰基氨基，其中烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。(1-6C)烷基氨基羰基氨基是烷基氨基羰基氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。(1-6C)烷基羰基氨基是烷基羰基氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。(3~6C)环烧氧基(1_4C)烧基是环烧氧基烧基，其中环烧氧基包含3-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。(3-6C)环烷基(1-3C)烷基是环烷基烷基，其中环烷基包含3_6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含1-3个碳原子的烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。(3-6C)环烧基氣基擬基氧基是环烧基氣基擬基氧基，其中环烧基包含3_6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与氨基羰基氧基相连接。环基-N是N-连接的、与先前所定义含义相同的杂环基。(环基-N)(1-4C)烷基是杂环烷基，其中杂环基在环结构中包含至少一个N，并且通过这些N原子中的一个N原子与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。(环基-N)-(2_4C)烷氧基是被环基-N基团(具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的、包含2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)。(环基-N)羰基是与羰基连接的环基-N基团，其中所述环基-N具有与先前所定义的含义相同的含义。(环基-N)羰基(1-6C)烷氧基是被(环基-N)羰基(具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的、包含1-6个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)。(环基-N)羰基氨基是羰基氨基，其中羰基被先前所定义的环基-N基团取代。
(1-4C)烷基氨基是被包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)单取代的氨基。(二)[ (1-4C)烷基]氨基是被烷基(每个独立地包含1-4个碳原子，并且具有与先前所定义的含义相同的含义)二取代的氨基。(1-6C)烷基氨基是被包含1-6个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)单取代的氨基。(二)[ (1-6C)烷基]氨基是被烷基(每个独立地包含1-6个碳原子，并且具有与先前所定义的含义相同的含义)二取代的氨基。( 二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是先前所定义的(二)[(1-6C)烷基]氨基，其与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。(二)[ (1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基是(二)烷基氨基烷氧基，其中(二)烷基氨基如先前所定义，并且其与具有2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。(二)[ (1-6C)烷基]氨基羰基是(二)烷氨基羰基，其中(二)烷基氨基如先前所定义。(二)[ (1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基是(二)烷氨基羰基，其中(二)烷基氨基如先前所定义，并且通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烧基连接。(二)[ (1-6C)烷基]氨基羰基(1-6C)烷氧基是(二)烷氨基羰基烷氧基，其中(二)烷基氨基如先前所定义，并且通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-6个碳原子的烷氧基连接。[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基是烷氧基烷基氨基，其中氨基被烷氧基烷基取代，烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，烷基包含2-6个碳原子，具有与先前所定义含义相同的含义。[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基是烷氧基烷基氨基羰基，其中烷氧基烷基氨基如先前所定义。[ (1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(1_4C)烷基是烷氧基烷基氨基烷基，其中烷氧基烷基氨基如先前所定义，通过氨基与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。[ (1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(2_4C)烷氧基是烷氧基烷基氨基烷氧基，其中烷氧基烷基氨基如先前所定义，通过氨基与包含2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。[ (1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷基]氨基是被(1-6C)烷氧羰基(1_6C)烷基取代的氨基，其中(1-6C)烷氧羰基如先前所定义，与先前所定义的(1-6C)烷基相连接。[ (1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基是被先前所定义的具有1_6个碳原子的烷基和烷氧基烷基取代的氨基，其中烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与具有2-6个碳原子个烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2_6C)烷基]氨基羰基是先前所定义的、通过氨基与羰基连接的[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，如先前所定义经由该氨
基向擬基连接。[ (1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2_6C)烷基]氨基(1_4C)烷基是先前所定义的、通过氨基与烷基(包含1-4个碳原子，如先前所定义)连接的[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基。[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2_6C)烷基]氨基(2_4C)烷氧基是先前所定义的、通过氨基与先前所定义的包含2-4个碳原子的烷氧基连接的[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基。[ (1-6C)烷基][(1-6C)烷基羰基]氨基(1_4C)烷基是被烷基(具有1_6个碳原子，如先前所定义)和烷基羰基取代的氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的、包含1-4个碳原子的烷基连接。[ (1-4C)烷基][(1-4C)烷基羰基]氨基(1_4C)烷基是被烷基(具有1_4个碳原子，如先前所定义)和烷基羰基(其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的氨基，通过氨基与先前所定义的、包含1-4个碳原子的烷基连接。[(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基是被烷基羰基取代的氨基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。[(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基是被烷氧羰基取代的氨基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。[ (1-4C)烷基][(1-4C)烷氧羰基]氨基(1_4C)烷基是被烷基(具有1_4个碳原子，如先前所定义)和烷氧羰基取代的氨基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的、包含1-4个碳原子的烷基连接。[ (1-6C)烷基][(1-6C)烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基是被烷基(具有1_6个碳原子，如先前所定义)和烷基羰基取代的氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的、包含1-6个碳原子的烷氧基连接。[ (1-6C)烷基][(3-6C)环烷基羰基]氨基(1_6C)烷氧基是被烷基(具有1_6个碳原子，如先前所定义)和环烷基羰基(具有3-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的氨基，通过氨基与先前所定义的、包含1-6个碳原子的烷氧基连接。[ (1-6C)烷基][羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1_4C)烷基是被烷基(具有1_6个碳原子，如先前所定义)和羟烷基取代的氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烧基连接。[ (1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基是被烷基(先前所定义，具有1_6个碳原子)和羟烷基取代的氨基，其中烷基包含2-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。[ (1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基(1_4C)烷基是先前所定义的、通过氨基与烷基(包含1-4个碳原子，如先前所定义)连接的[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基。[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基羰基是先前所定义的、通过氨基与羰基连接的[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基。 [ (1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基(2_4C)烷氧基是先前所定义的、通过氨基与烷氧基(其中烷基部分具有2-4个碳原子，并且如先前所定义)连接的[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基。[ (1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是烷基氨基烷基，烷基氨基的烷基包含1_6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与烷基(包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。[ (1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基是烷基氨基烷氧基，其中烷基包含1_6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与烷氧基(包含2-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧羰基是先前所定义的、通过烷氧基的氧与羰基连接的[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基。[(1-6C)烷基]氨基羰基是烷氨基羰基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与羰基连接。[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基是先前所定义的[(1-6C)烷基]氨基羰基，通过羰基与烷基(包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-6C)烷氧基是先前所定义的[(1-6C)烷基]氨基羰基，其通过羰基与烷氧基(包含1-6个碳原子，如先前所定义)连接。[ (1-6C)烷基羰基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基是被烷基羰基(其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)和烷氧基烷基(其中烷氧基包含1-6个碳原子，并且如先前所定义，其中烷基包含2-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的氨基。[(1-6C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基是被烷基羰基取代的氨基，其中烷基具有
1-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。[(1-6C)烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基是被烷基羰基取代的氨基，其中烷基具有
1-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含1-6个碳原子的烷氧基连接。[(3-6C)环烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基是被环烷基羰基取代的氨基，其中环烷基具有3-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含1-6个碳原子的烷
氧基连接。[羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基是被羟烷基取代的氨基，其中烷基具有
1-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。[羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-6C)烷氧基是被羟烷基取代的氨基，其中烷基具有1-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-6个碳原子的烷氧基连接。[羟基(2-6C)烷基]氨基是被羟烷基取代的氨基，其中烷基具有2-6个碳原子，并且如先前所定义。
[羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是羟基烷基氨基烷基，其中[羟基(2-6C)烷基]氨基如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。[羟基(2-6C)烷基]氨基羰基是羟基烷氨基羰基，其中[羟基(2-6C)烷基]氨基如先前所定义，通过氨基与羰基连接。[羟基(2-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基是羟基烷基氨基烷氧基，其中[羟基(2-6C)烷基]氨基如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含2-4个碳原子的烷氧基连接。5或6元杂环基是先前所定义的、具有5或6个原子的环状结构的杂环基。(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是二烷基氨基，其中烷基各自包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与包含1-4个碳原子的、具有与先前所定义的含义相同的含义的烷基连接。卤素是氟、氯、溴或碘。优选氟。本文使用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子(其中1-5个是杂原子)的杂环和多杂环芳香部分。杂芳基是任选取代的杂芳基。典型的杂芳基环的实例包括5元单环基团，例如，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，异噻唑基，呋咱基，异噁唑基，噻唑基等等；6兀单环基团,例如批淀基,批嚷基,B密淀基,啦嚷基,二嚷基等等；和多环杂环基团，例如苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，异苯并呋喃基，色烯基，〖ft吨基，吩噁噻吩基(phenoxathienyl)，茚嗪基，异氮茚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噻唑，苯并咪唑，四氢喹啉噌琳基，喋啶基，咔唑基，β -咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮苯基(perimidinyl)，菲啰啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，等等。优选的杂芳基环包括2_呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，
2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁二唑基，5-噁二唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，I-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，2-三唑基，5-三唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，咔唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，喹啉基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，异喹啉基，吲哚基，异氮茚基(isoindolyl)，吖啶基，或苯并异噁唑基。杂芳基进一步包括杂芳环与一个或多个杂芳环或非芳香性杂环稠合所形成的基团，其中连接的原子团或连接点在杂芳环上。实例包括四氢喹啉，四氢异喹啉，吲哚和吡啶并[3，4-d]嘧啶基，咪唑并[l，2_a]嘧啶基，咪唑并[l，2_a]吡嗪基，咪唑并[1，2_a]吡啶基，咪唑并[1，2-c]嘧啶基，吡唑并[1，5-a] [I, 3，5]三嗪基，吡唑并[1，5_c]嘧啶基，咪唑并[l，2-b]哒嗪基，咪唑并[l，5-a]嘧啶基，吡唑并[l，5-b] [1，2，4]三嗪，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，咪唑并三嗪基，噻吩并[2，3-b]吡咯，吡咯并[2，3-d]嘧啶基，三唑并嘧啶基，吡啶并吡喃基。优选的是具有6-9个C原子和1-3个杂原子(独立地选自N、S或O)的双环杂芳环系统，其中杂芳环与一个或多个芳香或非芳香环稠合，其中连接的原子团或点在杂芳环上。更优选的是具有6-8个C原子和I或2个杂原子(独立地选自N或S)的双环杂芳环系统。最优选的是吲哚和噻吩并[2，3-b]吡咯环系统。术语“杂芳基”还指的是任选取代的环。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳环”互换使用。羟基(1-4C)烷基是羟烷基，其中烷基具有1-4个碳原子(如先前所定义)。羟基(1-6C)烷氧基是羟基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子(如先前所定义)。R62l-(2-4C)烷氧基是包含2_4个碳原子的烷氧基(如先前所定义)，并且被所定 义的R621基团取代。R732羰基是通过羰基连接的R732，其中R732如所定义的一样。R733羰基是通过羰基连接的R733，其中R733如所定义的一样。R735羰基是通过羰基连接的R735，其中R735如所定义的一样。在多功能基团的上述定义中，连接点在最后的基团上。在取代基的定义中，当表明所述取代基的“所有烷基”是任选取代的烷基时，其还包括烷氧基的烷基部分。术语“取代”是指指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团取代，条件是，在现有情况下，不超过指定原子的正常化合价，而且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。“稳定化合物”或“稳定结构”定义为化合物或结构充分地稳固，以便能够从反应混合物中分离至有效纯度，并且可以配制为有效的治疗剂。术语“任选取代的”是指被具体基团、原子团或部分任选取代。术语可药用盐在本领域是众所周知的。它们可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间获得，或单独地通过游离碱官能团与合适的无机酸反应来获得，例如盐酸，磷酸，或硫酸，或与有机酸反应来获得，例如，抗环血酸，枸橼酸，酒石酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，乙醇酸，琥珀酸，丙酸，乙酸，甲磺酸，等等。可以使酸性官能团与有机或无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)反应。本文使用的术语“Lck介导的疾病”或“Lck介导的病症”是指已知其中Lck起作用的任何疾病状态或其它不利的病症。术语“Lck介导的疾病”或“Lck介导的病症”还是指通过用Lck抑制剂治疗能够减轻的那些疾病或病症。Lck介导的疾病或病症包括但不局限于慢性T细胞病症的治疗和T细胞起显著作用的急性炎症性病症的治疗。这些疾病或病症包括变态反应，白血病，炎症性肠病，类风湿性关节炎，肾小球肾炎，肺纤维化，银屑病，皮肤的过敏性反应，动脉粥样硬化，再狭窄，变应性哮喘，多发性脑硬化，I型糖尿病，多发性脑硬化，类风湿性关节炎，特异反应性皮炎，迟发型超敏反应(DTH)，移植器官的急性排斥反应以及移植物抗宿主疾病(GvHD)。Lck抑制剂可以用于治疗上文提及的适应症。
在一方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中 R3 是(R31) (R32) CH-O ;或
R3是任选被一个或多个氟或羟基取代的(3-7C)环烷氧基；或 R3是任选被一个或多个R34、R35、R36、卤素、羟基或氰基取代的杂芳基；
R31是H或任选被一个或多个氟、羟基或(1-6C)烷氧基取代的(1-5C)烷基；
R32是任选被一个或多个氟取代的(1-5C)烷基；
R34是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R35是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷氧基；
R36是氢或任选被一个或多个轻基或齒素取代的(1-6C)烧基,优选氟取代基；
R4是
权利要求
1.按照式I的8-甲基-I-苯基-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物
2.按照权利要求I的化合物，其中 R3 是(R31) (R32) CH-O ;或 R3是任选被一个或多个氟或羟基取代的(3-7C)环烷氧基；或 R3是任选被一个或多个R34、R35、R36、卤素、羟基或氰基取代的杂芳基； R31是H或任选被一个或多个氟、羟基或(1-6C)烷氧基取代的(1-5C)烷基； R32是任选被一个或多个氟取代的(1-5C)烷基； R34是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基； R35是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷氧基； R36是氢或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基； R4是
3.按照权利要求I或2的任一项的化合物，其中 Rl是一或两个独立地选自下列的基团氢，羟基，(1-3C)烷氧基或卤素。
4.按照权利要求I至3的任一项的化合物，其中 R3 是(R31)(R32)CH-O ； R31是任选被OH取代的(1-5C)烷基； R32 是(1-5C)烷基。
5.按照权利要求I至3的任一项的化合物，其中 R3是任选被一个或多个选自R34、R35、R36、氟、氯和OH的基团取代的杂芳基； R34 是(1-6C)烷基； R35是(1-6C)烧氧基； R36是氢或(1-6C)烷基。
6.按照权利要求5的化合物，其中 R3中的杂芳基是
7.按照权利要求I至6的任一项的化合物，其中 R4是
8.按照权利要求7的化合物，其中 R4是
9.按照权利要求I至6的任一项的化合物，其中 R4是
10.按照权利要求9的化合物，其中 R4是
11.按照权利要求I至6的任一项的化合物，其中R4是任选独立地被一个或多个R8、羟基取代基取代的(1-4C)烷基，其中R8是杂芳基。
12.按照权利要求I至权利要求2的任一项的化合物，选自 N-[2-甲氧基-4-[8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪]苯基]-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-4-(3-(氮杂环丁烷-I-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S)-4-(3-((R)-1-(2-( 二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯， N-(4-(3-((反式)-4-羟基环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪_1_基)环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-(4-甲基哌嗪_1_基)环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-((反式)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N- (4- (3-((顺式)-4- (3，3- 二氟氮杂环丁烷-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-8-甲基-咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N- (2-甲氧基-4- (8-甲基-3- (3-甲基氧杂环丁烷_3_基)咪唑并[1，5-a] 吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-(羟甲基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基)-4_甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-((IH-咪唑-I-基)甲基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)_2_甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N- (2-甲氧基-4- (8-甲基-3- (I-(四氢-2H-吡喃_4_基)氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪_1_基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-(1-(2-( 二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-(l-(2-( 二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-(l-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-(I-氨基甲酰基哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-I-甲酸甲酯， N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-I-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(吗啉-4-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪_1_基)苯基)_1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-I-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)苯基氨基甲酸异丙基酯， (S) -2-甲氧基-4- (3-((反式)-4- ((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， N-(4-(3-((反式)-4-( 二甲基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((顺式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N- (2-甲氧基-4- (8-甲基-3-((顺式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-((顺式)-4-( 二甲基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-4-(3-((顺式)-4-(4-乙酰基哌嗪-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S)-4-(3-((顺式)-4-(3，3_ 二氟氮杂环丁烷-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，· (S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((Ir，3r)-3-(4-甲基哌嗪-I-基)环丁基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S) -2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-I-基)环戊基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶_4_基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S) -4-(3-(4-乙酰基哌嗪-I-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， N-(4-(3-(4-(I-乙酰基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐， N-(4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (R)-N-(4-(3-(1-(2-( 二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， N-(4-(3-(4-乙酰基哌嗪-I-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪_1_基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺，(R) -4-甲氧基-N- (2-甲氧基-4- (8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S) -4-甲氧基-N- (2-甲氧基-4- (8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)_1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-((反式)-4-氨基环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-((反式)-4-(2，2_ 二氟乙基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-(3-((反式)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2_甲氧基苯基(甲基)氨基甲酸异丙基酯， 5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)苯基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺， N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(I-甲基哌啶-4-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)苯基)-1-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪_1_基)苯基氨基甲酸4-羟基丁-2-基酯， 4-氟-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(I-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪_1_基)苯基)-1-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N- (5-氟-2-甲氧基-4- (8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃_4_基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 5-氟-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪_1_基)苯基氨基甲酸5-羟基戊-2-基酯， (S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[I, 5-a]卩比嗪-I-基)苯基氨基甲酸仲丁基酯， N-(4-(3-(I' -乙酰基-1,4’-联哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-2-甲氧基-4-(3-((S)-I-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-3-基)环己基环戊基氨基甲酸酯， (R) -N-(4-(3-(1-(2-( 二甲基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)_8_甲基咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (R)-N-(4-(3-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪_1_基)环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吡咯-2-甲酰胺， N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基)-6-甲基-6H-噻吩并[2，3_b]吡咯-5-甲酰胺， N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基)-6H-噻吩并[2，3_b]吡咯-5-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪_1_基)环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-IH-吲哚-2-甲酰胺，4-羟基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪_1_基)环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-4-(3-((反式)-4-(氨甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， I-甲基-N-(4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)苯基)-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(2-羟基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-((反式)-4-(( 二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-4-(3-((反式)-4-(( 二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， 6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪_1_基)环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-IH-吲唑-3-甲酰胺， 5-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪_1_基)环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-2-甲酰胺， N-(4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S)-4-(3-((反式)-4-(甲氧基羰甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-氧代环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-((反式)-4-羟基-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪_1_基)环己基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪_1_基)环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N- (2-甲氧基-4- (8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， S) -2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S)-4-(3-(1-(2-( 二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S)-4-(3-(1-(2-( 二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-吗啉代咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戍-2-基酯， 2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸异丙基酯， 4-氟-N- (2-甲氧基-4- (8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃_4_基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯， N-(4-(3-(1-(2-( 二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，5_a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-(氮杂环丁烷-I-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)_2_甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-I-基)环己基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸5-羟基戊-2-基酯， (S)-4-(3-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2_甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， N-(4-(3-(l-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-((反式)-4-(氨甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S) -2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-I-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-I-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-3-(4-甲基哌嗪_1_基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)_8_甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基 -4-(3-((反式)-4-(N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺基)环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-吗啉代咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)苯基)-1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(4-(3-(l-(2-( 二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[l，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-I-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， (S)-4-(3-((反式)-4-(3，3_ 二氟氮杂环丁烷-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯， (S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-I-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-I-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，和 N-(4-(3-((反式)-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-I-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-I-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺。
13.权利要求I至12的任一项的化合物，用于治疗。
14.权利要求I至12的任一项的化合物，用于治疗Lck介导的疾病或Lck介导的病症。
15.按照权利要求I至12的任一项的式I化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗Lck介导的疾病或Lck介导的病症。
全文摘要
本发明提供了按照式I的8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪衍生物或其可药用盐。本发明的化合物针对Lck具有抑制活性，并且可以用于治疗Lck介导的疾病或Lck介导的病症，例如炎症性疾病。
文档编号C07D519/00GK102918042SQ201180015340
公开日2013年2月6日 申请日期2011年2月3日 优先权日2010年2月8日
发明者A.P.A.曼徳, J.B.M.雷温克尔, C.G.J.M.杨斯, H.C.A.赖马克斯, J.C.H.M.维克曼斯 申请人:Msd欧斯股份有限公司