专利名称：用于治疗例如自身免疫病症、过敏和慢性疼痛病状的新组织蛋白酶s蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及组织蛋白酶S的抑制剂，以及它们在治疗涉及组织蛋白酶S的病症如自身免疫病症、过敏和慢性疼痛病状中的用途。
背景技术：
半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族广泛分布于多样物种中，包括哺乳动物、无脊椎动物、原生动物、植物和细菌。众多的哺乳动物组织蛋白酶，包括组织蛋白酶B、F、H、K、L、O、S和W，已经归属于这个超家族，并且它们的活性的不适宜的调节作用已经涉及众多代谢性病症，包括关节炎、肌营养不良、炎症、肾小球肾炎和肿瘤侵入。致病性组织蛋白酶样酶包括细菌的牙銀菌蛋白酶(gingipain)、痕疾性恶性痕原虫半胱氨酸蛋白酶(falcipain)
I、II、III以及下列等和来自卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、克氏锥虫(Trypanosomacruzei)和布氏维虫(Trypanosoma brucei)、短膜虫属(Crithidia) fusiculata、血吸虫属(Schistosoma spp.)的半胱氨酸蛋白酶。在WO 97/40066中，描述了针对组织蛋白酶S的抑制剂的用途。对这种酶的抑制作用表明可预防或治疗由蛋白酶活性引起的疾病。组织蛋白酶S是属于木瓜蛋白酶超家族的有高度活性的半胱氨酸蛋白酶。它的一级结构与人组织蛋白酶L和H及植物半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶的同源性分别为57 %、41 %和45 %，不过与组织蛋白酶B的同源性仅为31%。发现它主要存在于B细胞、树枝状细胞和巨噬细胞中并且这种受限制的存在提示，这种酶可能涉及变性性疾病的发病机理。另外，已经发现，通过蛋白水解发生的Ii的破坏是MHC II类分子结合抗原肽并且将所得到的复合物转运至细胞表面所需要的。另外，已经发现，组织蛋白酶S是在B细胞中有效的Ii蛋白水解所必需的，所述的有效Ii蛋白酶是赋予II类分子结合肽的活性所需要的。因此，抑制这种酶可以用于调节II类限制型免疫应答(W0 97/40066)。其中涉及组织蛋白酶S的其他病症是哮喘、慢性阻塞性肺病、子宫内膜异位症和慢性疼痛。发明简沭根据本发明的第一个方面，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或N-氧化物
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或N-氧化物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中，R2a和R2b均是H。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中，n是2并且R2a和R2b均是F。
4.根据权利要求I所述的化合物，其中，n是2，并且R2a和R2b中之一是H，并且另一个是 Cl、F、F3C*MeO。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R3是叔-丁基甲基、环丁基甲基、I-甲基环丁基甲基或I-甲基环戊基甲基，其中任一个任选地以I个或2个F或CH3O取代。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R3是I-甲基环戊基甲基或I-氟环戊基甲基。
7.根据任一项以上权利要求所述的化合物，其中，R4是任选地以I个、2个或3个氟取代的苯基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R4是任选地以CH3或CF3取代的C3-C6环烷基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R4是任选地以0&取代的环丙基或环丁基。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，烷基或单氟代、二氟代或三氟Rc1-C6烷基。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其具有式II的结构
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R4’是甲基、乙基或叔丁基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n是I或2。
14.根据权利要求I所述的化合物，其具有式III的结构
15.根据权利要求I或5-14中任一项所述的化合物，其中，R2a和R2b独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项所述的化合物和其药学上可接受的赋形剂。
17.如权利要求1-15中任一项中所限定的化合物用于治疗以组织蛋白酶S的不适宜表达或活化为特征的病症的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述病症选自 a)银屑病； b)瘙痒症；c)自身免疫性适应症，包括特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、舍格伦综合征、格雷夫斯病和全身性红斑狼疮(SLE);或 d)非自身免疫适应症，包括过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
19.一种用于治疗以组织蛋白酶S的不适宜表达或活化为特征的病症的方法，所述方法包括给予罹患所述病症或存在患所述病症风险的人或动物有效量的如权利要求1-15中任一项中所限定的化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述病症是 a)银屑病； b)瘙痒症； c)选自特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、舍格伦综合征、格雷夫斯病和全身性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性适应症；或 d)选自过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛的非自身免疫适应症。
21.用作药物的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物。
22.根据权利要求所述21的化合物，其用于治疗或预防 a)银屑病； b)瘙痒症； c)自身免疫性适应症，包括特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、舍格伦综合征、格雷夫斯病和全身性红斑狼疮(SLE);或 d)非自身免疫适应症，包括过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
23.如权利要求1-15中任一项中所限定的化合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防以组织蛋白酶S的不适宜表达或活化为特征的病症。
24.如权利要求23中限定的化合物在制造用于治疗或预防以下疾病的药品中的用途 a)银屑病； b)瘙痒症； c)自身免疫性适应症，包括特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、舍格伦综合征、格雷夫斯病和全身性红斑狼疮(SLE);或 d)非自身免疫适应症，包括过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
全文摘要
式(I)的化合物，其中，R2a和R2b独立地是H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基，或者R2a和R2b连同与它们连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；R3是C5-C10烷基，任选地以独立选自卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基的1-3个取代基取代；或R3是具有至少2个氯或3个氟取代基的C2-C4烷基链；或R3是C3-C7环烷基甲基，任选地以独立选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基的1-3个取代基取代；R4是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基或；R4是Het或碳环基，二者中任一者任选地以1-3个取代基取代；n是1、2或3；用于预防或治疗以组织蛋白酶S的不适宜表达或活化为特征的病症。
文档编号C07C237/14GK102971286SQ201180027599
公开日2013年3月13日 申请日期2011年6月16日 优先权日2010年6月16日
发明者S.阿耶萨, U.格拉博夫斯卡, E.赫维特, D.琼森, B.克拉森, P.卡恩伯格, S.伦德格伦, J.特布兰特, D.维克特利尤斯 申请人:美迪维尔英国有限公司