专利名称：作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节LRRK2的功能并且可用于治疗LRRK2介导的疾病和病症如帕金森病的化合物。
背景技术：
神经变性疾病如帕金森病、Lewy体痴呆和亨廷顿病影响数百万个体。帕金森病是一种慢性、进展性运动系统障碍，大约每1000个人中有一个遭受该病的痛苦，其中遗传性帕金森病占所有患者的5-10%。帕金森病由中脑多巴胺神经元的进展性损失引起，使得患者具有受损的引导和控制他们的行动的能力。原发性帕金森病症状是发抖、僵硬、运动迟钝和受损的平衡力。许多帕金森病患者还经历其他症状如情绪变化、记忆丧失、口齿问题和睡眠障碍。 编码富亮氨酸重复激酶2蛋白(LRRK2)的基因已被鉴别出与遗传性帕金森病相关(Paisan-Ruiz 等，Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp595_600 ；Zimprich 等，Neuron, Vol. 44(4)，2004,60^07)。体外研究表明，相比于野生型，帕金森病相关的突变导致增高的LRRK2激酶活性以及降低的 GTP 水解速率(Guo 等，Experimental Cell Research, Vol. 313 (16), 2007,pp. 3658-3670)。抗-LRRK2抗体已被用来标记与帕金森病相关的脑干Lewy体和与Lewis体痴呆相关的皮质抗体，表明LRRK2可以在Lewie体形成和与这些疾病相关的发病机制中起重要作用(Zhou等，MolecularDegeneration，2006，I 17do1:10. 1186/1750-1326-1-17)。LRRK2还已被鉴别为潜在地与升高的对克罗恩氏病的易感性和对麻风病的易感性相关的基因(Zhang 等，New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp. 2609-2618)。LRRK2也与以下相关轻度认知受损向阿尔茨海默病转变(W02007/149789)；L-多巴诱发的运动障碍(Hurley 等，Eur. J. Neurosc1.，Vol. 26, 2007, pp. 171-177);与神经元前体分化相关的CNS障碍(Milosevic等，Neurodegen.，Vol. 4,2009, p. 25);癌症如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病(W02011/038572);乳突状肾癌和甲状腺癌(Looyenga 等，www.pnas.org/cgi/doi/10. 1073/pnas. 1012500108);多发性骨髓瘤(Chapman 等,Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472);肌萎缩侧索硬化(Shtilbans等，Amyotrophic Lateral Sclerosis " Early 0nline2011, pp. 1-7);类风湿性关节炎(Nakamura 等,DNA Res. Vol. 13(4),2006, pp. 169-183)；以及脊椎强直(ankylosingspondylytis)(Danoy 等，PLoS Genetics, Vol. 6(12)，2010, el001195, pp.1-5)。因此，有效调节LRRK2活性的化合物和组合物可以提供对于以下疾病的治疗神经变性疾病如帕金森病和Lewie体痴呆，CNS障碍如阿尔茨海默病和L-多巴诱发的运动障碍，癌症如肾癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和脊椎强直。特别地，需要具有LRRK2亲和力的化合物，该化合物相对于其他激酶如JAK2对于LRRK2是选择性的，并且其可以提供用于治疗神经变性疾病如帕金森病的有效药物。发明内容
本发明提供式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求2的式I的化合物
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中所述化合物为式II的化合物
4.根据权利要求3的化合物，其中m是O或I。
5.根据权利要求3的化合物，其中X是-NRa-或-O-。
6.根据权利要求3的化合物，其中X是_NRa。
7.根据权利要求3的化合物，其中R1是Cu烷基。
8.根据权利要求3的化合物，其中R2是卤素；卤代-CV6烷基；或氰基。
9.根据权利要求3的化合物，其中R2是氯，三氟甲基或氰基。
10.根据权利要求3的化合物，其中R3是齒素；或-0R4。
11.根据权利要求3的化合物，其中R3是卤素；(^_6烷氧基；或卤代-Cu烷氧基。
12.根据权利要求3的化合物，其中R3是甲氧基；氯；或氟。
13.根据权利要求3的化合物，其中m是I并且R7是卤素或甲氧基。
14.根据权利要求3的化合物，其中R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成三至六元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S的杂原子， 并且其任选地被一个、两个或三个独立选自下列各项的基团取代(^6烷基，卤代-CV6烷基，CV6烷氧基，卤代-CV6烷氧基，羟基，羟基-Cu烷基，卤素，腈，CV6烷基-羰基，C1^6烷基_横酸基，C3_6环烧基，C3_6环烧基_(^_6烧基，C3_6环烧基_擬基，氣基，或杂环基，或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
15.根据权利要求3的化合物，其中R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成吗啉基，该吗啉基任选地被独立选自下列各项的基团取代一次或两次C^6烷基，卤代-CV6烷基，CV6烧氧基，齒代-Cu烧氧基，轻基，轻基-Cu烧基，齒素，臆，C^6烧基-擬基，C1^烧基-横酸基，C3_6环烧基，C3_6环烧基_(^_6烧基，C3_6环烧基_擬基，氣基，或杂环基，或者两个基团连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环。
16.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物为式III的化合物
17.根据权利要求3的化合物，其中P是I。
18.根据权利要求3的化合物，其中Y是-O-；-NR10 ;或-CR11R12-.
19.根据权利要求3的化合物，其中Y是-O-。
20.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其选自 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， ·5-氯-N-环丙基-2-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， ((25，6幻-2，6-二甲基吗啉代)(2-氟-5-甲氧基_4-(4_(甲基氨基)_5_ (三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮， (1S，4S) -2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2.1]庚烷-5-基(2-氟-3-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲酮， (IS, 4S) -2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2.1]庚烧_5_基(4- (4-(乙基氨基)-5- ( 二氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲酮， (2，6- 二甲基-吗啉-4-基)-[3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮， (2-乙氧基-5-氟-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮， (2-氟-3-异丙氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮， (2-氟-3-异丙氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮， (2-氟-5-甲氧基-4- (4- (2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮， (2-氟-5-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮， (3-甲氧基-4-(5-甲氧基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮，(4- (4-(乙基·氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-2-氟-3-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基-氨基)-3-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮， (4-(4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-异丙氧基苯基)(吗啉代)甲酮， (4- (4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮， (4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮， (4- (5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮， (4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基苯基)(吗啉代)甲酮， (4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3_甲基苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮， (4-(5-氯-4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3_甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮， (4-(5-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基氨基)-3_甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮， (4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮， (4-(5-环丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3_甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮， (4- {5-氯-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基} -3-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮， (4-{5-氯_4-[(四氢-呋喃-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3_甲氧基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮， (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-[3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮，(4-叔丁基-哌啶-1-基)-[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲酮， (5-氯-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘吗啉代)甲酮， (5-氯-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮， (5-氯-4- (5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，(5-氟-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮， [2-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，· [2-氯-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [2-氯-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-((S) -2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮， [3- (2-氟-乙氧基)-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-溴-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-溴-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-氯-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-氯-4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-环丁氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-环丁基甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-环丙基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[3-环丙基甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗 啉-4-基-甲酮，[3-乙氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-异丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲氧基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-甲氧基-4-(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-丙-1-炔基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，· [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3. 2.1]辛-3-基)-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2.1]庚-5-基)-甲酮， [3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烧-1-基-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-[4- (2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲氧基-哌唆-1-基)-甲酮， [3-甲氧基-4- (4-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮， [4-(5-溴-4-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-异丙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氯-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丁氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-乙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-异丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]_((R)-2，2-二-氘-3-甲 基-吗啉-4-基)-甲酮，[4- (5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((S) -2，2- 二-氘-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)_甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4_ 二氟-哌啶-1-基)_甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4_乙基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)_哌啶-1-基]-甲酮， [4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨·基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-吡咯烧-1-基)-甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4_环丁基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)_哌嗪-1-基]_甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲氧基-哌唆-1-基)-甲酮， [4- (5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R) -3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮， [4-(5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮， [4- (5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-5-氯-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-环丁基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-环己基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-环戊基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[4-(5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[4- (5-氯-4-异丁基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-异丙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-异丙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，· [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丁氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环戊基氧基-苯基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环戊基氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3- 二氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3- 二氟甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-乙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-羟基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-异丙氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]_(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-羟基-哌唆-1-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4- 二甲基-哌啶-1-基)_甲酮，[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5- 二甲基-哌啶-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3_羟基-吡咯烧-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4，4- 二氟-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-甲基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)_甲酮，· [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3_ 二氟-哌啶-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4_氟-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-甲氧基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2-羟基-乙基)_哌嗪-1-基]_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-吡咯烧-1-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羟基甲基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2，6- 二甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2，2- 二乙基-吗啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-异丁基-吗啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3- 二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，· [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮，[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3. 2.1]辛-8-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2.1]庚-5-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3. 2.1]辛-3-基)-甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)_甲酮， [4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)_哌嗪-1-基]-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(3，3- 二氟-氮杂环丁烷-1-基)_甲酮，[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4- 二甲基氨基-哌唆-1-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)_甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮， [4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-三氟甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-丙氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-丙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-环丁基-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4- (5-环丁基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，· [4-(5-环丙基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-环丙基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氟-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[4-(5-氟-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌唆-1-基)-甲酮， [4-(5-碘-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[4-(5-碘-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[4-[5_氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [5-氯-2-乙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮， [5-氯-2-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(2，6- 二甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[5-氯-4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲 酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4，4- 二氟-哌唆-1-基)-甲酮， [5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)_甲酮， [5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吡咯烧-1-基-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(4-羟基-哌唆-1-基)-甲酮，· [5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(2_羟基甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-[I，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-((2R，6S) -2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)_甲酮， [5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-((3R，5S) - 二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮， [5-乙氧基-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [5-乙氧基-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5_溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4- [5-溴-4- (2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氟-5-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5_溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)_嘧啶-2-基氨基]-3-乙氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5-溴-4- (2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-异丙氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5_溴-4-(2-甲氧基-乙基氨基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(1-甲基-环丁基氨基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4- (2，2，2-三氟-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2，2- 二氟-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3_甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2-环丙基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}_吗啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)_嘧啶-2-基氨基]-3-环丁氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-环丁氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，· {4-[5_氯-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(2-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(环丁基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(环戊基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5_氯-4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4- [5-氯-4-(四氢-呋喃-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4- [5-氯-4-(四氢-吡喃-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮， {4-[5-氯-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}_吗啉-4-基-甲酮，1-(4- (5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-腈，1- [2-氟-5-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-腈， 1-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-哌唆~4~臆，1-[4- (5-溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，1-[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-腈，1-[5-氯-2-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-腈， l-[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰基]_哌唆~4~臆，1-[5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-吡咯烧_3_月青，1-{2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-基}-乙酮， 1-{4-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}_乙酮， 2-(2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四氟吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧唆_5_臆， 2-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈， 2-(4-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧唆_5_臆， 2-(4-(4，4_ 二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，2- [2，5- 二甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]_1_吗啉-4-基-乙酮，· 2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮， 2- [4- ((2R，6S) -2，6- 二甲基-吗啉-4-羰基)-5-氟-2-甲氧基-苯基氨基]_4_甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2- [4- ((2R，6S) -2，6- 二甲基-吗啉-4-羰基)-5-氟-2-甲氧基-苯基氨基]_4_乙基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4_甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-(3，3- 二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-(3，3_ 二氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-(3_氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧唆_5_臆， 2-[4-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，2-[4-(5_溴-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5_ 二甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮，2- [4- (5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，5- 二甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮， 2-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮， 2-[4-(5_氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2，5_二甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮， 2-[4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮， 2- [4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-[5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-甲基氨基-嘧啶-5-腈， 2-氟-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-4-(4-甲基氨基_5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺，·2-氟-5-甲氧基-N-甲基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-N-甲基-4- (4-(甲基氨基)_5_ (三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺， 3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺， 3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-Ν-(1-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺， 3-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺， 4- (4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， 4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-吡喃-3-基)-苯甲酰胺，4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N，N- 二甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰 胺，4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N，N- 二甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2，2-二氟-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N- (3，3- 二氟-环丁基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，· 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)_N，N- 二乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺，4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-乙基-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺， 4-乙基氨基-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)_苯基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-甲氧基-2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)_苯基氨基]-嘧啶-5-腈， 5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺， 5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺， 5-氯-2-甲氧基-N，N- 二甲基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 5-氯-4- (4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)_苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-氧杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺， 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-N- (1-甲基-环丁基)-苯甲酰胺， 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)_2_甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N- (2-羟基-乙基)_2_甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，· 5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N- (2-羟基-丙基)_2_甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺， 5-氯-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 5-氯-N-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 5-氯-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基_5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺， 5-氯-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基_5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， 5-氯-N-环丙基-4- (4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， 氮杂环丁烷-1-基-[4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-甲酮， N-(3，3-二氟-环丁基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺， N-(3-氨基丙基)-4-(5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺， N-(3-氨基-丙基)-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺， N- (3-氨基-丙基)-5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， N-(4,4- 二氟-环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶_2_基氨基)_苯甲酰胺， N，N-二乙基-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰 胺，N-乙基-2-氟-5-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺， N-乙基-3-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺， N-乙基-4- (4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N- (2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺， N-叔丁基-4- (5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，和 N-叔丁基-5-氯-4- (5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯甲酰胺， 或其药用盐。
21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其选自 [3-甲氧基-4- (4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， (5-氯-2-甲氧基-4- (4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(全氘吗啉代)甲酮，·· (5-氟-2-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮， [2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-氯-4-(5-氯-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [3-异丙氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮，[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [5-氯-4-(4-乙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， [5-乙氧基-2-氟-4-(4-甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮， ·2-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-腈，和 N-叔丁基-4-(5-氰基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺， 或其药用盐。
22.—种组合物,所述组合物包含 (a)药用载体；和 (b)权利要求1的化合物。
23.根据权利要求1-21中任一项的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
24.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括向需要其的受治者给予有效量的权利要求I的化合物。
25.根据权利要求1-21中任一项的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病。
26.根据权利要求1-21中任一项的式I的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病的治疗活性物质。
27.如上所述的发明。·
全文摘要
式I的化合物或其药用盐，其中m，n，X，R1，R2，R3，R5，R6和R7如本文中所定义。还公开了制备所述化合物的方法和利用所述化合物来治疗与LRRK2受体相关的疾病如帕金森病。
文档编号C07D403/14GK103038230SQ201180027409
公开日2013年4月10日 申请日期2011年6月1日 优先权日2010年6月4日
发明者查尔斯·贝克-格伦, 丹尼尔·乔恩·伯狄克, 马克·钱伯斯, 布赖恩·K·尚, 陈慧芬, 安东尼·埃斯特拉德, 简纳·L·格茨纳, 丹尼尔·肖尔, 扎卡里·凯文·斯威尼, 王淑梅, 赵桂玲 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司