专利名称：作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及这样的化合物，该化合物表现出血清素再吸收的抑制活性、并对血清素受体1A(5-HT1a)和血清素受体3(5-HT3)具有活性，并且该化合物可以以原样用于治疗CNS相关的疾病。
背景技术：
选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)已经是多年来用于治疗某些CNS相关疾病(特别是抑郁、焦虑和社交恐惧症)的第一选择疗法，这是因为与之前使用的化合物(即，传统的三环化合物)相比，这些抑制剂是有效的、耐受性良好的并且具有有利的安全性。但是，使用SSRI进行治疗性的治疗受到大量的非响应者的阻碍，所述的非响应者即为对SSRI治疗不产生响应或对SSRI治疗仅产生有限程度的响应的患者。此外，通常，SSRI治疗在治疗几个星期后才开始显示出效果。为了避免SSRI治疗的这些缺点，精神病学家有时采用强化策略。例如，通过结合诸如碳酸锂或三碘化甲状腺素之类的情绪稳定剂或者通过平行采用电击疗法来强化抗抑郁剂的作用。已知，抑制血清素转运蛋白(SERT)、以及对一种或多种血清素受体具有活性的这种结合是有利的。之前已经发现，血清素再吸收抑制剂与具有5-HT2。拮抗作用或反向激动作用(化合物对5-肌2。受体具有负效力)的化合物相结合会使最终区域中的5-HT (血清素)的水平大幅提高，如在微透析试验中测定的那样(参见专利文献WO 01/41701)。这在临床上可能意味着抗抑郁剂作用的起效更快，并且可能意味着血清再吸收抑制剂(SRI)的治疗作用得以强化或增强。类似的，已经报道心得乐(其为一种5_HT1A部分激动剂)与血清素再吸收抑制剂相结合会快速起效[Psych. Res.，125，81-86，2004]。诸如抑郁、焦虑和精神分裂症之类的CNS相关疾病经常与诸如认知障碍或损伤之类的紊乱或功能障碍并存发生[Scand. J. Psych. , 43, 239-251, 2002 ；Am. J. Psych, 158,1722-1725,2001]。推测有多种神经传递素与调节认知过程的神经元事件有关。具体而言，胆碱能体系在认知过程中起到重要作用，因此影响胆碱能体系的化合物可潜在地用于治疗认知损伤。已知，影响5-HT1A受体和/或5-HT3受体的化合物也影响了胆碱能体系，并且这些化合物可以以原样用于治疗认知损伤。
因此，预计发挥5-111^和/或5_HT3受体活性的化合物可用于治疗认知损伤。此外还发挥SERT活化作用的化合物可特别用于治疗抑郁症患者的认知损伤，这是因为这种化合物还提供了治疗抑郁症的快速起效作用。WO 03/029232公开了例如化合物1-[2_ (2，4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪(实施例Ie所述)作为具有SERT活化作用的化合物。
发明内容
另人惊奇的是，本发明人发现1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基(sulfanyl))苯基]哌嗪发挥了 SERT抑制作用、5-HT3拮抗作用和5-HT1A部分激动作用的结合作用。因此，在本发明的一个实施方案中，提供了化合物I及其可药用的盐，所提供的化合物I为1-[2-(2，
4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，条件是所述化合物并非为非晶体形式的游离碱。在一个实施方案中，本发明提供了化合物I在治疗中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了包含化合物I的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，该方法包括向需要化合物I的患者给药有效量的化合物I。在一个实施方案中，本发明提供了化合物I在药物制备中的用途。
图I :晶体碱的XRPD。图2 : a型氢溴酸盐的XRPD。图3 : @型氢溴酸盐的XRPD。图4 : Y型氢溴酸盐的XRPD。图5 :氢溴酸盐半水合物的XRPD。图6 :乙酸乙酯溶剂化物与a型氢溴酸盐的混合物的XRPD。图7:盐酸盐的XRPD。图8 盐酸盐一水合物的XRPD。图9 :甲磺酸盐的XRPD。图10 :富马酸盐的XRPD。图11 :马来酸盐的XRPD。图12 :内消旋-酒石酸盐的XRPD。图13 :L-(+)_ 酒石酸盐的 XRPD。图14 :D-(_)-酒石酸盐的 XRPD。图15 :硫酸盐的XRPD。图16 :磷酸盐的XRPD。图17 :硝酸盐的XRPD。图18 :本发明的化合物在皮内福尔马林测试中的作用。X轴示出了给药化合物的量；Y轴示出舔舐爪子所花费的时间(秒)。图18a :在0-5分钟内的响应；图18b :在20-30分钟内的响应。图19a :在给药1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐时，自由运动大鼠的前额叶皮层中胞外乙酰胆碱的水平。图19b :在给药1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐时，自由运动大鼠的腹侧海马中胞外乙酰胆碱的水平。
图20 :在获得(acquisition)前60分钟时给予的I-[2_ (2，4_二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪JBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧所产生的影响。在对足进行电击US之前的58秒适应时间(电击前获得)内对冻结行为评分(白色柱)。在训练过程后24h时测定冻结行为(保持测试)(黑色柱)。图21 :在保持测试前Ih时给予的I-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的所产生的影响。在对足进行电击US之前的58秒期间(获得)内对冻结行为评分(白色柱)。在训练过程后24h时测定冻结行为(保持测试)(黑色柱)。图22 :在获得过程后即刻给予的AA21004对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的所产生的影响。在对足进行电击US之前的58秒期间(电击前获得)内对冻结行为评分(白色柱)。在训练过程后24h时测定冻结行为(保持测试)(黑色柱)。
具体实施例方式本发明涉及化合物1(1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪)及其可药用的盐，所述化合物I的结构如下
权利要求
1.一种用于制备以下化合物的方法，
2.根据权利要求I所述的方法，其中在第一反应中使化合物[II]与化合物[III]反应，并且其中所述第一反应的反应产物
3.根据权利要求I所述的方法，其中在所述方法开始时，将化合物[II]、化合物[III]和化合物[IV]混合在一起。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中X1和X2独立地表示Br或I。
5.根据权利要求4所述的方法，其中X1表示Br而X2表示I。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中所述的溶剂为非质子溶剂。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、三乙胺、三丁胺、二氧芑或N-甲基吡咯烷酮。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的溶剂为甲苯。
9.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法,其中所述的IE源选自Pddba2、Pd(OAc)2和 Pd2dba3。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的钯源为Pddba2或Pd2dba3。
11.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中所述的膦配体选自 2,2'-双-二苯基膦烷基-[1，I']联萘(rac-BINAP)、 I，I'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、 双-(2- 二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)、 三叔丁基膦(Fu' s盐)、 联苯-2-基-二叔丁基-勝、 联苯_2_基_ _ 环己基_勝、 (2' - 二环己基憐烧基_联苯-2-基)-二甲基_胺、 [2' - ( 二叔丁基_憐烧基)-联苯-2-基]-二甲基_胺、以及 _ 环己基_(2' , 4' , 6' _ 二丙基_联苯_2-基)-勝烧。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的膦配体为rac-BINAP。
13.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中所述的碱选自NaO(t-Bu)、KO (t-Bu)、Cs2CO3、DBU 和 DABCO。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的碱为NaO(t-Bu)。
15.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中R表示氢。
16.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法,其中R表示选自Boc、Bn、Cbz、C(= 0)Oet和Me的保护基团。
17.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中R'为氢。
18.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中所述的温度为80°C至120°C。
19.根据权利要求3所述的方法，其包括以下步骤 a.将1-1.5当量的化合物I、II和III溶解或分散于甲苯中，从而得到混合物A ； b.将1-2摩尔％的Pddba2和1-2摩尔％的rac-BINAP连同2-3当量的NaO(t-Bu)加入混合物A中，从而得到混合物B，其被加热至约100°C直到化合物[II]和[III]完全转化； c.将步骤b中得到的所述混合物的温度升高到120°C，直到所述的化合物[IV]完全转化；以及 d.如果化合物IV是被保护的哌嗪，则任选地通过加入水性酸来脱去保护基团。
20.根据权利要求3所述的方法，其中将1-1.5当量的2，4_ 二甲基-硫醇、I-溴-2-碘-苯或1,2- 二溴-苯和哌嗪分散于甲苯中，然后加入分散于甲苯中的2-5当量的NaO (t-Bu)和1-2摩尔0A Pd2dba3和rac-BINAP，从而得到混合物，将该混合物加热至100-130°C并保持2-10小时，以得到产物I-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述的混合物A被加热至回流3-5小时，然后进行随后的步骤，在该步骤中，将所得的产物进一步与水性HBr反应，以得到相应的氢溴酸加成盐。
22.根据权利要求3所述的方法，其中将2-5当量的NaO(t-Bu)、2-5当量的哌嗪、0.2-0. 6摩尔％的Pddba2和0. 6-1摩尔％的rac-BINAP分散于甲苯中，以得到混合物A'，向该混合物中加入约I当量的2-溴-碘代苯，以得到混合物B'，向该混合物中加入I当量的2，4-二I基苯硫酹，并将所得的混合物加热至回流3-7小时，以得到I-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的所得的混合物被加热至回流4-6小时，然后进行随后的步骤，在该步骤中，将所得的产物进一步与水性HBr反应，以得到相应的氢溴酸加成盐。
24.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其具有向产物
25.—种制备I-[2- (2,4-二甲基-苯基硫烧基)-苯基]-哌嗪氢溴酸加成盐的方法,在该方法中，将1-1. 5当量的2，4- 二甲基-硫醇、I-溴-2-碘-苯或I，2- 二溴-苯和哌嗪分散于甲苯中，然后加入分散于甲苯中的2-5当量的NaO (t-Bu)和1_2摩尔％ Pd2dba3和1_2摩尔％ rac-BINAP，以得到混合物，将该混合物加热至回流3_5小时，以得到产物I-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，并使该产物进一步与水性氢溴酸反应。
26.—种制备I-[2- (2,4-二甲基-苯基硫烧基)-苯基]-哌嗪氢溴酸加成盐的方法,在该方法中，将2-5当量的NaO (t-Bu)、2_5当量的哌嗪、0. 2-0. 6摩尔％的Pddba2和0. 6-1摩#^^^rac-BINAP分散于甲苯中以得到混合物A'，向该混合物中加入约I当量的2-溴-碘代苯以得到混合物B'，向该混合物中加入I当量的2，4_ 二蓋基苯硫酚，并将所得的混合物加热至回流4-6小时以得到I-[2-(2，4- 二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，并使其进一步与水性氢溴酸反应。
全文摘要
1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪对SERT、5-HT3和5-HT1A表现出有效的活性，并且可以以原样用于治疗认知损伤患者、特别是抑郁患者。
文档编号C07D295/096GK102617513SQ20121003468
公开日2012年8月1日 申请日期2007年6月15日 优先权日2006年6月16日
发明者A·摩克, A·法尔特, B·邦-安德森, H·洛佩茨德迪戈, J·布罗德森, L·M·林加德, M·H·罗克, M·J·米利, M·约根森, N·穆尔, R·霍尔姆, T·B·斯坦斯博尔 申请人:H.隆德贝克有限公司